Micologia Medica Ilustrada ARENAS 5e booksmedicos - PDFCOFFEE.COM (2024)

booksmedicos.org

5a. edición

Dr. Roberto Arenas Guzmán J efe de la S ección de Micolog í a H osp ital G eneral “ D r. Manuel G ea G onz á lez ” P rofesor de D ermatolog í a y Micolog í a S ecretarí a de S alud/ U niversidad N acional Autónoma de Mé x ico

booksmedicos.org MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO

Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Emilio Salas Castillo Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

5a. edición Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2014, 2011, 2008, 2003, 1993 respecto a la quinta edición por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. núm. 736 ISBN: 978-607-15-1125-6

ARR 2/14

CTP 2/14

1234567890 Impreso en China

2356789014 Printed in China

Colaboradores

Colaboración especial

Con las enseñanzas de

Edoardo Torres-Guerrero Adscrito a la Sección de Micología Hospital General “Dr. Manuel Gea González” Diplomado en Micología Médica, Universidad Nacional Autónoma de México

Luis C. Zaror Cornejo Alberto Miguel Stchigel Glikman Joseph Francisco Cano

Supervisión técnica en temas específicos Elsa Vásquez del Mercado Fernando Gómez Daza Adriana Aguilar Donis Luis Ochoa Carrera Rafael Isa-Isa Patricia Chang Way Martín Arce Ramírez Enrique Salas Téllez Ma. Elisa Vega Memije Patricia Ochoa Sánchez Gabriela Moreno Coutiño Rigoberto Hernández Castro Ramón F. Fernández Martínez

v

Contenido

Prefacio de la quinta edición ..................................................... Prefacio de la primera edición .................................................. Prólogo de la primera edición ..................................................

ix x xi

Sección I Aspectos generales

1

......................................

Capítulo 1 Historia de la micología médica

........

1

................................................

10

...............................................................

18

Capítulo 2 Generalidades Capítulo 3 Hongos

Capítulo 4 Taxonomía y clasificación

.....................

37

Capítulo 5 Diagnóstico de laboratorio

...................

43

Sección II Micosis superficiales Capítulo 6 Dermatofitosis

...............................

67

..............................................

67

Sección V Micosis oportunistas

........................................................

Capítulo 10 Oculomicosis (queratitis micótica) Capítulo 11 Otomicosis

125

......................................................

132

Sección III Micosis subcutáneas Capítulo 12 Micetoma

137

.........................................................

137

...............................................

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

.................................

Capítulo 15 Lacaziosis (lobomicosis)

Capítulo 22 Zigomicosis

....................................................

270

Capítulo 23 Aspergilosis

....................................................

290

......................................................

Capítulo 24 Actinomicosis

Capítulo 27 Eritrasma

..........................................................

Capítulo 28 Tricomicosis axilar

Sección IV Micosis sistémicas

..................................

195

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

...................................

195

.............................................

209

303

.....................................

324 328

Capítulo 29 Queratólisis punteada .............................. 331 Dermatofilosis, estreptotricosis o eccema epidérmico .......................... 335

Sección VII Micosis poco frecuentes

...................

337

............................................

337

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio ............................................... Rhodotorula (rodotorulosis) ................ Basidiomicosis .............................................. Infecciones por Geotrichum (geotricosis) ............................................. Infecciones por Trichosporon (tricosporiosis o tricosporonosis) ... Infecciones por Pythium insidiosum .........................................

173 188

...............................................

303

Capítulo 25 Nocardiosis .................................................... 312 Micobacteriosis atípicas ........................... 317 Capítulo 26 Botriomicosis ................................................ 320

160

........................

345 345 345 346 347 357

..........................

221

Capítulo 32 Feohifomicosis .............................................. 365 Infecciones por Phaeoacremonium spp. .......................... 373

.................................................

231

Capítulo 33 Prototecosis y neumocistosis

Capítulo 17 Histoplasmosis

Capítulo 18 Paracoccidioidomicosis Capítulo 19 Blastomicosis

240 248 258 261

Capítulo 30 Rinosporidiosis ..............................

Capítulo 13 Esporotricosis

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis) ......................... Candidosis perinatales ............................ Infecciones por Rhodotorula ............ Capítulo 21 Criptococosis ................................................

y bacterias

120

.................................

239

Sección VI Enfermedades por actinomicetos

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor ..................................... 99 Dermatitis seborreica ............................... 105 Capítulo 8 Piedras ............................................................... 113 Capítulo 9 Tiña negra

.............................

vii

..............

374

viii

Contenido

Sección VIII Cultivos, tinciones, antimicóticos Capítulo 34 Medios de cultivo

Apéndice

.........................................

381

.......................................

381

................................................................................... 429 Guía de productos comerciales antimicóticos y contra actinomicetos ........................................................... 429

Capítulo 35 Tinciones, reactivos, colorantes y fórmulas diversas .................................... 390

Glosario

Capítulo 36 Antimicóticos

Índice alfabético

................................................

398

................................................................................... ..............................................................

Información adicional disponible en el Centro de aprendizaje en línea (On-line Learning Center) www.mhhe.com/medicina/arenas_mmi5e

La 5ª edición de Micología médica ilustrada incluye contenido digital que enriquece el texto. A fin de acceder al contenido digital adicional, escanee el código QR adjunto. Para ello puede descargar una aplicación gratuita en su Smartphone al escribir en la barra de direcciones de su Browser lo siguiente: Para iOS: www.scanlife.com Para Android: http://qr.ai En Windows Mobile busque “QR Reader”

437 443

Prefacio de la quinta edición

Hace 21 años, en 1993, se publicó por primera vez Micología médica ilustrada y las siguientes ediciones aparecieron de manera subsecuente en 2003, 2008 y 2011; ahora nos complace presentar la quinta edición en 2014. Desde el principio el compromiso con los lectores era comunicar de una manera sencilla lo fundamental y práctico de la micología médica. De hecho, hemos conservado e incrementado los datos históricos más sobresalientes y las generalidades de los actinomicetos, los hongos y las micosis. En la primera sección se analizan las características fundamentales de los hongos, su estructura, fisiología y reproducción; se simplifican los datos básicos de la micología y se presentan esquemas de la morfología microscópica y las formas de reproducción. Después se abordan las micosis superficiales, subcutáneas y sistémicas, también las causadas por hongos oportunistas y las seudomicosis producidas por actinomicetos y bacterias, así como medicamentos antimicóticos, medios de cultivo, técnicas de tinción, reactivos, colorantes y, al final, se presenta un glosario. La información en cada capítulo ha sido cuidadosamente sistematizada: sinonimia, definición, datos epidemiológicos, etiopatogenia, cuadro clínico, estudio micológico, datos histopatológicos, datos de laboratorio, estudios de imagen y de biología molecular, diagnóstico diferencial, tratamiento y pronóstico. Hemos mejorado y ampliado en cada edición la iconografía, lo que hace a esta obra un libro muy útil para quien se inicia en el estudio de los hongos, el estudiante de medicina, de biología o química, así como para el médico general o de otra especialidad. Se ilustra además con dibujos de línea, algoritmos y mapas de distribución de las micosis. Hay una bibliografía básica, así como referencias recientes y universales a cada tema. La síntesis de los textos, las figuras en color y los cuadros, hacen de este libro una obra obligatoria para el interesado en aprender la micología médica de la manera menos complicada y rápida. Sin embargo, no hemos descuidado los aspectos recientes de taxonomía o de biología molecular, apoyados en su revisión por conocedores del tema. El diagnóstico clínico de las micosis se ha considerado sencillo, tanto para el médico general como para el especialista, pero en la actualidad, en pacientes con inmunodepresión como leucemia, trasplante de órganos o infección por HIV, la presencia de síntomas respiratorios o lesiones dermatológicas tan variadas como descamación, pápulas, nódulos, úlceras o placas verrugosas pueden ser la expresión de una micosis localizada o sistémica. Así que es indispensable utilizar en la clínica diaria las técnicas del laboratorio de micología, pero de una manera

racional y práctica, pues muchas veces un simple examen directo —por ejemplo, ante sospecha de onicomicosis— da la clave para un tratamiento adecuado y de esta manera evitar un gasto innecesario. Las micosis superficiales en ocasiones pasan inadvertidas durante mucho tiempo debido a sus escasas manifestaciones clínicas, como las infecciones subclínicas de tinea capitis o una tiña de los pies; por otra parte, las micosis pueden ser diseminadas o graves e incluso llevar a la muerte, como ocurre en los casos de neumocistosis, candidosis, criptococosis, aspergilosis y mucoromicosis. Los hongos pueden ser mohos o levaduras, pero muchos se comportan como dimorfos, especialmente si ocasionan micosis sistémicas. La forma saprofítica se reproduce en los cultivos y eso permite elaborar una clasificación precisa de la especie y en los tejidos se identifican las formas parasitarias. En la presente edición se actualizaron todos los capítulos con bibliografía fundamental y actual, si era necesario para mejorar la comprensión se hizo una reestructuración, algunas ilustraciones se conservan en blanco y negro, pero es una obra fundamentalmente en color; asimismo, cuando es necesario se muestran diferentes aspectos clínicos de la misma enfermedad y se ilustran los cultivos y estudios microscópicos e histopatológicos de los hongos. Hay un sinnúmero de hongos oportunistas como Neoscytalidium sp., Trichosporon sp., Fusarium sp., Bipolaris sp. y Penicillium marneffei. También hay cambios taxonómicos y nuevos agentes causales de las tradicionales micosis tropicales como la esporotricosis, cromoblastomicosis y el micetoma, así como muchas aportaciones moleculares incluso en micosis superficiales. Hay disponibles ahora medicamentos potentes que ayudan a controlar enfermedades graves, como la terapia antirretroviral altamente efectiva para SIDA, y los biológicos para enfermedades inflamatorias; la primera mantiene el control de la inmunosupresión y al mismo tiempo de las infecciones por hongos, aun sin el uso de sustancias antimicóticas, pero los segundos han incrementado las micobacteriosis y micosis por oportunistas, pero este fenómeno también lo pueden desarrollar las propias moléculas antifúngicas como las equinocandinas. Por estos motivos debemos tratar de mantenernos en una actualización continua, no sólo en la medicina en general, sino también en el campo fascinante de los hongos y las enfermedades que ocasionan.

Roberto Arenas

ix

Prefacio de la primera edición

los muchos pacientes que acuden a diario al Laboratorio de Micología del Centro Dermatológico Pascua y más recientemente al Departamento de Dermatología y Micología del Hospital General “Dr. Manuel Gea González”; otras corresponden a enfermos estudiados conjuntamente con mis compañeros y algunas son una aportación tanto de jóvenes como de reconocidos dermatólogos mexicanos a quienes agradezco infinitamente su participación, muy en especial al profesor Fernando Latapí (qepd), mi maestro tutelar, con quien trabajé estrechamente durante 15 años y con quien siempre me unieran fuertes lazos académicos y sentimentales y de quien también heredara un gran acervo iconográfico; siempre lo recordaré con afecto. Algunas micosis, sobre todo las menos frecuentes en nuestro medio, son ilustradas con material intercambiado con el doctor William Marriott (qepd), el entrañable amigo de los dermatólogos mexicanos; algunas fueron proporcionadas por Roderick Hay, joven y brillante micólogo inglés de trayectoria internacional. En el aspecto fotomicrográfico de los hongos recibí la invaluable ayuda de Monique Coutansson, y en el histopatológico, durante años he recibido el apoyo y las enseñanzas de Josefa Novales y más recientemente de Gisela Navarrete, Susana Ortega y Elisa Vega. Me inicié en el estudio de las dermatomicosis con el profesor Pedro Lavalle con quien sigo conservando gran amistad. Realicé mis estudios formales en micología médica bajo la supervisión del profesor François Mariat, a quien debo sobre todo la orientación actual en mi vida profesional. Asimismo fueron muy valiosas las enseñanzas de los otros miembros de su equipo: Segretain, Drouhet, Dupont, Ravisse y De Bièvre; también es de muy grato recuerdo mi estrecha relación con Guy Badillet, uno de los mejores expertos europeos en dermatofitos. Para la preparación del manuscrito he tenido la fortuna de recibir el consejo editorial siempre atinado del doctor Bernardo Rivera Muñoz, a quien agradezco además su apoyo, entusiasmo y entrega. A todos muchas gracias.

La presente obra es un libro que trata de compactar lo esencial y lo práctico de la micología actual. En los capítulos introductorios se presentan de manera resumida los datos históricos más sobresalientes y se dan generalidades de los actinomicetos, los hongos y las micosis. Dado que la identificación del hongo es trascendental en el diagnóstico micológico, se ha puesto particular interés en las características fundamentales de los hongos, su estructura, fisiología y reproducción; se lleva de la mano al lector al simplificar al máximo los datos básicos y fundamentales de la micología y se presentan esquemas de la morfología microscópica y las formas de reproducción. Se describen las micosis superficiales, subcutáneas y sistémicas, así como las causadas por hongos oportunistas y las seudomicosis por actinomicetos y bacterias. La parte final se ha reservado para antimicóticos, medios de cultivo, técnicas de tinción, así como para reactivos, colorantes y fórmulas diversas que se usan en la práctica; por último se presenta un glosario. La información en cada capítulo ha sido cuidadosamente sistematizada: sinonimia, definición, datos epidemiológicos, etiopatogenia, cuadro clínico, estudio micológico, datos histopatológicos, datos de laboratorio, diagnóstico diferencial, tratamiento y pronóstico: todos los capítulos cuentan con bibliografía seleccionada y actualizada. Las láminas en color comprenden todas las micosis descritas; cuando es necesario se muestran diferentes aspectos clínicos de la misma enfermedad. También en color se ilustran los cultivos y estudios microscópicos de los hongos. El gran apoyo iconográfico hace de la obra un libro sumamente útil para quien se inicia en el estudio de los hongos, el estudiante de medicina, biología, química, así como el médico general o de otra especialidad. El lenguaje es sencillo y la información se complementa con esquemas y dibujos así como con referencias cruzadas en las fotografías clínicas y los estudios micológicos. Todo ello permite una mejor comprensión de este árido campo de la medicina. Dentro de cada capítulo se aprovecha la guía que ofrecen las fotografías en blanco y negro, los dibujos de línea, así como los cuadros, diagramas y algoritmos. En el apartado correspondiente, el lector encontrará las láminas a color. La mayor parte de las fotografías clínicas que ilustran este libro fueron tomadas personalmente por el autor, entre

Roberto Arenas

x

Prólogo de la primera edición

Durante los últimos decenios la micología médica ha mostrado avances considerables en todo el mundo. Este auge se explica por los progresos de la biología tras la Segunda Guerra Mundial. También ha contribuido la aparición de enfermedades por hongos llamados “oportunistas” debido a la gran difusión de tratamientos con antibióticos de amplio espectro y con medicamentos nuevos como los corticosteroides o los antimicóticos. Asimismo, el empleo de técnicas médicas novedosas en el medio hospitalario ha favorecido el surgimiento de micosis calificadas como yatrógenas o intranosocomiales. En el transcurso de los últimos años la aparición del SIDA y su rápida diseminación han contribuido a multiplicar, debido a la inmunodeficiencia, el número de estas temibles micosis. A las micosis clásicas, bien estudiadas en los decenios de 1950 y 1960 se han agregado estas micosis oportunistas, cuyos hongos causales pueden ser muy variados. Entre estos últimos algunos ya eran patógenos conocidos como Candida, Mucor y Aspergillus; en cambio, otros, que se consideraban inofensivos, han revelado actividad patógena a veces extraordinaria en las condiciones particulares del oportunismo. De hecho, bajo ciertas circunstancias todo hongo capaz de desarrollarse a la temperatura del cuerpo humano podría originar micosis más o menos graves. Por ende, el conocimiento del especialista en micología médica no debe limitarse a algunas decenas de hongos clasificados en 1950 como patógenos para el ser humano, sino extenderse a gran cantidad de géneros y especies fúngicas, de morfología y fisiología muy variadas. El campo de estudio se hace inmenso y obliga al médico o al biólogo a adquirir conocimientos completos sobre micología general. La formación de micólogos médicos profesionales conlleva enseñanza muy especializada, en la cual se utilizan obras que van del tratado de micología fundamental a la monografía, pasando por los manuales de biología y los libros de información médica. Sin embargo, es importante que el número más grande posible de médicos, veterinarios y biólogos tenga acceso a esta ciencia para que sean capaces

de ponerla en práctica con la frecuencia que se necesita. De estos conocimientos depende a menudo un diagnóstico correcto y un tratamiento eficaz, de ahí que sea muy útil proporcionar a estos profesionales libros concisos y claros y al mismo tiempo lo más completos posible. Tales obras también pueden utilizarse para la enseñanza universitaria. Es cierto que existe este tipo de libros, pero están disponibles sobre todo en inglés. La obra que hoy nos presenta el doctor Roberto Arenas es de la categoría que acabamos de definir y se ofrece a los lectores de lengua castellana, complementada además con excelentes ilustraciones clínicas y micológicas. Con base en su formación y su trayectoria profesional, Roberto Arenas es el indicado para escribir este libro. Es discípulo de la gran escuela mexicana de dermatología, uno de los faros de la prestigiada escuela latinoamericana. Además de la excelente formación en micología médica que ha recibido en el Centro Dermatológico Pascua, en el laboratorio del doctor Pedro Lavalle, Roberto Arenas ha querido confrontar sus conocimientos con las fuentes europeas, donde la tradición en micología médica está más orientada a los hongos que a la medicina. Para esto siguió en París el Curso Superior de Micología Médica del Instituto Pasteur en 1980 y efectuó una estancia de investigación de un año en mi laboratorio. Durante su permanencia en Francia aprendió a conocer mejor el conjunto de hongos patógenos y de técnicas modernas de diagnóstico micológico; por otro lado, su estadía favoreció el intercambio de sus experiencias adquiridas en México. Recibimos con el más grande interés el libro de micología que presenta Roberto Arenas. Deseamos que tenga el mismo éxito que su magnífica obra: Dermatología. Atlas, diagnóstico y tratamiento, publicada en 1987.

Dr. François Mariat Professeur à l’Institut Pasteur, Hon. Miembro Honorario de la Academia Nacional de Medicina de México

xi

Agradecimientos

Se agradece la aportación fotográfica de: • Adriana Aguilar

• Marcia Karam

• Arnaldo Aldama

• Fernando Latapí (qepd)

• Silvio Alençar Marques

• José Llerena Gamboa

• Miguel Ángel Aquino

• François Mariat (qepd)

• Martín Arce

• William Marriott (qepd)

• Assad Atala

• Gloria Mendoza

• Carlos Atoche

• Martha Miniño

• Alexandro Bonifaz

• David Moncada

• Alba Barbón

• Lourdes Morales

• Rosa Ma. Calderón

• Gisela Navarrete

• Lucía Castañeda

• Josefa Novales

• Patricia Chang

• Rocío Orozco

• Guadalupe Chávez

• Susana Ortega

• Roberto Cortés

• Francisco de Ovando

• Judith Domínguez

• Elvia Pérez

• Luciano Domínguez

• Roger Pradinaud

• Roberto Estrada

• Marco R. Quintanilla

• Ramón F. Fernández

• Pierre Ravisse

• Jorge García

• Héctor Rodríguez

• Fernando Gómez-Daza

• Julio Rodríguez Vindas

• Martha Gómez

• Marina Romero

• Adriana González

• Ramón Ruiz Maldonado

• Ernesto Guillén

• Rosalinda Sánchez Laparade

• Antonio J. Guzmán-Fawcett

• Patricia Súchil

• Roderick Hay

• Jesús Valdés

• Roberto Herrera

• Jorge Vega-Núñez (qepd)

• Guadalupe Ibarra

• Rataporn Ungpakorn

• Rafael Isa Isa

• Patricia Valdés

• Fermín Jurado

• Antonio Zúniga

xii

Dedicatoria

Al Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. A la Universidad Nacional Autónoma de México.

xiii

SECCIÓN

I

Aspectos generales Contenido Capítulo 1 H istoria de la micolog í a mé dica

Capítulo 4 Tax onomí a y clasifi cación

Capítulo 2 G eneralidades

Capítulo 5 D iag nóstico de lab oratorio

Capítulo 3 H ong os

CAPÍTULO

1

Historia de la micología médica

Lazzaro Spallanzani, el fundador de la biología moderna. Descubrió que la muscardina del gusano de seda era producida por un hongo (Beauveria bassiana). En 1838, el botánico y entomólogo francés Víctor Audouin confirmó estas observaciones y las publicó. En 1845, Per Hendrik Malmsten descubrió el género Trichophyton con su más representativa especie, T. tonsurans. En 1850, J. B. Georg W. Fresenius utilizó por primera vez el término “aspergilosis” para una de las primeras micosis reconocidas en humanos o animales, aunque desde 1815 H. P. Mayer y G. H. Emmert ya habían descrito una infección en los pulmones de un cuervo. En 1839, Johann Lukas Schönlein estudió el hongo del favus, aunque se señala que él había sospechado su existencia desde 1827. En 1837, Robert Remak (figura 1-2A y B), judío de origen alemán, de carácter arrogante y difícil, descubrió que la tiña fávica era causada por un hongo al cual dio el nombre de Achorion schoenleinii en honor a su maestro alemán Schönlein. No se le otorgó el crédito correspondiente, pues hizo sus publicaciones en 1845, en lo que se considera el primer tratado de micología. Por estas circunstancias, persisten las controversias acerca de quién es el fundador de la micología dermatológica. En 1839, Bernhard Rudolph Conrad von Lagenbeck descubrió una levadura en el algodoncillo y en 1845 señaló la actinomicosis en humanos.

Los hongos, o las enfermedades que producen, se conocen desde la más remota antigüedad; los griegos y los romanos describieron algunas de las manifestaciones clínicas de las dermatofitosis, como el querión y la mentagra. La micología es una rama de la microbiología que se desarrolló primero. Los aspectos clínicos de algunas micosis superficiales fueron descritos desde la época de Hipócrates (460-377 a. C.) quien fue el primero en documentar la candidosis seudomembranosa con el nombre de “afta alba”, lo cual fue corroborado después por Galeno (130-200 d. C.). Celso reconoció la tiña inflamatoria o querión y el favus. También se conocen datos de enfermedades por hongos o de la aplicación terapéutica de estos últimos por el Códice de Martín de la Cruz, manuscrito azteca de 1552 conocido como Libellus de medicinabulus indorum herbis y que fue traducido al latín por Juan Badiano y devuelto por el Vaticano al país en 1990. Con el invento del microscopio (Antonie Van Leeuwenhoek [1632-1723]) en el siglo xvii, se inició el estudio científico de los hongos microscópicos junto con el de otros microorganismos. En 1729, Pier A. Micheli publicó investigaciones sobre hongos en su obra Nova Plantarum; a él se debe el término Aspergillus. El conocimiento de la relación entre hongo y enfermedad precedió a la floreciente época bacteriológica desarrollada por Robert Koch y Louis Pasteur. La historia de la micología médica inició en 1835 con Agostino Bassi (figura 1-1), de origen italiano y alumno de 1

2

Sección I

Aspectos generales

Figura 1-3. David Gruby (1810-1898), quien aisló los hongos del favus y del algodoncillo (muguet). Figura 1-1. Agostino Bassi (1793-1856), iniciador de la micología médica.

En 1840, el famoso dermatólogo Alphée Cazenave observó una epidemia de tiña de la cabeza y propuso el nombre de Herpes tonsurans capillitii, quizá por la presencia concomitante de lesiones anulares de Herpes circinatus (Jean Louis Marc Alibert). En 1841, David Gruby (figura 1-3), un judío joven y pobre de Budapest, quien terminó sus estudios de medicina en Viena, aisló el hongo del favus y reprodujo la enfermedad antes que Koch formulara sus postulados; también describió la tiña microspórica y cultivó Microsporum audouinii; lo denominó así por el tamaño pequeño de las esporas y en honor a Víctor Audouin. Asimismo, publicó sus descubrimientos en su libro Memoire sur une végétation qui constitue la vraie teigne. Sus trabajos encontraron la resistencia natural del auge bacteriológico suscitado por Pasteur, pero fueron apoyados por el eminente dermatólogo Ernest Bazin

A

B

Figura 1-2. A) Robert Remak (1815-1865), cofundador de la micología dermatológica. B) Johan Lukas Schönlein, estudió el hongo del favus.

en 1860. En 1842, Gruby presentó el verdadero hongo del algodoncillo (muguet) ante la Academie de Sciences de París e instaló un consultorio con gran éxito social al dedicarse a la medicina y a la magia; entre su clientela se contaba a Chopin, Liszt, George Sand y los Dumas. En 1844 publicó un estudio acerca de Trichophyton tonsurans como agente causal de tiñas con parasitación endothrix. Nunca fue aceptado verdaderamente por los franceses y fue repudiado por los húngaros. Se ignoraron los trabajos de Remak y Gruby, sin duda por el antisemitismo médico imperante de la época; el último fue rehabilitado más tarde por Sabouraud, quien lo consideró un dermatólogo mediocre, pero un observador muy preciso en el microscopio; como prueba de ello, están los dibujos que se conservan en los archivos de parasitología de la Faculté de Médecine de París. En 1846, Carl Ferdinand Eichstedt encontró en las escamas de pitiriasis versicolor un hongo que luego Charles Phillippe Robin llamó Microsporum furfur y, en 1898, Henri Ernest Baillon lo clasificó en el género Malassezia. En 1874, Louis Charles Malassez identificó el “champignon de la pelade”; en 1884, J. Bizzozero lo encontró en Pityriasis simplex y Sabouraud le llamó Pityrosporum. En 1853, Charles Ph. Robin (figura 1-4) publicó el libro Histoire Naturelle des végétaux parasites, donde compiló los trabajos sobre dermatofitosis y su tratamiento tópico, así como la depilación en la tiña de la cabeza; a él se debe la clasificación de Oidium albicans. En 1855, Gottlob Friedrich H. Kurchenmeister describió el primer caso de mucormicosis, aunque este término fue acuñado hasta 1885 por Arnold Paltauf. En la segunda mitad del siglo xix, la microscopia aplicada a la clínica indujo a los científicos de este periodo a buscar hongos en cualquier trastorno dermatológico. También era la moda mostrar en reuniones académicas lesiones micóticas causadas por autoinoculación de material infectado mediante una técnica ideada por Remak, quien fue el primero en

Capítulo 1 Historia de la micología médica

Figura 1-4. Charles Robin, quien clasificó a Oidium albicans.

Figura 1-5. Ferdinand von Hebra, identificó a Epidermophyton floccosum.

someterse a este experimento con T. schoenleinii. En 1862, Heinrich Koebner se inoculó favus y pitiriasis versicolor. En 1870, Ferdinand von Hebra (figura 1-5) identificó la tinea cruris debida a Epidermophyton floccosum, mientras que William Tilbury Fox identificó por su parte la tinea mannum. Uno de los micólogos más eminentes del siglo xix fue el sabio francés Raymond Jacques Adrien Sabouraud (figura 1-6), quien nació en Nantes en 1864 y fue dermatólogo, botánico, filósofo, músico y escultor. En 1889 terminó sus estudios de medicina en París y luego se especializó en dermatología con Emile Vidal y Ernest Besnier; fue alumno de Emile Roux en el Instituto Pasteur. En 1890 inició el estudio sistemático de las dermatofitosis y en 1892 publicó su primer trabajo Étude clinique, histologique et bacteriologique sur la pluralité des Trichophytons de l’homme. En 1894 escribió los resultados de sus primeros tres años de investigación en el libro Les Trichophyties humaines. Clasificó los agentes causales de las dermatofitosis en cuatro grupos: Achorion, Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum, y sostuvo la idea de que las dermatofitosis eran causadas por más de una especie de hongos. En 1910 publicó la enciclopedia Maladies du cuir chevelu; el tercer volumen, Les teignes fue el primer manual de micología dermatológica, considerado hoy como un clásico de la medicina y un modelo de la observación científica. En esa época y en la siguiente, proliferaron los sinónimos de los hongos; aumentaron de esta manera las especies, a tal grado que la nomenclatura se hizo muy difícil y sobrevino la decadencia micológica, al tiempo que brillaban los trabajos de Pasteur. A finales del siglo xix y principios del xx se hicieron grandes descubrimientos, no tanto en Europa sino en diferentes partes del mundo. Así, en 1860, Henry Vandick Carter (figura 1-7), en India, describió y acuñó el término “micetoma”; fue un gran médico que luchó porque se aceptara a las mujeres en las escuelas de medicina. En 1874, Ch. McQues-

3

tin, médico estadounidense, estudió los primeros micetomas de América en Hermosillo, Sonora, México. En 1876, Otto Bollinger, en Europa, reconoció la actinomicosis como enfermedad parasitaria. En 1877, Karl O. Harz encontró el grano actinomicético en la mandíbula de un buey y lo llamó Actinomyces (del griego actys “rayo de sol” y myké “hongo”) bovis. En 1883, Domenico Majocchi (figura 1-8) describió el granuloma tricofítico y se dedicó a su estudio durante 40 años. En 1892, Celalettin Muhtar Ozden (Celal Muhtar o Djelaleddin-Mouktar) dermatólogo del entonces Imperio Otomano hizo importantes contribuciones en infecciones dermatofíticas como la identificación de las hifas en la tiña de los pies y manos, por lo que también lleva su nombre en Turquía. En 1889, Vittore Trevisan, en honor a Edmund Nocard, quien hizo importantes aportaciones en el campo de la bacteriología con técnicas para la recuperación de microorganismos a partir de muestras sanguíneas y el desarrollo de medios de cultivo bacteriológicos, creó el género Nocardia y, en 1890, Hans Eppinger describió la nocardiosis en humanos. En 1892, Alejandro Posadas, estudiante de medicina, alumno del patólogo Robert Wernicke, describió en Argentina el primer caso de coccidioidomicosis con motivo de su tesis recepcional (figura 1-9). Otto Emil Franz Ulrich Busse y Abraham Buschke, en 1894 y 1895, respectivamente, describieron la criptococosis; en tanto que en 1894, Caspar Gilchrist, en la zona de Chicago, hizo lo mismo con la blastomicosis norteamericana. En 1896, Almroth Edward Wright señaló al hongo negro Madurella mycetomii como agente causal de micetoma. En 1898, Benjamin Schenck, casi al término de sus estudios de medicina en Rochester, Estados Unidos de América (EUA), definió la esporotricosis y su microorganismo causal. En 1900, Guillermo Seeber, también estudiante de medicina en Argentina, describió la rinosporidiosis.

Figura 1-6. Raymond Sabouraud (1864-1938), padre de la micología moderna.

Figura 1-7. Henry Vandick Carter, quien acuñó el término “micetoma”.

4

Sección I

Aspectos generales

Figura 1-12. Adolfo Lutz, informó el primer caso de paracoccidioidomicosis. Figura 1-8. Domenico Majocchi, describió el granuloma tricofítico.

Figura 1-9. Alejandro Posadas. Estudió el primer caso de coccidioidomicosis en Argentina.

En 1903, Charles Lucien De Beurman y Henri Gougerot (figura 1-10), en Francia, efectuaron los estudios más importantes sobre esporotricosis, y en 1912 publicaron Les sporotrichoses, monografía clásica basada en el estudio de cerca de 200 casos. Es curioso que siendo los franceses quienes más contribuyeron al conocimiento de esta micosis, no la observen en la actualidad y la consideren enfermedad de importación. Durante los primeros trabajos en el Canal de Panamá en 1905, Samuel Taylor Darling (figura 1-11), describió la histoplasmosis; en 1934, William De Monbreun cultivó el hongo, demostró su naturaleza dimorfa y reprodujo la enfermedad de modo experimental. En 1908, Adolfo Lutz (figura 1-12), en Brasil, informó el primer caso de paracoccidioidomicosis; a partir de 1909,

Figura 1-10. Profesor H. Gougerot, quien estudió la esporotricosis en Francia a principios del siglo XX.

Figura 1-11. Samuel Taylor Darling, descubrió la histoplasmosis.

Figura 1-13. Doctor Fernando Latapí (19021989), fundador de la Escuela Mexicana de Dermatología.

Adolfo Splendore, médico italiano, inició el estudio del hongo y lo clasificó como levadura. En 1928, Floriano Paulo de Almeida fue quien delimitó en definitiva esta enfermedad y su agente causal. Esta micosis es exclusiva de Latinoamérica y son los brasileños y el grupo de Ángela Restrepo, en Colombia, quienes más han aportado al conocimiento de esta enfermedad. En 1911, Alexandrino de Moraes Pedroso describió en Sao Paulo la cromomicosis (cromoblastomicosis); en 1915, C. G. Lane y E. M. Medlar llevaron a cabo la primera publicación al respecto en Boston, pues los brasileños no lo hicieron. También, en 1911, Ricardo Cicero comunicó los cuatro primeros casos de micetoma en México. El conocimiento clínico más preciso sobre este padecimiento se debe a Fernando Latapí (figura 1-13), quien además inició el tratamiento del actinomicetoma con sulfonas en 1947. En 1916, Bruno Bloch, en Suiza, realizó los primeros estudios sobre inmunología de las micosis y efectuó estudios inyectando extractos de polisacáridos no purificados obtenidos a partir de colonias de dermatofitos en personas con dermatofitosis y sanas; con lo que observó una respuesta clínica semejante a la descrita por Koch en su estudio de la tuberculosis. Ese mismo año, el Dr. Albert John Chalmers y el capitán R. G. Archivald precisaron las diferencias etiológicas de actinomicetos y eumicetos en el micetoma. En 1920, Joseph Gardner Hopkins y Rhoda Williams Benham (figura 1-14), de la Columbia University, iniciaron el estudio científico de la micología médica. A Benham se le considera la fundadora de la micología médica moderna. En 1923, Christine Marie Berkhout dio fin a muchos errores taxonómicos en las levaduras al crear el género Candida. La existencia de una fase sexual en algunas especies de dermatofitos fue reconocida por primera vez en 1927 por Arturo Nannizzi (figura 1-15), en Siena, Italia. En 1930, Maurice Charles Pierre Langeron y S. Milochevitch modificaron la clasificación de Sabouraud de los dermatofitos, y reconocieron la importancia de añadir ingredientes al medio

Capítulo 1 Historia de la micología médica

Figura 1-14. Rhoda W. Benham, fundadora de la micología médica moderna.

de cultivo usando sustancias naturales para incrementar la capacidad de esporulación de los hongos. En 1931, Jorge Lobo, en Recife, Brasil, describió la enfermedad que lleva su nombre. En 1934, Chester Wilson Emmons propuso la taxonomía actual para los dermatofitos. Adoptó un riguroso criterio basado en las normas aceptadas para la clasificación con base en las nomenclaturas para clasificar microorganismos, incluyendo a todas las especies de dermatofitos en tres géneros: Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. En 1937, Ernest Dickson y Myrnie Gifford estimularon el interés por la epidemiología y la ecología de los hongos al encontrar modalidades benignas y ocultas de coccidioidomicosis. En 1947, Antonio González Ochoa (figura 1-16) y E. Soto Figueroa, en México, aislaron un polisacárido de Sporothrix y contribuyeron mucho al diagnóstico y el estudio inmunológico de esta micosis. En 1950, González Ochoa describió el primer caso de paracoccidioidomicosis en México y demostró que el agente causal penetra por inhalación. En 1958, J. C. Gentles, en Inglaterra, descubrió el uso de griseofulvina en dermatofitosis e inició un gran cambio en la terapéutica antimicótica.

Figura 1-15. Arturo Nannizzi, reconoció la existencia de la fase sexuada en algunos dermatofitos.

5

Figura 1-16. Doctor Antonio González Ochoa (1910-1984), iniciador de la investigación micológica en México.

Las bases de la nomenclatura actual de los hongos fueron establecidas por Langeron (1930) tomando en cuenta los modos de reproducción; además, luchó por el uso del latín en el lenguaje micológico. Sus ideas fueron seguidas por varios investigadores estadounidenses, de tal manera que Norman Conant (figura 1-17) y, sobre todo, Chester Emmons (1934) (figura 1-18) reordenaron la nomenclatura, con lo cual disminuyeron las confusiones. En 1960, C. T. Bishop y F. Blank elaboraron los primeros extractos proteínicos con técnicas modernas y obtuvieron polisacáridos hidrosolubles con capacidad antigénica. A pesar del gran desarrollo de la micología y del descubrimiento de tantas enfermedades, los microorganismos causales no fueron separados de las plantas sino hasta 1969, año en que Robert Whittaker los colocó en el reino Fungae. En 1954 se fundó la Sociedad Internacional de Micología Humana y Animal (International Society of Human and Animal Mycology, ISHAM). En los últimos años han hecho aportaciones importantes: Libero Ajello, María Albornoz (figura 1-19), Dante

Figura 1-17. Norman Conant, quien contribuyó a las bases de la nomenclatura.

Figura 1-18. Chester Emmons, una tradición en micología.

6

Sección I

Aspectos generales

Figura 1-19. María Albornoz, de Venezuela.

Borelli, Guy Badillet, F.W. Chandler, Carlos da Silva Lacaz (figura 1-20), Claude De Biévre, Jean Delacrétaz, Elisa M. Difonzo, Bertrand Dupont, Bonni Elewski, Donald Greer, Robert Gordon Wasson, Palfner Götz, Dode Grigoriu, Roderick Hay, W. Kaplan, Jacomina Lodder, François Mariat, Rubén Mayorga (figura 1-21), Michael McGinnis (figura 1-22), Ricardo Negroni (figura 1-23), Emiliano Panconesi, Gerbert Rebell, Ángela Restrepo (figura 1-24), John W. Rippon (figura 1-25), Gioconda San Blas, David Taplin, Roger Vanbreuseghem, Selman Abraham Waksman, Ricardo Zapater, Edouard Drouhet y Gabriel Segretain (figura 1-26), por mencionar algunos. A partir de 1940 entró en gran auge el estudio de antimicóticos y en los últimos decenios se han logrado grandes avances en inmunología, sobre todo en diagnóstico, pero aún despierta gran interés el descubrimiento de nuevos hongos productores de enfermedad o de nuevas enfermedades por hongos conocidos, así como las contribuciones a la epidemiología. La micología en México ha seguido una evolución semejante a la observada en otros países latinoamericanos, es decir, las enfermedades por hongos se han estudiado por vez primera en el campo de la dermatología.

Figura 1-20. Carlos Da Silva Lacaz y Anthar Padilha-Gonçalvez.

Figura 1-21. Ricardo Zapater (de Argentina), Rubén Mayorga (de Guatemala) y Pedro Lavalle (de México).

En 1905, Jesús González Urueña presentó su trabajo Necesidad de fundar en México un dispensario escuela para niños tiñosos; más tarde se fundó la escuela “Doctor Balmis”. En 1909, Ricardo Cicero habló sobre la técnica para tratar tiñas con rayos X aunque poco después, en tiempos de la Primera Guerra Mundial, se abandonó esta técnica por las dificultades para conseguir las refacciones del aparato. En 1917, el mismo autor, basándose en lo dicho por Sabouraud, inició los estudios para precisar la dosis de acetato de talio en la depilación transitoria para tiñas de la cabeza. Salvador González Herrejón encontró la dosis óptima de 7 mg/kg de peso corporal en el Servicio de Dermatología del Hospital General de México; los datos aparecieron en su tesis recepcional en 1919. En 1944, F. Latapí presentó estadísticas de 1 159 niños depilados con esta técnica; en 1956, Raúl Aceves emitió un informe sobre 1 200 casos, y José Barba Rubio y Gloria Pérez Suárez, otro sobre 500 casos. Más tarde volvieron a utilizarse los rayos X y, en 1957, Amado Saúl reunió 600 casos. Los decenios de 1930-1939 a 1960-1969 constituyeron la época más fecunda de la micología clínica en México; Fernando Latapí y Pedro Lavalle, con la colaboración de Josefa Novales y Yolanda Ortiz, señalaron las características

Figura 1-22. Michael McGinnis, estudioso de dematiáceos.

Figura 1-23. Ricardo Negroni, de Argentina.

Capítulo 1 Historia de la micología médica

Figura 1-24. Ángela Restrepo, de Colombia.

7

Figura 1-25. John W. Rippon. Figura 1-27. El Dr. François Mariat fue maestro de numerosos micólogos mexicanos.

propias de muchas micosis cutáneas, tanto en el Servicio de Dermatología del Hospital General de México como en el Centro Dermatológico Pascua; asimismo, González Ochoa inició de manera formal la investigación en el Laboratorio de Micología del Instituto de Salubridad y Enfermedades Tropicales. A partir de 1960, François Mariat (figura 1-27) inició una época sobresaliente de intercambio científico entre México y el Instituto Pasteur de París; colaboró en más de 30 publicaciones con investigadores mexicanos y formó a 13 micólogos de dicho país. En México son incontables los estudios en el campo de la micología dermatológica; en 1964, Latapí y Ortiz publicaron muchos datos al respecto en su Historia de la dermatología en México. Óscar Velasco Castrejón y Jorge Tay Zavala escribieron Introducción a la Micología Médica, el primer libro que se escribió en México sobre micología en 1978. En 1990, Ernesto Macotela Ruiz publicó algunos hechos bibliográficos sobre la historia de la micología médica en México y en ese mismo año apareció Micología médica básica de Alexandro Bonifaz (figura 1-28); en 1995, Rubén López Martínez

Figura 1-26. Profesores Edouard Drouhet, François Mariat y Gabriel Segretain, fundadores del Servicio de Micología del Instituto Pasteur de París.

presentó Micología Médica. Procedimientos para el Diagnóstico de Laboratorio de (figuras 1-28 y 1-29), Luis Javier Méndez Tovar, Francisca Hernández y Rocío Castañón; se han publicado ediciones nuevas y mejoradas de estos dos últimos libros. Muchos autores han contribuido al fortalecimiento de la micología médica en México entre los que podemos destacar a: Cutberto Contreras, Amado González-Mendoza, Jorge Mayorga, Catalina Orozco, María del Carmen Padilla (figura 1-28), Mario César Salinas-Carmona, Amado Saúl, Patricia Súchil, Lucía Taylor, Conchita Toriello y Oliverio Welsh (figura 1-28). En años recientes, el desarrollo y aplicación de técnicas de diagnóstico molecular, han revolucionado el diagnóstico y monitoreo de las enfermedades infecciosas. La tecnología de amplificación de ácidos nucleicos ha abierto nuevos caminos en la detección y caracterización de microorganismos que los aspectos fenotípicos no logran alcanzar debido a que en ocasiones algunos microorganismos no son cultivables, resultan muy difíciles de aislar o re-

Figura 1-28. Primer grupo del Consenso Nacional de Micosis; se encuentran, entre otros, Oliverio Welsh, Rubén López, Alexandro Bonifaz, María del Carmen Padilla, así como el coordinador, Roberto Arenas.

8

Sección I

Aspectos generales

Figura 1-29. Rubén López Martínez, profesor de micología, UNAM.

quieren de insumos y personal muy especializado. Las primeras técnicas moleculares en ser empleadas con fines de diagnóstico e identificación fueron el sistema de replicasa Q β, en 1988. En 1989, Kwoh y colaboradores describieron el sistema de amplificación basado en transcripción (TAS, por sus siglas en inglés transcription-based amplification system),

ese mismo año Wu y Wallace describieron la reacción en cadena de ligasa (LCR, por sus siglas en inglés ligase chain reaction). En 1990, Welsh y McCleland desarrollaron el análisis del polimorfismo de DNA amplificado por cebadores arbitrarios (RAPD, por sus siglas en inglés random amplified polymorphic DNA). El gran éxito obtenido a mediados de la década de 1980-1989 por Kary Mullis consistió en lograr sintetizar in vitro un gran número de copias de fragmentos específicos de DNA, basándose en un principio muy sencillo: la utilización de mecanismos similares a los usados por la propia célula en la replicación del DNA durante la división celular. Las nuevas y mejores técnicas moleculares han asumido un papel fundamental en varias áreas del diagnóstico in vitro. Sus mayores aplicaciones incluyen la caracterización genómica y de mutaciones y polimorfismos; así como amplificación de ácidos nucleicos, análisis de patrones de expresión de genes y de proteínas, con lo que sirven de ayuda para la identificación y ahora también la reclasificación de los microorganismos por medio de la comparación de sus secuencias genómicas con las de otros especímenes emparentados, de modo que hacen posible reagruparlos de acuerdo con su escala filogenética.

Bibliografía Bishop CT, Perry MB, Blank F. The water-soluble polysaccharides of dermatophytes. Can J Chem 1966;44:2291-2297. Blank F, Perry MB. The water-soluble polysaccharides of dermatophytes. III. Can J Chem 1964;41:2862-2871. Bonifaz A. Micología. En: Méndez-Cervantes F (ed). Francisco Méndez Oteo y nuestros autores en la medicina mexicana del siglo XX. México. Méndez editores 2001:389-392. Buchanan RE. Studies on the nomenclature and classification of the bacteria. IV subgroups and genera of the coccaceae 1894:603-617. Drouhet E. Historical introduction: Evolution of knowledge of the fungi and mycoses from Hippocrates to the twenty first century. In: Ajello, L & Hay, R. Medical Mycology. Vol. IV. Topley & Wilson´s. Microbiology and Microbial infections. London. Arnold 1998:3-42. Emmons CW. Dermatophytes. Natural grouping based on the form of the spores and accessory organs. Arch Dermatol Syphilol 1934;30:337-362 Gannon F. DNA probes for the identification of microorganisms. Journal of Industrial Microbiology 1994;13:71-76. Garrocho Sandoval C. El lenguaje de la infectología. Las palabras y su origen. Universidad Autónoma de San Luis Potosí. México 1995:18. Grigoriu D, Delacrétaz J, Borelli D. Medical Mycology. BaselSwitzerland. París. Payot-Laussanne 1987:19-45. Gruby D. Recherches sur les cryptogames qui constituent la maladie contagieuse du cuir chevelu decrit sous le nom de teigne

todante (Maton), Herpes tonsurans (Cazenave). CR Acad Sci. París 1844;18:583-585. Guzmán G. El uso de los hongos en Mesoamérica. Ciencia y Desarrollo. CONACYT 1984;59:17-27. Howard D. Ascomycetes: The Dermatophytes. In: Howard D. Fungi Pathogenic for Humans and Animals. Pat A. Biology. New York. Marcel Dekker 1983:113-147. Kürchenmeister Gottlob Friedrich H. Die in und an dem Körper des lebenden Menschen vorkommenden Parasiten. Leipzig. BG Teubneri 1885. Langeron M, Milochevitch S. Morphologie des dermatophytes. Ann Parasitol Hum Comp 1930;8:465-508. Latapí F, Ortiz Y. Historia de la dermatología en México. Libro Conmemorativo del primer centenario de la Academia Nacional de Medicina II 1964:565-592. Macotela-Ruiz E. Historia de la micología médica en México. México. Instituto Syntex 1990. Mariat F. El hombre y los hongos. Gac Med Mex 1977;113(9):433438. Negroni R. Evolución de los conocimientos sobre aspectos clínicoepidemiológicos de la coccidioidomycosis en las Américas. Rev Argent Microbiol 2008;40(4):246-256. Negroni R. Historical aspects of dermatomycosis. Clin Dermatol 2010;28(2):125-132. Negroni P. Dermatomicosis. Diagnóstico y tratamiento. Buenos Aires. Aniceto López 1942. Obituary. AJ. Chalmers CS. Br Med J 1920;1(3097):657-658.

Capítulo 1 Historia de la micología médica Paes Almeida O, Jacks J, Jr. Paracoccidioidomycosis of the Mouth, An Emerging Deep Mycosis. Crit Rev Oral Biol Med 2003;14 (4):268-274. Paltauf A. XXV Mycosis Mucorina. Virchows Arch Pathol Anat 1885;102:543-564. Panconesi E, Difonzo EM. Dagli animacula alla natura fungina della porrigo lupinosa, al corpuscoli della tigna favosa: stork di antíca micologica. Editoriale. Micologia Dermatologica 1988;2(2):93-103. Panconesi E, Difonzo EM. Dalla Teigne tondante alíe Trichophyties humaines: 50 anni di importanti scoperte in micologia dermatologica. Micologia Dermatologica 1989;3(2):79-85. Rippon JW. Medical Mycology. The pathogenic fungi and the pathogenic Actinomycetes. 3rd ed. Philadelphia. Saunders 1988:1-9.

9

Sabouraud RJA. Les teignes. Paris. Masson 1910. Segretain G, Drouhet E, Mariat F. Diagnostic de Laboratoire en Mycologie Médicale. París: Maloine 1979;7-46,127-138. Sehiralti M, Dine G. Celalettin Muhtar Ozden (1865-1947): his life, Works and contributions to the study of dermatophytes. Int J Dermatol 2010. Tang YW, Procop GW, Persing D. Molecular diagnostics of infectious diseases. Clinical Chemistry 1997;43(11):20212038. Torres-Rodríguez JM. El laboratorio de micología médica. En: Torres-Rodríguez JM, Palacio-Hernanz A, Guarro-Artigas J, Negroni-Briz R, Pereiro-Miguens M (ed). Micología Médica. Barcelona. Masson 1993:11-22. Wagener C. Molecular diagnostics. J Mol Med 1997;75:728-744.

CAPÍTULO

2

Generalidades

Introducción

Los actinomicetos son poco patógenos, por lo que se consideran oportunistas y agrupan una amplia gama de microorganismos que van desde los simples bacilos difteroides hasta variantes filamentosas complejas. Los actinomicetos tienen características de bacterias, como su pequeño tamaño (menos de 1 micrómetro) (figuras 2-2 y 2-3), núcleos procarióticos (es decir, con DNA distribuido de forma libre en la célula y no organizado en el núcleo), presencia de ácido murámico en la pared celular, no contener quitina ni celulosa y sintetizar lisina a partir de ácido diaminopimélico; llegan a producir micelio (conjunto de filamentos) que se fragmenta en forma perpendicular, y fragmentación en elementos cocoides y bacilares; algunos géneros, como Mycobacterium y Nocardia sintetizan ceras y ácidos micólicos que les confieren resistencia al ácido-alcohol. Casi todos son grampositivos y son sensibles a antibióticos antibacterianos, mas no a antifúngicos (capítulos 24 y 25). Estudios filogenéticos permitieron dilucidar que algunos microorganismos son sólo fungoides heterocontos, es decir, tienen zoosporas flageladas (Blastocystis spp., Pythium insidiosum) y por ahora se agrupan en Stramenopilos o en Chromistas; estos microorganismos no poseen ergosterol en su membrana citoplasmática, lo cual explica su resistencia a la terapia antifúngica con imidazoles y anfotericina B cuyo blanco de ataque es este tipo de esteroles. Los actinomicetos se parecen a los hongos por su crecimiento atípico (figuras 2-3 a 2-6), presencia de filamentos y ramificaciones en tejidos o cultivos, y producción de enfermedades crónicas. Estos microorganismos producen filamentos finos y delgados de 0.5 a 0.8 micrómetros de diámetro (microsifonados, si miden 10% de la superficie ungueal; 2) cambios de coloración (blanco-amarillento, anaranjado o café); 3) onicólisis, y 4) hiperqueratosis lateral y del borde de los pliegues ungueales laterales. Pueden presentarse algunas recurrencias en 10 a 53% de los casos. Resulta más útil el tratamiento sistémico y tópico combinado, pues permite usar itraconazol, terbinafina o fluconazol por menos tiempo, lo que evita efectos colaterales e interacciones. En el capítulo 35 se presenta mayor información sobre las indicaciones y las contraindicaciones de los antimicóticos.

97

Prevención Son recomendables las medidas higiénicas generales: evitar el uso de ropa sintética muy entallada y sudación excesiva; secado cuidadoso de los pies después del baño; evitar el abuso de calzado cerrado, de material plástico o de tenis. En uñas, corte y limado frecuente durante el tratamiento; la aplicación de antimicótico local tras la curación, de preferencia en barniz, previene recurrencias. En animales existe una vacuna contra T. verrucosum que se aplica con cierto éxito en Rusia y algunas partes de Europa.

Pronóstico Es benigno; algunas formas curan solas, otras son de evolución crónica; hay modalidades molestas por el prurito o por la deformación estética; en la cabeza quizá sea importante la alopecia cicatricial. Las formas inflamatorias, sobre todo en los pies, pueden ser minusvalidantes.

Bibliografía Abbruzzese MA, Ribeiro C, Kien C, Cordero A. Granuloma de Wilson-Majocchi. Dermatofitosis extensa y granulomatosa de Wilson-Majocchi en una paciente inmunodeprimida. Presentación de un caso y revisión de la literatura. Dermatología Argentina 1998; 4(1):35-38. Adams BB. Tinea corporis gladiatorum. J Am Acad Dermatol 2002; 47(2):285-290. Aditya K, Gupta A, Ricci MJ. Diagnosing Onychomycosis. Dermatol Clin 2006; 24:365-369. Albanese GC, Aste N, Biggio P et al. Epidemiologia, eziologia, patogenesi della tinea capitis. G Ital Dermatol Venérol 1999; 134:451-459. Alshawa K, Lacroix C, Benderdouche M, Mingui A, Derouin F, Feuilhade de Chauvin M. Increasing incidence of Trichophyton tonsurans in Paris, France: a 15-year retrospective study. Br J Dermatol 2012; 166(5):1149-1150. Arenas R. Dermatofitosis en México. Rev Iberoam Micol 2002; 19:63-67. Arenas R. Las onicomicosis. Aspectos clinicoepidemiológicos, micológicos y terapéuticos. Gac Méd Mex 1990; 126(2):84-91. Arenas R, González F, Tarango V, Vásquez del ME, Fernández R, Nazar D, Méndez-Tovar L, Muñoz F, Vera L, Frías G, Magaña C, Honda S. Micosis superficiales en adultos mayores. Cuarta revisión del consenso nacional de prevención, diagnóstico y tratamiento. Facultad de Medicina, UNAM. CILAD, Asociación Mexicana de Micología Médica 2008. Arenas R, Moreno-Coutiño G, Vera L, Welsh O. Tinea incognito. Clinics in Dermatology 2010; 28:137-139. Arenas R, Ocejo D. Onicomicosis: frecuencia actual en un departamento de dermatología de la Ciudad de México. Dermatol Rev Mex 1997; 41(5):171-175.

Arenas R, Rosales C. Onicomicosis y tiña de los pies. Estudio de 31 casos en edad pediátrica. Dermatol Rev Mex 1997; 41(4):139142. Arenas R, Rubalcaba J, Leyva J et al. Onicomicosis y diabetes mellitus tipo 2. Dermatol Rev Mex 1999; 43(1):1-7. Arenas R, Toussaint S, Isa-Isa R. Kerion and dermatophytic granuloma. Mycological and histopathological findings in 19 children with inflammatory tinea capitis of the scalp. Int J Dermatol 2006; 45:215-219. Arenas R, Torres E, Amaya M, Rivera ER, Espinal A, Polanco M, Fernández R, Isa-Isa R. Tinea capitis. Emergencia de Microsporum audouinii y Trichophyton tonsurans en la República Dominicana. Actas Dermosifilogr 2010; 101(4):330-335. Asz-Sigall D, Arenas R. Epidermophyton floccosum como causa de dermatofitosis. Experiencia de 24 casos estudiados en diez años. Dermatol Rev Mex 2004; 48(2):67-70. Badillet G. Les Dermatophytes. París. Varia 1977. Baran R, Hay R. A new classification of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2011; 65(6):1219-1227. Brasch J, Gräser Y. Trichophyton eboreum sp. nov. isolated from human skin. J Clin Microbiol 2005; 43:5230-5237. Bonifaz A, Araiza J, Koffman-Alfaro S et al. Tinea imbricata: an autosomal dominant pattern of susceptibility in a polygamous indigenous family of the Nahuatl zone in Mexico. Mycoses 2004; 47:288-291. Caire P. Quatorze cas de tinea imbricata decouverts dans la region tojolabal de l’etat de Chiapas (Sud-ouest du Mexique) caracteristiques mycologyques et remarques sur le traitement par la griseofulvine et le ketoconazole. Bull Soc Myc Méd 1984; XIII (1):73-78.

98

Sección II

Micosis superficiales

Carney C, Tosti A, Daniel R, Scher R, Rich P DeCoster J, Elewski B. A new classification system for grading the severity of onychomycosis. Arch Dermatol 2011; 147(11):1277-1282. Chiapello LS, Dib MD, Nuncira CT, et al. Mycetoma of the scalp due to Microsporum canis: hystopathologic, mycologic, and immunogenetic features in a 6-year-old girl. Diag Microbiol Infect Dis 2011; 70:145-149. Chia CH, Dahl MV. Kerion Mimicking Erosive Pustular Dermatosis in Elderly Patients. Cutis 2013; 91:73-77. Córdova ME, Arenas R, López C, Crespo A, Monroy E. Síndrome de Down. Frecuencia y características de la onicomicosis de los pies. Dermatol Rev Mex 2000; 44(1):5-9. Domínguez-Cherit J, Teixeira F, Arenas R. Combined surgical and systemic treatment of onychomycosis. Br J Dermatol 1999; 140(4):778-780. Elewski BE, Mayser GP, Gupta AK. Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mildto-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and openlabel active-controlled designs. JEADV 2013, 27, 287-294. Elewski BE. Tinea capitis: A current perspective. J Am Acad Dermatol 2000; 42(1):1-20. Gianni C, Betti R, Perotta E, Crosti C. Tinea capitis in adults. Mycoses 1995; 38:329-331. Ginter-Hanselmayer G. Epidemiology of tinea capitis in Europe: current state and changing patterns. Mycoses 2007; 50 (Suppl. 2):6-13. Gräser Y, Scott J, Summerbell R. The new species concept in dermatophytes. A polyphasic approach. Mycopathologia 2008; 166:239-256. Grover C, Khurana A. An update on treatment of onychomycosis. Mycoses 2012; 55: 541-551. Guarro J. Taxonomía y biología de los hongos causantes de infección en humanos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012; 30(1):33-39. Gupta AK, Paquet M, Simpson MF, Tavakkol A. Terbinafine in the treatment of dermatophyte toenail onychomycosis: a meta-analysis of efficacy for continuous and intermittent regimens. JEADV 2013, 27, 267-272. Gupta AK, Sibbald G, Lynde ChW et al. Onychomycosis in children: Prevalence and treatment strategies. J Am Acad Dermatol 1997; 36:395-402. Hernández-Bel P, Malvehy J, Crocker A, Sánchez-Carazo JL et al. Un nuevo marcador dermatoscópico de tinea capitis: pelos en coma. Actas Dermosifilogr 2012; 103:836-837. Hughes R, Chiverini C, Bahadoran P. Corckscrew hair: a new dermoscopic sign for diagnosis of tinea capitis in black children. Arch Dermatol 2011;147(3):355-356. Isa-Isa R, Arenas R, Isa M. Inflammatory tinea capitis: kerion dermatophytic granuloma and mycetoma. Clinics in Dermatology 2010; 28:133-136. Kraemer A, Hein J, Heusinger A, Mueller RS. Clinical signs, therapy and zoonotic risk of pet guinea pigs with dermatophytosis. Mycoses, 2013, 56, 168-172.

Liang Tey H, Soon Leong Tan A, Chew Chan Y. Meta-analysis of randomized, controlled trials comparing griseofulvin and terbinafine in the treatment of tinea capitis. J Am Acad Dermatol 2011; 64:663-670. Manzano-Gayosso P, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, López-Martínez R. Dermatophytoses in Mexico City. Mycoses 1994; 37(1-2):49-52. Mapelli E, Gualandr L, Cerri A, Meni S. Comma hairs in tinea capitis: a useful dermatoscopic sign for diagnosis of tinea capitis. Pediatric Dermatology 2012; 29(2): Medina D, Padilla MC, Fernández R, Arenas R, Bonifaz A. Tiña de la cabeza en adultos: estudio clínico, micológico y epidemiológico de 30 casos en la Ciudad de México. Piel 2003; 18(8):403-408. Navarrete O, Vázquez H, Arenas R. Tiña de la cabeza en el anciano. Un caso excepcional por Trichophyton tonsurans. Dermatol Rev Mex 1999; 43(3):123-126. Rebollo N, López Bárcenas A. Arenas R. Tiña de la Cabeza. Actas Dermosifilogr 2008; 99:91-100. Rudnicka L, Olszewska M, Rakowska A. Trichoscopy update 2011. J Dermatol Case Rep 2011; 5(4):82-88. Scher RK, Tavakkol A, Bact D, Sigurgeirsson B, Hay R, Joseph W, Tosti A, Fleckman P, Ghannoum M, Armstrong D, Markinson B, Elewski B. Onychomycosis: diagnosis and definition of cure. J Am Acad Dermatol 2007; 56:939-944. Segundo C, Martínez A, Arenas R, Fernández R, Cervantes R. Dermatomicosis por Microsporum canis en humanos y animales. Rev Iberoam Micol 2004; 21:39-41. Shiraki Y, Hiruma M, Hirose N, Sugita T, Ikeda S. A nationwide survey of Trichophyton tonsurans infection among combat sport club members in Japan using a questionnaire form and the hairbrush method. J Am Acad Dermatol 2006; 54:622-626. Slowinska M, Rudnicka L, Schwartz R, Kowalska-Oledzka E. Comma hairs: A dermatoscopic marker for tinea capitis. A rapid diagnostic method. J Am Acad Dermatol 2008; 59:S77-79. Torres E, Landgrave I, Fernández R, Arenas R. Métodos diagnósticos en onicomicosis. Del KOH a la biología molecular. DCMQ 2010; 8(1):39-46. Tosti A, Hay R, Arenas-Guzmán R. Patients at risk of onychomycosis-risk factor identification and active prevention. JEAD 2005; 19(Suppl 1):13-16. Vásquez del Mercado E, Arenas R. Epidemiología y causas de la tiña del cuerpo. Experiencia de cinco años. Dermatol Rev Mex 1999; 43(6):260-263. Vázquez H, Leyva J, Arenas R. Tiña de las manos y síndrome de una mano y dos pies. Estudio retrospectivo de 51 casos. Dermatol Rev Mex 1998; 42(1):9-12. Verrier J, Kra¨henbu¨hl L, Bontems O, Fratti M, Salamin K, Monod M. Dermatophyte identification in skin and hair samples using a simple and reliable nested polymerase chain reaction assay. B Ass Dermatol 2013 168, pp 295-301. Zaraa I, Hawilo A, Aounallah A et al. Inflammatory Tinea capitis: a 12-year study and a review of the literature. Mycoses, 2013, 56, 110-116.

CAPÍTULO

7

Pitiriasis versicolor

Fue individualizada por Robert Willan en 1801. En 1846, E. Eichstedt propuso el origen micótico y el nombre, y en 1847 los completó T. Sluyter. En 1853 Charles-Phillipe Robin consideró al parásito un dermatofito y lo llamó Microsporum furfur y, a la enfermedad, tinea versicolor. En 1874, el histólogo y fisiólogo francés Louis Charles Malassez señaló su naturaleza levaduriforme y, en 1889, Henri Ernest Baillon creó el género Malassezia en honor del anterior. En los años subsiguientes muchos autores pretendieron el aislamiento, y la mayoría observó sólo las levaduras y éstas fueron colocadas en el género Pityrosporum (Raymond Jacques Adrien Sabouraud, 1904) y luego reconocidas como P. ovale (Aldo Castellani y Albert John Chalmers, 1913). Tratando de mantener un solo género, H. W. Acton y G. Panja en 1927 crearon M. ovalis. Entre 1933 y 1934, L. S. Huang y Rhoda Benham, cada uno por su cuenta, demostraron la lipofilia de P. ovale. En 1935, F. D. Weidman aisló Pityrosporum pachydermatis de la piel de un rinoceronte y B. A. Gustafson en 1955 lo identificó como agente causal de otitis externa en perros. En 1951, Morris Gordon cultivó el hongo y describió así una tercera especie, P. orbiculare, que la relacionó a piel sana y al agente de pitiriasis versicolor. En 1984, en la revisión taxonómica de Yarrow y Ahearn se consideró a esta levadura perteneciente al filo (phylum) basidiomicotina y a la familia Cryptococcaceae. En 1990, Robert B. Simmons y Evelyne Guého aislaron M. sympodialis, y ese mismo año los mismos autores confirmaron el estatus. En 1992, M. J. Marcon y D. A. Powell hicieron una revisión de las enfermedades causadas por Malassezia y en 1996 se añadieron cuatro especies más: M. globosa, M. slooffiae, M. restricta y M. obtusa. En 1989, Guého y Meyer confirmaron la sinonimia de las especies P. ovale y P. orbiculare al demostrar una complementariedad DNA/DNA superior a 85%, por lo que hoy día Pityrosporum y Malassezia se reconocen como sinónimos, y se deja a este último término como válido. En el año 2000, Vicente Crespo-Erchiga y colaboradores demostraron que la pitiriasis versicolor se debe fundamentalmente a M. globosa, M. sympodialis y M. slooffiae. En 2002, Sugita y colaboradores describieron M. dermatis a partir de un paciente con dermatitis atópica, y en 2003 y 2004, M. japonica y M. yamatoensis; en 2004, Hirai y colaboradores describieron M. nana, y en 2007 Cabañes y colaboradores, M. equina y M. caprae a partir de animales domésticos. Entre 2010 y 2011, Cabañes, Vega y Castellá, comunicaron una nueva especie aislada de la piel de conejos: Malassezia cuniculi.

Sinonimia Tiña o tinea versicolor.

Definición Micosis superficial de distribución mundial ocasionada por una especie de Malassezia (Malassezia furfur, sensu lato), que predomina en tronco y hombros, y se caracteriza por manchas hipocrómicas, de color café (marrón) o rosado, cubiertas por descamación fina y de evolución crónica y asintomática; es poco frecuente en los niños, y principalmente en la cara. La taxonomía del género Malassezia, desde su creación, siempre ha sido motivo de controversia (cuadro 7-1).

Datos epidemiológicos Es de distribución mundial. Comprende 5% de las micosis en general y 20% de las superficiales. La endemia en climas templados es de 0.5 a 4% y en los calurosos de hasta 50%; su incidencia aumenta en verano. Afecta a ambos sexos, con leve predominio en mujeres. Se ha observado desde antes de las dos semanas de edad hasta después de los 90 años, con predominio de los 20 a 30 años de edad; en niños se observa en 5 a 12%, con una edad promedio entre los 8 y 11 años de edad; es más frecuente en zonas tropicales, y es rara en ancianos. Quizá la mayor incidencia de estas micosis a partir de la adolescencia se deba a cambios hormonales que inducen aumento de la producción de sebo, por lo cual es rara en niños; sin embargo, se ha observado en Túnez con una frecuencia de 11.8% en pediatría, mientras que en Tailandia se ha aislado en hasta 47% de los recién nacidos sanos, lo cual señala la importancia de factores climáticos y tal vez genéticos en la colonización de la piel. Ocurre en cualquier raza y estado socioeconómico. No es muy importante en pacientes con infección por virus de la

CUADRO 7-1. Antiguos sinónimos de las especies de Malassezia. Malassezia furfur ([Robin] Baillon, 1889) Microsporon furfur (Robin, 1853) Pityrosporum orbiculare (Gordon, 1951) Malassezia ovalis (Acton y Panja, 1927) Pityrosporum ovale (Castellani y Chalmers, 1913) Malassezia furfur

99

100

Sección II

Micosis superficiales

Figura 7-1. Representación esquemática de especies de Malassezia en pitiriasis versicolor (sensu lato M. furfur furfur), y formas en cultivo de M. globosa, M. sympodialis y M. restricta (modificada de Crespo-Erchiga V et al. 1999).

inmunodeficiencia humana (HIV), pero es frecuente en sujetos con otras alteraciones inmunitarias. No se ha demostrado contagio; la forma conyugal es excepcional. Las especies de Malassezia se han reconocido como colonizadoras de la piel en varios animales: osos, monos, cerdos, elefantes, rinocerontes y pájaros, y M. pachydermatis en el conducto auditivo externo de perros.

levaduras las que se reproducen por blastoconidios; muchas de las especies tienen requerimientos absolutos de lípidos (lipof ílicas) como fuente de carbono, y entre sus diferentes especies existe gran variedad morfológica y de tamaño, así como en su capacidad de formar filamentos. Todas las especies de Malassezia son dependientes de lípidos excepto M. pachydermatis, y poseen características

Etiopatogenia

CUADRO 7-2. Género Malassezia.

Tradicionalmente, se ha considerado que Malassezia furfur es el agente causal de la pitiriasis versicolor (figura 7-1); empero, se aísla M. globosa en 97%, y en una tercera parte de estos casos se ha relacionado con M. sympodialis; son menos frecuentes M. slooffiae (7%) y M. furfur. En pacientes con psoriasis se han identificado como asociaciones más frecuentes M. sympodialis-M. slooffiae, seguida de M. sympodialis-M. furfur. El género Malassezia se ha reclasificado y se han reconocido 14 especies de acuerdo con sus características morfológicas, fisiológicas y moleculares (cuadro 7-2). Debido a que se ha logrado la secuenciación genómica completa de M. globosa y M. restricta, ahora se sabe que está emparentada con el género Ustilago, por lo que se ha colocado en Basidiomycota en la familia Cryptococcaceae, orden Malasseziales, clase Ustilaginomycetes y comprende

M. furfur ([Robin] Baillon, 1889) M. pachydermatis ([Weidman] Dodge, 1935) M. sympodialis (Simmons y Guého, 1990) M. globosa* (Guého, Midgley y Guillot, 1996) M. slooffiae* (Guillot, Midgley y Guého, 1996) M. restricta* (Guého, Guillot y Midgley, 1996) M. obtusa* (Midgley, Guillot y Guého, 1996) M. dermatis (Sugita, Takashima, Shinoda, Suto, Unno, Tsubui, Ogawa, Nishikawa, 2002) M. japonica (Sugita, Takashima, Kodama, Tsuboi, Nishikawa, 2003) M. nana (Hirai, Kano et al. 2004) M. yamatoensis (Sugita et al. 2004) M. equina, M. caprae (Cabañas, Telen, Castella, Bockhout, 2007) M. cuniculi (Cabañes, Vega, Castellá, 2011) * En 1992, Kwon-Chung y Bennett cuestionaron el estatus de estas especies.

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor

morfológicas estables, a excepción de M. furfur (la cual cuenta además con tres serovariedades denominadas A, B y C con base en antígenos de superficie específicos para grupo). Las estructuras fúngicas son redondas o globosas (M. globosa y a veces M. furfur), ovoides (M. sympodialis, M. slooffiae, M. restricta y M. furfur) o cilíndricas (M. obtusa y M. furfur). Todas estas levaduras se han clasificado por comparación de secuencias de subunidades de rRNA. Tales levaduras se encuentran como comensales entre la microbiota cutánea, pero también pueden ser agentes causales en enfermedades dermatológicas como la pitiriasis versicolor, en la cual no está clara la transformación de un microorganismo saprofítico hacia patógeno. Se han reconocido como patógenos oportunistas que causan infecciones invasivas. Se encuentran en zonas con gran cantidad de glándulas sebáceas, como piel cabelluda, cara, oído externo, pecho y espalda; su presencia aumenta con la edad, por lo común en la pubertad. Colonizan folículos y se encuentran en gotas de grasa de corneocitos. Los genomas y proteomas de la secreción de M. globosa y M. restricta revelan la presencia de múltiples lipasas y ausencia de un gen para la síntesis de ácidos grasos, lo que explica su dependencia lipídica. En individuos sanos, las especies de Malassezia varían con la región corporal estudiada. En el tronco se han aislado M. sympodialis, M. globosa, M. furfur y M. slooffiae, mientras que en la piel cabelluda, además de estas especies, se ha hallado M. restricta, y a partir de escamas procedentes del conducto auditivo externo, M. restricta, M. globosa y M. sympodialis. La infección se produce por la invasión de las capas externas del estrato córneo, después de su conversión de comensal levaduriforme en parásito filamentoso como consecuencia de alteraciones inmunológicas locales. No se sabe con exactitud si la inflamación y la descamación son causa o consecuencia de la sobrepoblación fúngica. Se ha especulado que el hongo activa la vía alterna del complemento y ocasiona inflamación y recambio epitelial excesivo. En los pacientes con pitiriasis versicolor se han encontrado alteraciones en la respuesta humoral, con incremento en la producción de IgG, así como un defecto de la producción de linfocinas, con desaparición de células T reactivas en sangre periférica y disminución de la producción de IL2 y de IFN-α. No están claros los mecanismos mediante los cuales Malassezia evade la respuesta inmunitaria, aunque quizá se deba a los mananos y lípidos de su pared. Malassezia tiene propiedades adyuvantes, tal vez vinculadas con resistencia a la fagocitosis; en estudios in vitro se observan mecanismos dependientes de la producción de ácido azelaico que llevan a la liberación de radicales oxidativos por los neutrófilos, que pueden reducir la actividad de los macrófagos. Por otra parte, recientemente se ha identificado un tipo de receptor en macrófagos conocido como “Mincle” que reconoce la manosa en las paredes celulares de Malassezia e interactúa de forma específica con la

101

misma, lo que desencadena su activación y consiguiente producción de citocinas y quimiocinas. Esto podría explicar la respuesta inmunitaria a estas especies de hongos. Se han descrito moléculas de señalización como la malassezina y el indol-3-carbaldehído en cepas de M. restricta, las cuales tienen una función como inmunomoduladores, y que además funcionan como receptores de hidrocarburos que actúan sobre la diferenciación de células Th17. Los cambios de coloración se han explicado por la producción de ácido dicarboxílico, en especial ácido azelaico que actúa sobre los melanocitos e inhibe la dopa-tirosinasa, lo cual se manifiesta como hipocromía; también pueden explicar estas alteraciones pigmentarias metabolitos lipídicos dependientes de tirosinasa, como pitiriacitrina y pitirialactona; en las lesiones hipercrómicas, se ha señalado aumento del tamaño de los melanosomas, y se han propuesto dos hipótesis: la primera se relaciona con el incremento del espesor de la capa córnea en individuos de piel oscura, y la segunda propone la existencia de un infiltrado inflamatorio más intenso que actuaría como estímulo a los melanocitos, lo cual daría por resultado el aumento en la producción de melanina. Por otra parte, de acuerdo a la interacción de Malassezia con su microambiente, la levadura estimularía la producción de pigmento usando como recurso el triptófano contenido en el sudor; aunque se ha observado in vitro que Malassezia es capaz de producir por sí misma un pigmento semejante a la melanina. Como la infección es más frecuente en zonas tropicales, se considera factor predisponente el aumento de la temperatura y humedad, y es probable que la exposición a rayos solares UVA en niños conduzca a la formación de ácidos grasos hidroxilados que actúen como sustratos para el crecimiento de las levaduras, así como también, se ha descrito incremento en los niveles de colesterol y reducción en los niveles de escualeno. También Malassezia se ha relacionado con trasplante, uso de glucocorticoides sistémicos, desnutrición y embarazo o uso de anticonceptivos, infecciones crónicas, aplicación de aceites o lubricantes en la piel y uso de prendas sintéticas. La oclusión influye por aumento en la producción de CO2, con modificaciones subsiguientes del pH cutáneo y alteraciones de la microbiota que conducen a mayor desarrollo de especies de Malassezia. Su presencia en recién nacidos al parecer depende de influencias climáticas y genéticas (se ha observado que la colonización cutánea empieza a partir del tercer día de vida extrauterina y se incrementa de manera significativa después de la primera semana) y en circunstancias anormales, como prematurez, hospitalización o uso de vendajes oclusivos; en recién nacidos que tienen un catéter insertado y que presentan infección sistémica por Malassezia, la colonización de la punta del catéter parece provenir de la piel del paciente; la extensión y diseminación dependen del estado de los mecanismos de defensa del huésped. Con todo, se ha observado que éste no es el único mecanismo por medio del cual este hon-

102

Sección II

Micosis superficiales

go puede causar fungemia, puesto que se han identificado especies de Malassezia en un porcentaje pequeño de cultivos de aspirado bronquial en recién nacidos intubados y hospitalizados en unidades de cuidado intensivo. El embarazo constituye una circunstancia especial, en la cual hay alteraciones fisiológicas significativas en la madre, como incremento de la función de la corteza suprarenal, con aumento en la secreción de las glándulas sebáceas y depresión de la respuesta inmunitaria mediada por células, lo cual en potencia contribuye al desarrollo de Malassezia, que ocasiona foliculitis. Se ha relacionado con otras enfermedades dermatológicas, pero la aparición de levaduras y su aspecto morfológico no parecen mostrar un claro vínculo con la gravedad de dermatitis seborreica, foliculitis, blefaritis y dermatitis atópica de la cabeza y el cuello; se observa mejoría con el uso de tratamientos antifúngicos. Malassezia no ataca el tallo piloso ni las mucosas, pero se ha observado que al parasitar la capa córnea se introduce en los folículos pilosebáceos, y se ha aislado también en frotis de mucosa nasal, lo que sugiere que estas localizaciones podrían ser un refugio contra la terapéutica tópica, lo que explicaría las recidivas.

Características ecológicas de Malassezia Durante más de 100 años se ha reconocido que su hábitat natural es la piel de animales de sangre caliente, en especial el humano. Por lo general, en países fríos se observan levaduras esféricas de 2 a 8 micrómetros de diámetro en grupos, asociadas a hifas de 10 a 25 micrómetros de largo por 2 a 5 micrómetros de ancho; son curvas y pueden variar de longitud. En zonas tropicales y ocasionalmente en templadas, es posible hallar levaduras ovales y cilíndricas pequeñas con filamentos delgados y largos. Quizá estas diferencias morfológicas se relacionen con las distintas especies de Malassezia. Para esto será necesario crear estudios inmunológicos o moleculares in situ, y determinar si hay más de un agente etiológico involucrado; según estudios europeos, se ha encontrado M. globosa en 97% de los pacientes con pitiriasis versicolor, sola en 60% y vinculada a M. sympodialis en 29% y a M. slooffiae en 7%. Poco se sabe del proceso de invasión e infección por estos microorganismos, debido a la falta de modelos adecuados para estudiar la colonización temprana; se han empleado estrato córneo desecado de cadáveres y cultivos de queratinocitos; aun así, no se ha logrado la transformación de levadura-hifa, seguramente por la falta de componentes lipídicos u otros factores del huésped. En la pitiriasis versicolor, los filamentos son las formas dominantes, y en la dermatitis seborreica o en la colonización de la piel, las levaduras. También es posible que la morfología de los elementos fúngicos, como variaciones del tamaño de las levaduras y las hifas en la

capa córnea, sea atribuible al engrosamiento de la misma o a su baja viabilidad.

Clasificación Ubicación: localizada, diseminada, eritrodérmica. Disposición: punteada, numular, en placas, reticular, folicular o seudopapular. Cromatismo: hipercrómica, hipocrómica d’emblée y poslesional, atrófica. Malassezia se ha relacionado con enfermedad cutánea, folicular, ungueal y lacrimal; se ha descrito una forma granulomatosa verrugosa ocasionada por M. pachydermatis y aun existe relación con otros padecimientos no dermatológicos, como otitis, sinusitis, neumonía intersticial, peritonitis y septicemia. A fin de abarcar el espectro de enfermedades causadas por Malassezia o relacionadas con la misma, se ha propuesto el término malasseziasis o malasseziosis y tres categorías: 1) cutánea: a) pitiriasis versicolor o malasseziasis cutánea clásica; b) malasseziasis-tiña para casos inflamatorios diferentes a la pitiriasis versicolor y presencia de filamentos, y c) asociaciones con presencia de levaduras; 2) profunda, y 3) sistémica.

Cuadro clínico Se calcula que el periodo de incubación es de 15 días. Las lesiones dermatológicas tienen una distribución centrípeta, afectan sobre todo las partes anterior y posterior del tórax, las raíces de las extremidades, y el cuello, pero también pueden extenderse al abdomen, las nalgas y a toda la extensión de las extremidades y, en mujeres, hacia sitios de contacto con ropa interior sintética. La distribución de las lesiones por lo general guarda relación directa con la densidad de glándulas sebáceas en la piel. En escolares, existe evidente predominio de lesiones faciales; en lactantes, también las lesiones predominan en la cabeza; sobre todo en frente, mejillas, región preauricular, en zonas interciliares, surcos nasogenianos e incluso pueden observarse lesiones en la zona del pañal (figuras 7-2 a 7-5). En los países tropicales incluso se ha localizado en el pubis en mujeres y en el pene en hombres. Se caracteriza por manchas lenticulares de 2 a 4 mm o 1 a 2 cm de diámetro cubiertas de descamación fina (Pityron, furfur = salvado). La descamación queda más de manifiesto si se raspa la piel con una cureta o simplemente con la uña (signo de Besnier o del uñazo). En sus inicios y en partes cubiertas, la dermatosis se manifiesta por manchas color rosado o café claro; después se tornan café oscuro (figura 7-5), pero las más frecuentes son hipocrómicas y, en ocasiones, vitiligoides (acromia parasitaria) (figura 7-2). En personas de piel clara, quizá se detecten lesiones eritematosas, más evidentes después de la exposición al Sol (pitiriasis versicolor rubra). Hay una forma dermatofitoide caracterizada por

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor

103

A

B

Figura 7-4. Pitiriasis versicolor infantil, lesión en mejilla.

A

Figura 7-2. A) Pitiriasis versicolor acromiante. B) Punteada.

B

Figura 7-3. Pitiriasis versicolor infantil, lesiones interciliares.

Figura 7-5. Pitiriasis versicolor hipercromiante. A) Axila; B) Tronco.

104

Sección II

Micosis superficiales

placas con “seudo” borde activo, pero con cambio de coloración central; una forma atrófica que se considera una complicación después de la aplicación de corticosteroides fluorinados y que recuerda lesiones de anetodermia de Jadassohn, y otra con máculas oscuras (pitiriasis versicolor nigra), así como la transformación con el paso del tiempo de una a otra o a la forma alba. Todas las manchas pueden tener la misma tonalidad o presentar diferentes coloraciones (versicolor: que cambia de color). Éstas son más evidentes en personas morenas o que acostumbran el bronceado. Las lesiones, por lo general en “confeti”, pueden coalescer y constituir placas de mayor tamaño y formas variadas, casi siempre con bordes redondeados y, a veces, con diferentes tonalidades. En ocasiones, las manchas son puntiformes y perifoliculares, y dan el aspecto de pápulas. Es una micosis asintomática o que puede acompañarse de prurito leve. En general la evolución es crónica, y varía de una semana a muchos años; ha habido evolución hasta de 30 años y es más prolongada en regiones calientes y húmedas. Muchas veces se presenta acromia residual, que no desaparece sino hasta que el paciente vuelve a exponerse al Sol. Puede relacionarse con enfermedades del colágeno. Foliculitis. Es una modalidad más intensa, aparece en adultos jóvenes, se localiza en las partes anterior y posterior del tórax, los hombros, a veces en el cuello y los flancos, casi nunca en la cara; se manifiesta por una erupción súbita de pápulas foliculares eritematosas o pústulas de 2 a 4 mm, pruriginosas, sin comedones y puede precipitarse por la exposición a la luz solar (figura 7-6). Es probable que la foliculitis sea monomorfa: papular, moluscoide y pustular o polimorfa: papulopustular; la foliculitis se relaciona con dermatitis seborreica, acné, pitiriasis versicolor, aplicación de corticosteroides tópicos e inmunosupresión (p. ej., síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]). Pustulosis cefálica neonatal. Aractigni y colaboradores la describieron por vez primera en 1991. Ocurre como exantemas pustulares o papulopustulares de la cara, piel cabelluda y cuello en recién nacidos, semejantes en clínica al acné neonatal o a la miliaria sebácea; de cualquier modo, las pápulas y pústulas no son foliculares. Se ha vinculado con M. furfur y M. sympodialis. Los criterios diagnósticos que se han formulado al respecto son los siguientes: 1) pústulas no foliculares localizadas en piel cabelluda, cara y cuello; 2) inicio en el primer mes de vida; 3) examen micológico directo de lesiones pustulosas que muestran Malassezia; 4) eliminación de otras causas de pustulosis neonatal, y 5) respuesta favorable al tratamiento con ketoconazol tópico al 2 por ciento. Onicomicosis. De esta onicopatía por Malassezia hay pocos informes en la literatura médica. La relación entre levaduras de Malassezia y onicopatías se reportó desde 1982. Dicha levadura se ha encontrado relacionada en ocasiones a C. albicans y T. rubrum; no está claro si es un verdadero hongo patógeno o un colonizador secundario. Se

A

B

Figura 7-6. Foliculitis por Malassezia. A) Papular; B) pustular.

han descrito hiperqueratosis subungueal distal y onicólisis. En zonas endémicas, se llegan a encontrar estructuras micóticas en los raspados subungueales de pacientes con pitiriasis versicolor, muy extensas y activas. Dacriocistitis. Hay obstrucción del saco lagrimal con inflamación y lagrimeo. Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud. Se presenta con una proporción entre mujeres y varones de 2.5:1. Predomina en individuos de raza negra. En algunos casos se ha observado la presencia de M. furfur y M. sympodialis. No es del todo clara su relación con este cuadro clínico; es probable que sea multifactorial y que las levaduras de Malassezia estén involucradas en la patogenia de algunos casos con patrones clínicos semejantes a la pitiriasis versicolor. Se trata de un trastorno de la queratinización con aumento del número de células transicionales entre los estratos granuloso y córneo (observadas por microscopia electrónica) y la presencia de Malassezia parece deberse a la hiperqueratosis más que a un efecto patogénico. Es una dermatosis localizada principalmente en el tronco y en el cuello. Se observan lesiones de aspecto ater-

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor

105

A

Figura 7-8. Malassezia spp. (P. ovale), frotis, con tinción de Gram. B

Figura 7-7. Examen directo de Malassezia. A) Imagen en albóndigas y espagueti en azul de lactofenol; B) con tinta Parker azul.

ciopelado y pigmentado en un patrón reticular que algunos autores señalan como pápulas queratósicas con incremento progresivo de número y tamaño; llegan a coalescer en placas de aspecto relativamente verrugoso. Otitis. Se han descrito casos de otitis maligna externa debida a M. sympodialis. Esta variedad clínica se caracteriza por eritema y celulitis del conducto auditivo externo que puede causar destrucción del hueso temporal y los tejidos blandos adyacentes, con diseminación subsiguiente de la infección hacia la base del cráneo.

Dermatitis seborreica Se define como un proceso crónico inflamatorio, eritematoso y descamativo acompañado de mayor secreción de sebo. Es un proceso multifactorial donde Malassezia puede o no estar presente como cofactor (figuras 7-7 y 7-8). Son factores importantes la composición del sebo y el aumento de la alcalinidad cutánea (el incremento de

la sudoración ecrina y la oclusión, que elevan el pH y la pCO2); hay incremento de ésteres séricos y transformación de triglicéridos en ácidos grasos de cadenas más cortas con efecto irritante que inducen y favorecen la descamación y la alcalinización, así como la pérdida transepidérmica de agua, consecuencia de la actividad de lipasa de Malassezia; esta última al parecer carece de un gen para codificar sintasa de ácidos grasos, lo cual se compensa con una abundancia de genes que codifican para hidrolasas (lipasas, fosforilasas, aspartatoproteasas y esfingomielinasas). Por medio de detección de mtDNA, se ha descubierto una lipasa denominada L1P1, capaz de generar ácido oleico, el cual ha sido propuesto como causante de la descamación. La dermatitis seborreica predomina en varones, con una frecuencia de 2 a 5% en la población general. En 80% de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se observan lesiones muy intensas que constituyen uno de los indicadores cutáneos más tempranos. La incidencia de esta dermatosis también es alta en pacientes atópicos. Las lesiones están localizadas en la piel cabelluda (cuero cabelludo), en la línea de implantación del pelo, región interciliar, cejas, bordes palpebrales, surco del ala nasal y pabellones auriculares (figura 7-9); en tronco afecta las regiones preesternal e interescapular y los pliegues submamarios, y con menos frecuencia el pubis y los genitales. Las lesiones en la cara constan de eritema leve a moderado, con descamación fina en su superficie; en el tronco y las extremidades las lesiones pueden adoptar formas caprichosas, circinadas y con diferentes tonalidades, y se conoce también como eccemátide petaloide (figura 7-10). En la piel cabelluda se distingue por la presencia de descamación que puede ser fina y fácilmente desprendible o gruesa y adherente, que se asienta sobre piel que muestra eritema leve o moderado, con prurito de intensidad variable. En lactantes recibe el nombre de “costra de leche” por el aspecto oleoso de color blanco-amarillento de las escamas.

106

Sección II

Micosis superficiales

por neuromediadores. Pueden encontrarse bacterias o Malassezia spp., que quizá desempeñen una función proinflamatoria e inmunógena. En los individuos predispuestos, la levadura activaría la vía alterna del complemento, provocando una respuesta inflamatoria.

Dermatitis atópica y psoriasis

Figura 7-9. Dermatitis seborreica. Lesiones en piel cabelluda y retroauriculares.

Pitiriasis capitis Se ha propuesto “pitiriasis capitis” o caspa como un nombre genérico para explicar un fenómeno reactivo que se caracteriza por inflamación subclínica de la piel cabelluda que da por resultado pérdida en la cohesión de los queratinocitos y, en consecuencia, descamación excesiva, no inflamatoria. Puede ser esporádica, recurrente o constante. Algunos autores consideran a estos dos procesos enfermedades distintas, mientras que otros opinan que la caspa es una forma leve de dermatitis seborreica. Es la expresión de una calprotectina con la liberación local de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) por los queratinocitos, y es probable que también intervenga el sistema neuroinmunocutáneo al inducir prurito

La dermatitis atópica es un padecimiento de base genética, crónico y recurrente de la piel, que se caracteriza por reactividad muy alta de esta última a estímulos f ísicos e irritantes directos. Se conoce poco sobre la función real de Malassezia; sin embargo, la mejoría de los pacientes con tratamientos antifúngicos hace pensar en estos hongos como importantes alergenos que provocan la reacción cutánea. La colonización ocurre en 33% de los niños de 1 a 24 meses de edad con dermatitis atópica, y se ha corroborado la existencia de diversas especies de Malassezia en adultos con psoriasis. Se cree que el aumento de la asociación de psoriasis y esta levadura se relaciona con la aplicación de ungüentos con fines terapéuticos. Algunas formas de psoriasis, sobre todo en piel cabelluda (sebo-psoriasis) pueden estar relacionadas con levaduras lipofílicas, debido a que mejoran con tratamientos tópicos con ketoconazol. Esto ha sido apoyado por los datos que muestran que en los pacientes colonizados por Malassezia existe regulación a la alza de la expresión de varias moléculas, entre ellas el factor de crecimiento transformante β, proteína de choque térmico 70 y cadenas de integrina, las cuales han sido relacionadas con la hiperproliferación y la migración de células epidérmicas. Se ha encontrado sobreexpresión de todas estas moléculas en piel con psoriasis colonizada en comparación con aquella no colonizada.

Infección sistémica. Es la menos frecuente; se ha observado en recién nacidos con enfermedad cardiovascular y en adultos inmunosuprimidos con enfermedad gastrointestinal, así como en sujetos cateterizados y con inmunosupresión que reciben hiperalimentación parenteral lipídica. La permanencia prolongada en unidades de cuidado intensivo probablemente favorezca la colonización y posterior contaminación de los catéteres por la manipulación y, una vez que las levaduras alcanzan el torrente sanguíneo, la mayor parte tal vez queda atrapada en la circulación pulmonar, lo que explicaría la dificultad para aislarlas en hemocultivos. Hay fungemia y probablemente aparezcan manifestaciones pulmonares, peritonitis y pústulas en la piel.

Estudio micológico Figura 7-10. Eccemátides seborreicas o petaloides.

El examen directo se efectúa con hidróxido de potasio o cinta adhesiva transparente (Scotch tape test) (figura 7-7A y

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor

B). Su principal característica es la producción de esporas gemantes unipolares que dejan una cicatriz o collarete en la base del brote, las células pueden ser ovoides, esféricas o alargadas. Se aprecia una estructura uniforme o variada y presencia de filamentos. Muchas veces se encuentran cúmulos o racimos de esporas ovaladas o redondeadas de 4 a 8 micrómetros, y filamentos fragmentados, cortos, sinuosos, en forma de “S” itálica (S) de 2 a 4 micrómetros, los cuales en ocasiones son largos y delgados; ambos elementos pueden presentarse en forma independiente y, si lo hacen juntos, dan la imagen característica de “albóndigas y espagueti”. El diagnóstico de pitiriasis versicolor se confirma con facilidad si se agrega una solución a partes iguales de tinta Parker azul e hidróxido de potasio (KOH) al 20% (Cohen, 1954) (figura 7-7B), o de azul de metileno al 50% con ácido acético al 5%. La tinción de Albert (azul de toluidina, verde de malaquita, ácido acético glacial, etanol y agua destilada) facilita la observación de estructuras que se tiñen de color púrpura. Una técnica sencilla y fidedigna es la biopsia de superficie con cianoacrilato y tinción de PAS (ácido peryódico de Schiff ). Cuando las blastosporas y los filamentos se asientan sobre escamas gruesas, no se visualizan con tanta claridad como las hifas de los dermatofitos; se ha incrementado la sensibilidad usando en el examen directo el negro de clorazol o el blanco de calcoflúor en un microscopio de fluorescencia que también permite observar la viabilidad del hongo, ya que esta última sustancia presenta afinidad por la celulosa y la quitina de la pared celular de los organismos fúngicos, con lo que se logra una observación más clara de los elementos micóticos, así como de las bases de gemación. Otra técnica (Padilha-Gonçalves) consiste en tomar las escamas con varias cintas adhesivas, sumergir éstas en lactofenol azul de algodón durante varios minutos, enjuagar con agua corriente para eliminar el exceso de colorante, secar con papel filtro, deshidratar al hacerlas pasar dos veces por alcohol absoluto y colocar en xileno en un tubo de centrifugación. Con este procedimiento, el xileno disuelve la cinta y las escamas quedan libres en el tubo. Después de la centrifugación y la decantación, las escamas se concentran en el fondo, se recolectan con un asa de platino, se ponen en una laminilla con bálsamo de Canadá y se coloca un cubreobjetos antes de observar. La técnica de Gram es tradicional y fácil de llevar a cabo en pitiriasis capitis y dermatitis seborreica, donde se observan las esporas ovales y casi nunca formas filamentosas (figuras 7-8 y 7-11). Las colonias de Malassezia son de color blanco-amarillento, cremosas y muy frágiles (figuras 7-11 y 7-12). Con excepción de M. pachydermatis que crece en medio de rutina, los demás tienen requerimientos absolutos de lípidos, que se pueden obtener al incluir en el medio de cultivo ácidos grasos de cadena larga. Se han usado en medios sólidos,

107

A

B

Figura 7-11. Malassezia spp. A) Colonias en Sabouraud con aceite de oliva. B) Levaduras de M. furfur con Gram (100×).

como agar micobiótico o extracto de malta, adicionados con aceite de oliva o ácido oleico, pero también se emplean monoestearato de glicerol, Tweens, y los lípidos presentes en las sales biliares y la leche de vaca (Oxgall, Difco®). La temperatura óptima de crecimiento es a 32 a 35 °C, y atmósfera húmeda; algunas colonias se inhiben a 37 °C. Una manera muy sencilla es esterilizar el aceite por separado y, cuando se encuentra a 50 °C, mezclarlo y vertirlo en tubos o cajas. Se puede añadir Tween 80 al 0.2%. El medio de cultivo en especial diseñado para estas especies de hongos es el de Dixon®, el cual contiene peptona, agar bacteriológico, bilis desecada,

108

Sección II

Micosis superficiales

Tween 40 y monooleato de glicerol, mismo que es incubado a 31 °C durante 72 h, con mejor desarrollo de las colonias. El uso de Tweens indica la existencia de variaciones de los requerimientos de ciertos lípidos específicos en los aislados de Malassezia, los cuales ayudan en la identificación de especies. La reacción de catalasa se determina empleando una gota de peróxido de hidrógeno 10 volúmenes sobre el frotis o en el portaobjetos. La producción de burbujas de gas indica liberación de oxígeno, y positividad de la reacción. Para M. pachydermatis, la reacción de catalasa por lo general es negativa o muy débil, mientras que M. restricta es la única especie lípido-dependiente que no presenta esta reacción. En los casos localizados a piel basta el examen directo; no es necesario el cultivo, pero sí lo es en infecciones sistémicas usando los medios ya descritos; no se ha logrado poner medio adecuado en los nuevos sistemas para hemocultivos. En los auxonogramas estándar, M. pachydermatis puede generar reacciones positivas con glucosa, glicerol y sorbitol, pero la estructura microscópica es fundamental para la identificación, como ausencia de filamentos, presencia de gemación monopolar, reacción de ureasa positiva y coloración inmediata con tinta Parker.

A

C

La morfología del género Malassezia se ha descrito in vitro con base en cultivos obtenidos del medio de Dixon modificado, los cuales crecen a temperaturas óptimas de 32 a 35 °C (figura 7-12). M. furfur produce colonias convexas, lisas con variantes rugosas, posee estructura variada con células alargadas (elongadas), esféricas u ovales y algunos filamentos. Por microscopia electrónica, es factible ver una pared multilaminar, engrosada y con estriaciones diagonales. M. sympodialis da colonias planas o ligeramente convexas, produce levaduras pequeñas, ovales, y a veces los brotes de levaduras hijas adoptan un aspecto simpodial (figura 7-12). M. pachydermatis produce colonias convexas de superficie lisa, de color beige y a veces rosado pálido, no es lípido-dependiente, crece en medios convencionales, y las células son pequeñas y casi cilíndricas, con brotes germinativos de base ancha. M. globosa produce colonias de crecimiento lento, plegadas, rugosas y de color crema; corresponde desde el punto de vista morfológico a lo que antes se conocía como P. orbiculare; genera células esféricas de 6 a 8 micrómetros de

B

D

Figura 7-12. Malassezia sympodialis. A) Malassezia sympodialis; B) M. furfur; C) M. restricta; D) M. globosa.

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor

diámetro con yemas de base ancha y se pueden observar filamentos cortos. Es incapaz de utilizar cualquiera de los Tweens como única fuente lipídica. M. slooffiae se ha aislado de piel de cerdos; sus colonias son finamente plegadas, produce células pequeñas y cilíndricas a menudo en pares con base ancha. M. restricta con frecuencia se encuentra en asociación con otras especies y de seguro enmascarada por éstas; tiene características restringidas incluso en la actividad de catalasa. M. obtusa da levaduras cilíndricas, se confunde con M. furfur pero sus requerimientos son similares a los de M. globosa y M. restricta, y puede formar filamentos en cualquier punto de la célula madre. M. dermatis produce colonias convexas, de color amarillo pálido, con margen continuo o lobulado, y crece bien en todos los Tweens. La micromorfología es variable; comprende células esféricas, ovales y elipsoidales (2 a 5 μm × 2 a 7 μm). Se puede observar gemación simpodial. Las colonias de M. japonica crecen después de siete días, son de color amarillo pálido, brillantes a opacas, plegadas, con margen continuo o lobulado. Las células son esféricas, elipsoidales u ovales (2 a 5 μm × 2 a 7 μm) y su gemación es simpodial. M. cuniculi en medio de Leeming y Notman modificado, a 32 °C da colonias blanquecinas pequeñas, con consistencia cérea tras siete días de incubación. Desde el punto de vista microscópico produce células globosas elongadas monogemantes con base estrecha (2.5-5 μm). Las células de las colonias de M. caprae son elipsoidales o globosas y las de M. equina son ovoides. M. caprae muestra fuerte actividad β-glucosidasa en contraste con M. equina, que no la presenta. Cuando una cepa no produce ésteres etílicos en los cultivos, se trata de una infección debida sólo a M. furfur, pues cuando está mezclada con otras especies aparecen dichos ésteres en mayor o menor cantidad.

Datos histopatológicos No debe realizarse biopsia para el diagnóstico. Las alteraciones se limitan a hiperqueratosis ortoqueratósica y a la presencia del parásito como hifas de 2 a 4 micrómetros y levaduras de 3 a 5 micrómetros (figura 7-13). Se visualizan con hematoxilina-eosina (HE) o mejor con PAS, GomoriGrocott y rojo Congo; también se observan en el infundíbulo folicular. Estudios recientes han mostrado una imagen acantósica en casos papulares, y dilatación vascular en las formas eritematosas; con PAS se ha observado ausencia de granulosa en áreas cercanas a los filamentos, y presencia exclusiva de éstos en la vecindad del acrosiringio. En la foliculitis, los folículos están dilatados por queratina y las levaduras se extienden al infundíbulo y conducto pilosebáceo; existe reacción inflamatoria con neutrófilos, linfocitos, histiocitos e incluso células gigantes.

109

Figura 7-13. Biopsia de pitiriasis versicolor (Malassezia sp.), tinción de PAS y de Gomori-Grocott (40×).

En las formas atróficas (poiquilodérmicas) las alteraciones comprenden pérdida del patrón retiforme de la epidermis, ectasia vascular y adelgazamiento de las bandas de colágeno dérmicas; puede haber infiltrados inflamatorios perivasculares. El estudio histopatológico de la papilomatosis confluente y reticulada muestra hiperqueratosis, papilomatosis y acantosis. Además se observan áreas de atrofia focal del estrato espinoso de Malpighi. Los vasos sanguíneos de la dermis papilar se encuentran dilatados y muestran un infiltrado inflamatorio linfocítico leve. Mediante microscopia electrónica se encuentran melanocitos tumefactos grandes, vacuolización de las mitocondrias e intensa degeneración de algunas células en las zonas hipopigmentadas. Además, en las hiperpigmentadas existen melanosomas anormales de gran tamaño, y en las hipopigmentadas, de tamaño menor que lo normal.

Datos de laboratorio Con la luz de Wood, las lesiones presentan fluorescencia de color oro o amarillo-verdoso (figura 7-14); empero, la intensidad de la fluorescencia no siempre es proporcional al grado de las lesiones, puesto que algunas veces una pitiriasis versicolor con manifestaciones clínicas evidentes muestra fluorescencia mínima, sobre todo cuando la piel está hume-

110

Sección II

Micosis superficiales

Figura 7-14. Pitiriasis versicolor bajo la luz de Wood.

decida por sudor. Se carece de pruebas intradérmicas prácticas. En investigación se detectan anticuerpos y se hacen técnicas de inmunofluorescencia indirecta.

Biología molecular En cerdos de Guinea (Cavia porcellus), conejillos de Indias (cobayo o cuyo) y el ratón blanco, se ha obtenido una dermatosis experimental muy similar a la de los humanos. No se presenta en ratones sin pelo, quizá por la distrofia de folículos pilosos y glándulas sebáceas; este modelo ha permitido mejorar la evaluación de los antimicóticos. El estatus de la especie fue confirmado por estimación del porcentaje del contenido de (G + C) en el DNA por reasociación de DNA, así como cariotipificación al usar electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE, del inglés Pulsed Field Gel Electrophoresis) y secuenciar subunidades de ácido ribonucleico ribosomal (rRNA). Es posible tipificar cepas al comparar fragmentos de restricción de DNA, sondas moleculares y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Para auxiliar al diagnóstico, las nuevas técnicas de biología molecular incluyen una variedad de métodos como la PCR con las variantes de PCR anidada, PCR en tiempo real (RT-qPCR), PFGE, polimorfismo de longitud de fragmentos amplificados (AFLP), la desnaturalización mediante electroforesis en gel de gradiente (DGGE), amplificación aleatoria de DNA polimórfico (RAPD), polimorfismo de cadena sencilla (SSCP), polimorfismo de longitud de fragmentos terminales (TFLP), polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y el análisis mediante secuenciación de ácidos nucleicos y características fisiológicas como la asimilación de diferentes fuentes de lípidos. En fecha reciente, estudios moleculares han revelado que la pared celular de M. sympodialis se encuentra compuesta principalmente por (1-6)-β-d-glucanos, lo que también puede ayudar a distinguir esta especie de otras como M.

furfur, la cual posee principalmente en su pared celular residuos de (1-6)-β-galactofuranosilo relacionados con los galactomananos. Otra de las técnicas para estudiar diferencias genéticas entre especies de Malassezia (y otras especies de hongos) ha resultado de la secuenciación de la 18S del rDNA, la región 5,8S de la ITS1, ITS2 y la 28S del rDNA. Los espaciadores transcritos internos (ITS, del inglés Internal Transcribed Spacer) son una parte no funcional de RNA situado en la estructura ribosomal del rRNA y gracias a esto se han logrado identificar diferencias entre aislados provenientes de diversas fuentes. Puesto que M. pachydermatis no necesita lípidos para su desarrollo, la identidad de las especies restantes se ha confirmado mediante estudios de nDNA/DNA. Datos basados en estudios con PFGE han mostrado que las especies de Malassezia poseen diferentes cariotipos. Estudios recientes han mostrado la presencia del gen (MGL_1677) en Malassezia globosa que codifica una reductasa NADPH-P450 (NPR) para favorecer la función enzimática del citocromo fúngico P450, así como la presencia de genes que codifican para cuatro enzimas de este último (P450, CYP). Lo anterior representa una base fundamental para el tratamiento con antifúngicos azólicos.

Diagnóstico diferencial Con vitíligo, leucodermia punteada, pitiriasis rosada, nevos, tiña del cuerpo (véase figura 6-10), dermatitis seborreica, eritrasma (véase figura 27-1), casos indeterminados de lepra. Las formas atróficas llegan a confundirse con micosis fungoide. En el estudio micológico, debe distinguirse de Candida spp. (véanse figuras 20-15 y 20-23) y dermatofitos (véase figura 6-20).

Tratamiento y pronóstico Su importancia es estética; es una dermatosis asintomática y crónica que puede persistir por tiempo indefinido. Cursa con exacerbaciones en lugares calientes y húmedos, y remisiones espontáneas en climas fríos y templados; esto no sólo depende del ambiente, también influyen raza, cantidad de parásitos, enfermedades subyacentes y la respuesta del huésped. Hay buena respuesta al tratamiento, pero las recurrencias son la regla; en lugares tropicales se presentan antes de un año en 60%, y en dos años en 80%. Después del tratamiento, quizá quede hipocromía residual por varios meses, hasta que el paciente vuelve a asolearse el siguiente verano. A nivel local se usan lociones, espumas, crema o jabones con ácido salicílico o azufre al 1 a 3%, toques yodados al 1%, ungüento de Whitfield, hiposulfito de sodio al 20% en solución acuosa, tiosulfito de sodio al 20% en solución acuo-

Capítulo 7 Pitiriasis versicolor

sa o alcohólica, propilenglicol al 50% en solución alcohólica, tolnaftato, tolciclato, pirrolnitrina, ácido undecilénico, ácido retinoico en loción o crema al 0.005%, ciclopiroxolamina al 1% en crema, terbinafina al 1% en crema, solución o gel, butenafina al 1% en crema o solución, cualquiera de los imidazoles tópicos al 1 o 2%, champúes con disulfuro de selenio al 2.5%, piritiona de cinc (el cual es útil tanto por su poder antimicótico-bactericida como por su capacidad antiinflamatoria por medio del decremento en la producción de IL-1 por parte de los queratinocitos) o de ketoconazol al 2%. Las lociones y cremas se aplican a diario durante 3 a 4 semanas; los champúes se dejan en la cabeza y piel afectada unos minutos y se enjuagan, se recomienda 2 a 4 semanas, algunos aconsejan después del tratamiento inicial, control mensual con champú al 1% o con los jabones o productos locales mencionados. En años recientes se han estudiado nuevas formulaciones de champúes con vehículos con base agua-gel que permiten una permanencia del medicamento en el infundíbulo folicular aun después de ser enjuagados durante el baño. Por vía sistémica, se utiliza ketoconazol por vía oral en varios esquemas: 400 mg/día en una sola dosis, o 200 mg/ día por 10 a 30 días; con el esquema de 10 días hay que esperar la curación 20 días más tarde; en casos muy extensos, es preferible el esquema a largo plazo. Con la dosis única, se aconseja baño previo y estimulación posterior de sudoración sin lavado por lo menos en 24 h. Con itraconazol, se han obtenido resultados similares empleando 100 a 200 mg/día, por cinco días; en casos benignos se recomiendan tres días de tratamiento, y en casos graves, 15 días con 100 mg/día. También se utiliza fluconazol, 150 a 300 mg una vez a la semana durante 4 a 8 semanas. El pramiconazol, un nuevo derivado azólico, se administra en dosis de 200 mg por vía oral una vez al día durante 2 a 3 días, con buena tolerabilidad y eficacia.

111

Las foliculitis no muestran respuesta a los antibióticos, pero sí a los derivados azólicos, en particular administrados por vía sistémica. En dermatitis seborreica, especialmente en pitiriasis capitis, se han usado estos últimos, particularmente en forma de champúes o espumas, y en fecha reciente la terbinafina por vía oral y tópica. En dermatitis seborreica facial y de pliegues también se usan los inhibidores de calcineurina como el tacrolimús y pimecrolimús. Como tratamiento de la discromía en las variedades hiperpigmentadas se ha estudiado el efecto de la cicloserina (un compuesto inhibidor de pigmentos derivados de triptófano con actividad de transaminasa) aplicada por vía tópica en solución acuosa con respuesta favorable al quinto día en estudios clínicos preliminares.

Prevención Se recomienda higiene adecuada, uso de ropa absorbente y muda frecuente, cambio de clima o evitar la sudación y aplicación local de aceites o la utilización de glucocorticoides, así como también control de enfermedades subyacentes, como la diabetes. Algunos autores recomiendan un preparado tópico, como cremas, polvos o champúes antimicóticos, o jabones con azufre y queratolíticos dos días por mes, ketoconazol por vía oral, 200 a 400 mg dos días al mes o itraconazol en dosis única mensual de 400 mg por vía oral. En el caso de infecciones en niños internados en unidades de cuidado intensivo se recomiendan medidas higiénicas regulares, dado que las levaduras pueden persistir en el cristal de las incubadoras alrededor de dos meses. El lavado de manos cuidadoso de trabajadores de la salud que tienen contacto con animales de compañía es una medida preventiva efectiva para evitar la transmisión nosocomial.

Bibliografía Axelson GK, Giorgadze T, Younberg GA. Evaluation of the use of Congo red staining in the differential diagnosis of Candida vs various other yeast-form fungal organisms. J Cutan Pathol 2008; 35:27-30. Ayhan M, Sancak B, Karaduman A et al. Colonization of Neonate Skin by Malassezia species: Relationship with neonatal cephalic pustulosis. J Am Acad Dermatol 2007; 10:1016. Bouassida S, Boudaya S, Ghorbel R et al. Pityriasis versicolor de l’enfant étude rétrospective de 164 cas. Ann Dermatol Venéreol 1998; 125:581-584. Cabañes FJ, Vega S, Castellá G. Malassezia cuniculi sp. nov., a novel yeast species isolated from rabbit skin. Med Mycol 2011; 49(1):40-48.

Chanussot C, Arenas R. Foliculitis por Malassezia sp. Dermatol Rev Mex 2006; 50(1):20-25. Crespo-Erchiga V, Delgado-Florencio V. Malassezia yeasts and pityriasis versicolor. Curr Opin Infect Dis 2006; 19:139-147. Crespo-Erchiga V, Gómez-Moyano E, Crespo M. La pitiriasis versicolor y las levaduras del género Malassezia. Actas Dermosifilogr 2008; 99:764-771. Crespo-Erchiga V, Ojeda-Martos A, Vera-Casado A et al. Malassezia globosa as the causative agent of pityriasis versicolor. Br J Dermatol 2000; 143:799-803. Crespo-Erchiga V, Ojeda-Martos A, Vera-Casado A et al. Mycology of pitiriasis versicolor. J Mycol Med, 1999; 9:143-148. Crowson AN, Magro CM. Atrophying tinea versicolor: A clinical and histological study of 12 patients. Int J Dermatol 2003; 42:928-932.

112

Sección II

Micosis superficiales

Difonzo EM. Comparative efficacy and tolerability of Ketomousse (Ketoconazole foam 1%) and ketoconazole cream 2% in the treatment of pityriasis versicolor: results of a prospective, multicentre randomized study. Mycoses 2008; 51(6):532-535. Escobar ML, Carmona-Fonseca J, Santamaría L. Onicomicosis por Malassezia. Rev Iberoam Micol 1999; 16:225-229. Faergemann J, Todd G, Pather S et al. A double-blind randomized placebo controlled dose-finding study of oral pramiconazole in treatment of pityriasis versicolor. J Am Acad Dermatol 2009; 61(1):971-976. Flemmer AW. Malassezia furfur colonising the respiratory tract of mechanically ventilated neonates. Geburtshilfe Neonatol 2008; 212(1):22-26. Fortín M, López Baró A, Asial R et al. Pustulosis neonatal por Malassezia furfur. Aporte de cuatro casos clínicos. Dermatología Argentina 1999; 5:399-401. Gaitanis G, Magiatis P, Hantschke M, Bassukas ID, Velegraki A. The Malassezia genus in skin and systemic diseases. Clin Microbiol Rev 2012; 25(1):106-141. Guarro J. Taxonomía y biología de los hongos causantes de infección en humanos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30(1):33-39. Guého E, Midgley G, Guillot J. The genus Malassezia with description of four new species. Antoine van Leeuwenhoek 1996; 69:337-355. Guillot J, Bond R. Malassezia pachydermatis: A review. Medical Mycology 1999; 37:295-306. Guillot J, Guého E, Lesourd M et al. Identification of Malassezia species. A practical approach. J Mycol Méd 1996; 6:103-110. Gupta AK, Roma Batra M, Robyn B et al. Skin diseases associated with Malassezia species. J Am Acad Dermatol 2004;51:785798. Guzmán A, Chanussot C, Arenas R et al. Foliculitis por Malassezia. Estudio retrospectivo en 55 pacientes inmunocompetentes. Dermatología CMQ 2005; 3(4):325-330. Hay RJ. Malassezia, dandruff and seborrhoeic dermatitis. An overview. Brit J Dermatol 2011; 165 (supl 2): 2-8. Hernández F, Méndez-Tovar LJ, Zazán E et al. Especies de Malassezia asociadas a diversas dermatosis y a piel sana en población mexicana. Rev Iberoam Micol 2003; 20:141-144. Hirai A, Kano R et al. Malassezia nana. Int J Syst Evol Microbiol 2004; 54:623. Hu SW, Bigby M. Pityriasis versicolor. A systematic review of interventions. Arch Dermatol 2010; 146(10):1132-1140. Isa Isa R, Cruz AC, Arenas R et al. Pitiriasis versicolor en niños. Estudio epidemiológico y micológico de 797 casos estudiados en la República Dominicana. Med Cut Iber Lat Am 2002; 30(1):5-8. Isa Isa R, Cruz AC, Arenas R et al. Pitiriasis versicolor en lactantes. Estudio de 92 casos. Rev Iberoam Micol 2001; 18:109-112. Jun Xu, Saunders C, Hu P et al. Dandruff-Associated Malassezia genomes reveal convergent and divergent virulence traits sha-

red with plant and human fungal pathogens. PNAS 2007; 104(18):730-735. Kruppa MD. Identification of (1-6)-beta-D-glucan as the major carbohydrate component of Malassezia sympodialis cell wall. Carbohydr Res 2009; 344(18):2474-2479. Lyakhovitsky A, Shemer A, Amichai B. Molecular analysis of Malassezia species isolated from Israeli patients with pityriasis versicolor. Int J Dermatol 2013, 52, 231-233. Midreuil F, Guillot J, Guého E et al. Genetic diversity in the yeast species Malassezia pachydermatis analysed by multilocus enzyme electrophoresis. Int J System Bacteriol 1999; 49:12871294. Ming Fan Y, Ming Huang W, Fan Li S et al. Granulomatous skin infection caused by Malassezia pachydermatis in a dog Owner. Arch. Dermatol, 2006; 142:1181-1184. Padilla Desgarennes MC. Pitiriasis Versicolor. Artículo de Revisión. Dermatología Rev Mex 2005; 49:157-167. Piérard-Franchimont C, Hermanns JF, Degreef H et al. From axioms to new insights into dandruff. Dermatology 2000; 200:93-98. Rapelanoro R, Mortureux P, Couprie B et al. Neonatal Malassezia furfur pustulosis. Arch Dermatol 1996;132(2):190-193. Schwartz JR, Shah R, Krigbaum H et al. New insights on dandruff/seborrhoeic dermatitis: the role of the scalp follicular infundibulum in effective treatment strategies. Brit J Dermatol 2011; 165 (supl 2): 18-23. Silva V, Moreno GA, Zaror L et al. Isolation of Malassezia furfur from patients with onychomycosis. J Med Vet Myc 1997; 35:73-74. Simmons RB, Guého E. A new species of Malassezia. Mycol Res 1990; 94:1146-1149. Sugita T, Takashima M, Kodama M et al. Description of a new yeast species, Malassezia japonica and its detection in patients with atopic dermatitis and healthy subjects. J Clin Microbiol 2003; 41(10):4695-4699. Sugita T, Takashima M, Shinoda T et al. New yeast species, Malassezia dermatis, isolated from patients with atopic dermatitis. J Clin Microbiol 2002; 40(4):1363-1367. Torres E, Arenas R, Atoche-Diéguez C. Infecciones causadas por el género Malassezia. Med Cutan Iber Lat Am 2008;36 (6): 265-284. Yamasaki S. C-type lecitin Mincle is an activating receptor for pathogenic fungus Malasseszia. Proc Natl Acad Sci 2009; 106(6):1897-1902. Xu J, Saunders CW, Hu P et al. Dandruff associated Malassezia genomes reveal convergent and divergent virulence traits shared with plant and human fungal pathogens. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104:18730-18735. Zhao Y, Li L, Wang J et al. Cutaneous malasseziasis: four case reports of atypical dermatitis and onychomycosis caused by Malassezia. Int J Dermatol 2010; 49:141-145.

CAPÍTULO

8

Piedras

La piedra blanca fue descrita por vez primera en 1865 por H. Beigel en Londres en un postizo (chongo); mediante observación directa precisó la naturaleza fúngica, pero no logró el aislamiento, y llamó al agente causal “Champignon des chignons”; es probable que su aislamiento se haya contaminado pues las ilustraciones recuerdan a un Aspergillus, que fue estudiado por L. Rabenhorst. En 1901, Malgoi-Hoes describió la variedad negra. En 1890, G. Behrend creó el género Trichosporum y en 1902, Jean Paul Vuillemin, con lógica clínica y etiológica, denominó a la piedra blanca “tricosporia nodosa” y al agente causal, Trichosporum beigelii. En 1926, N. Ota lo llamó Trichosporon cutaneum. En 1911, W. Horta diferenció de manera clara ambos tipos de piedra y llamó Trichosporon al hongo de la negra. En 1913 Emile Brumpt lo denominó Trichosporon hortai y en 1928 F. Fonseca y Arêa Leâo lo cambiaron por Piedraia hortae. Para 1938, M. Charles Pierre Langeron revisó la literatura médica y conjuntó los hallazgos históricos, mientras que en 1951, M. J. Scott describió el primer caso en Norteamérica. En 1971, Kreger-van Rij y Veenhuis clasificaron a Trichosporon beigelii como basidiomiceto. En 1991, Kemker y colaboradores describieron en cepas aisladas del ambiente y clínicas la diversidad entre especies de Trichosporon y sus perfiles genéticos mediante el uso de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism) y análisis de DNA ribosómico.

Sinonimia Enfermedad de Beigel, tinea nodosa, tricosporia nodosa, piedras nostras, piedra alba, piedra nigra.

se han observado casos familiares, pero es poco contagiosa; no existen pruebas concluyentes de transmisión sexual. Se ha sugerido predisposición individual y en la transmisión parecen intervenir fómites (fomes), como peines, brochas, recipientes para lavarse el pelo y cosméticos. Es favorecida por la humedad y la diabetes, y quizá por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se encuentra en todos los continentes, hasta 1987 no se había reconocido en África, pero la prevalencia es alta en Gabón; predomina en Europa, este de Asia (en especial Japón y Rusia) y Latinoamérica, y es menos frecuente en climas fríos, como en Finlandia. Se ha presentado una forma genitopubiana epidémica en estudiantes brasileños y en adultos jóvenes en Houston. Se han informado portadores sanos entre varones homosexuales, ahora con mayor frecuencia que la forma localizada a la cabeza. En Brasil predomina T. beigelii, seguido por T. inkin. También se ha encontrado en caballos y perros. Los mismos agentes causales pueden originar afección de piel y uñas o generar enfermedad sistémica. Algunos autores llaman “tricosporosis” a las infecciones localizadas y “tricosporonosis” a las diseminadas, pero siguiendo la terminología actual, es mejor llamarlas infecciones por Trichosporon spp. La piedra negra está limitada a climas tropicales y subtropicales con lluvias abundantes. Predomina en Sudamérica y sudeste de Asia, Java, Vietnam del Sur e islas del Pacífico. En Brasil, se ha encontrado en indios xingu y zoro con una prevalencia de más de 50%. En África Central se ha hallado un padecimiento similar en primates debido a otras especies de Piedraia, como P. quintanilhae. Se ha comunicado un caso de piedra negra por T. ashaii.

Definición

Etiopatogenia

Micosis benignas y superficiales caracterizadas por cúmulos fúngicos con aspecto nodular, más o menos duros y adheridos al pelo de cabeza, axilas, pubis o barba; son de color café (marrón), amarillento o negro, y constituyen la variedad blanca originada por especies de Trichosporon, en especial T. inkin, T. asahii (T. cutaneum, T. beigelii) y T. mucoides, y la variedad negra, por P. hortae; casi nunca se encuentran ambas en el mismo pelo.

Las especies de Trichosporon son levaduras caracterizadas por la formación de artroconidios, conidiación meristemática y apresorios.

Datos epidemiológicos La piedra blanca es una micosis cosmopolita poco frecuente. Predomina en varones jóvenes, y se ha descrito en niños;

Taxonomía Familia: Cryptococcaceae. Subfamilia: Trichosporoidea. Orden: Trichosporonales. Clase: Tremellomycetes. Especie: Trichosporon beigelii ([Küchenmeister, Rabenhorst] Vuillemin, 1902). Trichosporon cutaneum (Ota, 1926).

113

114

Sección II

Micosis superficiales

CUADRO 8-1. Diferentes especies de Trichosporon de interés és clínico. (Modificado de Guarro J. 2012.) Trichosporon cutaneum (De Beurmann et al.) T. asahii (Akagi) T. ovoides (Behrend) T. mucoides (Guého, M. Smith) T. inkin (Oho ex Ota; do Carmo Sousa, van Uden) T. asteroides T. jiroveci T. dermatis T. domesticum T. montevideense T. japonicum T. coremiiforme T. faecale T. loubieri T. mycotoxinovorans

Las características morfológicas de las especies recién descritas son muy parecidas, por lo que se necesitan estudios moleculares para la identificación como la secuenciación parcial de 26S ácido ribonucleico ribosomal (rRNA) (cuadro 8-1). Debido a sus características comunes con Cryptococcus se incluye en el subfilo (subphylum) Basidiomicotina. Viven como saprofitos en el suelo, agua, vegetales, en animales o sus excretas e incluso en el tubo digestivo, la piel y excretas de los humanos. La especie T. beigelii fue sustituida por seis especies: T. asahii, T. cutaneum, T. asteroides, T. mucoides, T. inkin y T. ovoides. T asahii es la más importante desde un punto de vista clínico y la causante de la mayor parte de infecciones invasoras graves, seguida de T. mucoides y T. asteroides. T. ashaii y T. ovoides suelen estar relacionadas a piedra blanca de la piel cabelluda y T. inkin a la del vello púbico. Se considera que unas 14 especies de las 40 aceptadas en el género son potenciales patógenas humanas. En la piedra, el hongo se localiza por debajo de la cutícula del pelo, sin afectar la corteza ni la médula (figuras 8-1 y 8-2). Estudios ultraestructurales han revelado que, a dife-

Figura 8-1. Representación esquemática de piedras.

Figura 8-2. A) Piedra blanca; B) Trichosporon spp.

rencia de otros hongos, en forma parasitaria se encuentran las formas de reproducción del hongo unidas por un cemento e incluso por fuera de las estructuras nodulares se han identificado las esporas. Esas mismas estructuras se han observado en la ropa interior de un paciente, lo que puede explicar la reinfección y aparente falta de respuesta al tratamiento. Los factores predisponentes son estados neutropénicos, intervención quirúrgica de válvulas cardiacas, quemaduras extensas, heridas quirúrgicas abiertas y tratamiento con esteroides. Puede coexistir con otros microorganismos corineiformes, así como con Acremonium (Cephalosporium) y con el bacilo aerobio Brevibacterium mebrellneri. La variedad negra se estudia dentro de las feohifomicosis superficiales; es ocasionada por P. hortae, ascomiceto dematiáceo que tiene una localización subcuticular, sin atravesar la corteza, pero debido a la presión se rompe la cutícula y el hongo envuelve el pelo y puede envainarlo formando un seudoparénquima con ascas in vivo; sin embargo, en los sitios más afectados crece en contacto íntimo con la corteza y puede haber desaparición completa de haces de microfibrillas. En estudios ultraestructurales in vivo se ha observado que el hongo destruye la cutícula y puede penetrar la corteza; se han caracterizado dos tipos diferentes de digestión; esto, junto con la lenta degradación de la queratina y la organización estromática compacta, explican la larga supervivencia del hongo. También por microscopia electrónica y microanálisis de rayos X se ha demostrado la presencia de fósforo, azufre y calcio que forman parte del material extracelular e influyen sobre la organización del seudoparénquima. Pueden estar presentes debido a la capacidad de los pigmentos tipo melanina de secuestrar iones y formar sulfatos y fosfatos que constituyen el material extracelular. Piedraia sólo ocasiona piedra negra y es el único hongo que provoca colonización macroscópica y que cumple su ciclo completo en el humano, incluso la producción de ascosporas en pelos vivos.

Capítulo 8

Ocurre transmisión cuando las ascosporas salen de las ascas durante el lavado y mojado del pelo; por tal razón, se consideran predisponentes la sudoración y los lavados con agua.

Piedras

115

A

Cuadro clínico Piedra blanca Afecta el pelo de la piel cabelluda, menos a menudo el de barba, bigote, axilas y región genitopubiana, y rara vez cejas y pestañas (figuras 8-1 y 8-2). Se caracteriza por “nódulos” adheridos al pelo y que miden en promedio 1.5 mm de diámetro, aunque pueden variar de 0.5 a 4 mm; son fusiformes, translúcidos y blandos; en ocasiones se forman manguitos irregulares de color blanco-amarillento, café (marrón), gris o rojizo (figuras 8-3 y 8-4). Debido a ello su denominación no está justificada pues carecen de la consistencia pétrea y no siempre son blancos.

A

B

Figura 8-4. Piedra blanca, examen directo. A) Con KOH; B) con tinta Parker azul.

Son asintomáticos, se presentan en número de 1 a 10 a lo largo del pelo; al tacto dan sensación de rugosidad y pueden desprenderse con facilidad. Estos nódulos no constituyen un motivo de consulta y en muchos casos se encuentran durante exploración dermatológica por otras causas. Se han observado en personas sanas, en zonas perigenital y perianal, sobre todo en varones homosexuales. La localización en el escroto se ha denominado “piedra blanca genital”. Llegan a originar invasión diseminada y profunda en personas inmunodeficientes. Se han descrito lesiones semejantes a eccema en individuos con leucemia que están recibiendo quimioterapia. B

Piedra negra Se ubica sólo en el tercio distal del pelo de la piel cabelluda (cuero cabelludo). Se caracteriza por nódulos de 0.5 a 4 mm de diámetro, de color café oscuro o negro, fusiformes, cónicos o duros y adheridos con firmeza al pelo (figuras 8-1 y 8-5); al pasar el peine dan la sensación de arena.

Estudio micológico Piedra blanca

Figura 8-3. Piedra blanca. A) En pelo oscuro; B) en pelo castaño.

En ocasiones, con luz de Wood ésta da fluorescencia de color blanco amarillento o amarillo verdoso. En el examen directo al microscopio con hidróxido de potasio se observa parasitación ectothrix (figura 8-4); entre las células de la cutícula existen filamentos de 2 a 4 micrómetros de diámetro, tabicados, con artrosporas rectangulares, ovoides y

116

Sección II

Micosis superficiales

A

A

B

B

Figura 8-5. Piedra negra. A) Examen microscópico; B) acercamiento de ascas.

Figura 8-6. Trichosporon sp. A) Colonia; B) filamentos artrosporados y clamidosporas.

redondeadas que al agruparse adoptan formas poliédricas; se tiñen rápidamente con tinta Parker azul (figura 8-4). El cultivo debe llevarse a cabo en medio de Sabouraud simple o adicionado con cloranfenicol, a temperatura ambiente (25 °C). En 10 a 12 días, las colonias miden 1 cm de diámetro, son lisas, de color blanco o crema por ambos lados; la superficie es plisada o cerebriforme, en ocasiones brillante o un poco húmeda; su consistencia se compara con la de la mantequilla. Con el tiempo se secan y pierden brillo (figura 8-6A). En el estudio al microscopio se observan los seudofilamentos o filamentos septados de 2 a 4 micrómetros, artrosporas rectangulares y blastosporas redondas u ovales que nacen de manera unilateral o a partir de los ángulos de las artrosporas; puede haber clamidosporas (figuras 8-2 y 8-6 B). En etapas tardías aparecen órganos de fijación (appressorium), ramificaciones en forma de coliflor con brazos cortos constituidos por dicotomías sucesivas. Las colonias crecen mejor entre 27 y 37 °C, son sensibles al Actidione y utilizan inositol. Son ureasa-positivas después de 18 a 24 h a 37 °C; reducen tetrazolio (color rosado) luego de 24 a 48 h a 27 °C. Se necesitan estudios bioquímicos para la identificación de la especie. Utilizan varios azúcares, como dextrosa, lactosa, d-xilosa e inositol, no asimilan nitrato potásico y producen una reacción positiva con la solución B de diazonio azul. No fermentan carbohidratos. Se pueden utilizar equipos disponibles en el comercio para su rápida identificación.

La reproducción in vitro es dif ícil, se incuban cajas de Petri a 24 °C con pelos claros no estériles y se hidratan de manera periódica.

Piedra negra Con luz de Wood no hay fluorescencia. En el examen directo al microscopio con hidróxido de potasio se observan filamentos fragmentados que adoptan el aspecto de células poliédricas; se pueden observar ascas aisladas o agrupadas, que tienen ocho ascosporas fusiformes y un filamento terminal, son fusiformes y miden 10 por 30 micrómetros (figuras 8-1 y 8-5). Las colonias crecen de modo muy lento en medio de Sabouraud con cloranfenicol a 25 °C; en 2 a 3 semanas son de color café, verde o negro; son lisas, con centro acuminado y plisado, y pueden adoptar un aspecto cerebriforme; son muy sólidas, están adheridas al medio de cultivo, y difunden un color oscuro o rojizo (figura 8-7). En el estudio al microscopio se observan filamentos pigmentados cortos, de pared gruesa, ramificados y tabicados, existen clamidosporas y en ocasiones peritecios globosos u ovoides con sus ascas y ascosporas. La tiamina, 0.01 mg/ml, estimula el crecimiento.

Datos histopatológicos El diagnóstico no requiere estudio histopatológico. En piedra blanca, se observa cómo el hongo empuja algunas célu-

Capítulo 8

A

Piedras

117

Diagnóstico diferencial Tricorrexis nudosa, monilethrix, tricomicosis (véase figura 28-1), pediculosis de la cabeza y el pubis, tiña de la cabeza (véanse figuras 6-5, 6-6 y 6-21), foliculitis, tricoptilosis y dermatitis seborreica.

Complicaciones

B

En piedra blanca se han informado asociaciones con Brevibacterium y corinebacterias. Trichosporon puede comportarse como oportunista en inmunodeprimidos (figura 8-8); se han informado otitis, lesiones cutáneas parecidas a tiñas o candidosis, incluso lesiones necróticas y formas graves: endoftalmía, sepsis, endocarditis, neumonía, abscesos pulmonares y cerebrales, y peritonitis (pacientes en diálisis); a menudo son letales en presencia de neutropenia. Es excepcional la afección ungueal, y se puede presentar relacionada con mohos no dermatofitos (4.5% en Brasil).

Tratamiento

Figura 8-7. Piedraia hortae. A) Cultivo; B) examen microscópico.

las de la cutícula. En piedra negra, las esporas son de color café y con PAS (ácido peryódico de Schiff ) ambas adquieren color rojizo. En la piel no hay alteraciones inflamatorias.

Se recomienda higiene adecuada; lo más sencillo es el rasurado o el corte de pelo. Toques yodados al 1 a 2%, soluciones con ácido salicílico al 5 a 50%, glutaraldehído al 2% o azufre al 6%, disulfuro de selenio al 2%, tintura de Castellani, solución de clorhexidina, piritiona de cinc, ciclopiroxolamina, o cualesquiera de los derivados azólicos por vía oral, en crema o en champú. En antifungigramas se presenta sensibilidad a los benzoimidazoles y a los polienos. En infecciones resistentes o recurrencias se administra itraconazol o fluconazol por vía oral durante un mes, solos o combinados con tratamiento tópico. En piedra negra se usa terbinafina, 250 mg/día por seis semanas; sin embargo, es muy dif ícil de eliminar el hongo.

Datos de laboratorio y biología molecular No hay reacciones serológicas. Los métodos moleculares están basados en amplificación o secuenciación de regiones específicas del ácido ribonucleico ribosomal (rRNA), la reacción en cadena de polimerasa (PCR) de la región 18S, secuenciación del espaciador transcrito interno (por sus siglas en inglés ITS-1/2, internal transcriber spacer), secuenciación de las regiones espaciadas intergénicas (por sus siglas en inglés IGS, intergenic spacer regions) y detección de los dominios 1 y 2 de las 26S (D1/D2), de ITS y de IGS. Se emplea también Luminex xMAP4, una tecnología de hibridación de ácidos nucleicos que permite el análisis de hasta 100 diferentes secuencias diana en un único contenedor de reacción.

Figura 8-8. Tricosporonosis diseminada, filamentos en biopsia (Gomori-Grocott, 40×).

118

Sección II

Micosis superficiales

Infecciones por Blastoschizomyces capitatus Es un hongo filamentoso descrito como Trichosporon capitatus (Diddensy, 1942). Se ha relacionado con basidiomicetos y ascomicetos, y se ha propuesto transferirlo a Geotrichum. Su estado teleomorfo es Dipodascus capitatus (de Hoog, Smith, Guého, 1992). La colonia es cremosa y, cuando envejece, vellosa; produce artrosporas, blastosporas, aneloconidios y algunas clamidosporas. Es un saprofito del suelo y se encuentra entre la microbiota normal. Las infecciones han sido localizadas en Europa occidental; en cambio, Trichosporon ha sido descrito por lo regular en Norteamérica. Se han reportado casos en sujetos con alteraciones inmunitarias (especialmente en neutropénicos), leucemia aguda, quimioterapia, tratamiento con equinocandinas, afección de sistema nervioso central, infecciones nosocomiales, endocarditis, sepsis, lesiones osteoarticu-

lares, neumotórax, queratitis e incluso lesiones bucales similares a candidosis; puede dar mastitis en el ganado. Puede tratarse con anfotericina B (liposomal), 5-fluorocitosina o derivados azólicos, como fluconazol y voriconazol.

En infecciones extensas o sistémicas, o ambas, el pronóstico es mortal en 60 a 90%; se recomienda anfotericina B y voriconazol. Si la infección se relaciona con prótesis cardiacas, el pronóstico mejora al retirar el material infectado.

Pronóstico Es benigno, la enfermedad tiene cura sencilla. En algunos lugares primitivos del Viejo Continente no se proporciona tratamiento porque tiene una connotación religiosa y de belleza. La piedra blanca recurre con facilidad.

Bibliografía Arce M, Arenas R. Infeccoes dermatologicas por Trichosporon beigelii: estudo retrospectivo de 13 casos en pacientes imunocompetentes. An Brasil Dermatol 1998; 1:13-15. Arenas R, Arce M. Infecciones superficiales por Trichosporon cutaneum. Estudio prospectivo en 10 pacientes diabéticos. Dermatología Rev Mex 1997; 41(5):181-183. Avram A, Buen G, Binet O et al. Etude clinique et mycologique concernant 11 cas de Trichosporie noueuse (Piedra blanche) génito-pubienne. Ann Dermatol Venereol 1987:819-827. Bonifaz A, Gómez-Daza F, Paredes V et al. Tinea versicolor, tinea nigra, white piedra, and black piedra. Clin Dermatol 2010; 28(2):140-145. Casz Schechtman R. Nondermatophytic filamentous fungi infection in South America-Reality or misdiagnosis? Dermatol Clin 2008; 26:271-283. Coimbra CE Jr, Santos RV. Black piedra among the Zoro Indians from Amazonia (Brazil). Mycopathologia 1989; 107(1):57-60. Chagas-Neto TC, Chaves GM, Colombo AL. Mycopathologia. Update on the genus Trichosporon. 2008; 166(3):121-132. Chagas-Neto TC, Chaves GM, Melo AS et al. Bloodstream infections due to Trichosporon spp.: species distribution, Trichosporon asahii genotypes determined on the basis of ribosomal DNA intergenic spacer 1 sequencing, and antifungal susceptibility testing. J Clin Microbiol 2009; 47:1074-1081. Chittick P, Palavecino EL, Delashmitt B et al. Case of fatal Blastoschizomyces capitatus infection occurring in a patient receiving empiric micafungin therapy. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(12):5306-5307. Colombo AL, Padovan AC, Chaves GM. Current Knowledge of Trichosporon spp. and Trichosporonosis. Clin Microbiol Rev 2011; 24(4): 682. David C, Martin DB, Deng A et al. Disseminated Trichosporon inkin and Histoplasma capsulatum in a patient with newly diagnosed AIDS. J Am Acad Dermatol 2008; 59:s13-s15.

Davies F, Logan S, Johnson E et al. Sternal wound infection by Trichosporon inkin following cardiac surgery. J Clin Microbiol 2006; 44:2657-2659. De Almeida HL Jr, Rivitti EA, Jaeger RG. White piedra: Ultrastructure and a new microecological aspect. Mycoses 1990; 33(9-10):491-497. De Hoog S, Guého E. White piedra, black piedra, and tinea nigra. In: Merz GM, Hay RJ (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Arnold 2005:196-201. Drake LA, Dinehart ChS, Farmer ER et al. Guidelines of care for superficial mycotic infection of the skin: Piedra. J Am Acad Dermatol 1996; 34:122-124. Figueras MJ, Guarro J, Zaror L. New findings in black piedra infection (letter). Br J Dermatol 1996; 135(1):157-158. Figueras MJ, Guarro J, Zaror L. Ultrastructural aspects of hair digestion in black piedra infection. J Med Vet Mycol 1997; 35(1):1-6. Gip L. Black piedra: The first case treated with terbinafine (Lamisil). Br J Dermatol 1994; 130(Suppl 43):26-28. Gip L. Terbinafine for black piedra [letter]. Lancet 1993; 341(8853):1164. Guarro J. Taxonomía y biología de los hongos causantes de infección en humanos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(1):33-39 Gueho E, de Hoog GS, Smith MT. Neotypification of the genus Trichosporon. Antonie van Leeuwenhoek 1992; 61(4):285288. Gueho E, Improvisi L, de Hoog GS et al. Trichosporon on humans: A practical account. Mycoses 1994; 37(1-2):3-10. Gupta AK, Chaudhry M, Elewsky B. Tinea corporis, tinea cruris, tinea nigra and piedra. Clin Dermatol 2003; 21:395-400. Kanitakis J, Persat E, Piens MA et al. Black piedra: Report of a French case associated with Trichosporon ashaii. Int J Dermatol 2006; 45:1258-1260.

Capítulo 8 Khandpur S, Silvanagi-Reddy B. Itraconazole therapy for white piedra affecting scalp hair. J Am Acad Dermatol 2002; 47:415418. Kiken DA, Sekaran A, Antaya RJ et al. White piedra in children. J Am Acad Dermatol 2006; 55:956-961. Kim SH, Kim DH, Joo S et al. Chronic cutaneous disseminated Trichosporon asahii infection in a nonimmunocompromised patient. J Am Acad Dermatol 2008; 59:S37-S39. Landlinger CS, Preuner B, Willinger B et al. Species-specific identification of a wide range of clinically relevant fungal pathogens by use of Luminex xMAP technology. J Clin Microbiol 2009; 47:1063-1073. Magalhaes AR. Morphological and biochemical characterization of aetiological agents of white piedra. Mem Inst Oswaldo Cruz 2008; 103(8):786-790. Nakagawa T, Nakashima K, Takaiwa T et al. Trichosporon cutaneum (Trichosporon ashaii) infection mimicking hand eczema in a patient with leukemia. J Am Acad Dermatol 2000; 42:929-931. Pérez-Sánchez I, Anguita J, Martin-Rabadan P et al. Blastoschizomyces capitatus infection in acute leukemia patients. Leuk Lymphoma 2000; 39(1-2):209-212.

Piedras

119

Pulvirenti N, DallÓglio F, Greco AM et al. Superficial cutaneous Trichosporon asahii infection in an immunocompetent host. Int J Dermatol 2006; 45:1428-1431. Roselino AM, Seixas AB, Thomazini JA et al. An outbreak of scalp white piedra in a Brazilian children day care. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2008; 50(5):307-309. Segal E, Elad D. Candida species and Blastoschizomyces capitatus. In: Collier L, Balows A, Sussman M (eds). Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. Vol 4. 9th ed. London. Arnold 1998:423-460. Tambe SA, Dhurat SR, Kumar CA et al. Two cases of scalp white piedra caused by Trichosporon ovoides. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009; 75(3):293-295. Therizol-Ferly M, Kombila M, Gómez de Díaz M et al. White piedra and Tichosporon species in equatorial Africa. II. Clinical and mycological associations: An analysis of 449 superficial inguinal specimens. Mycoses 1994; 37(7-8):255-260. Yun SJ, Lee JB, Shin MG et al. Cutaneous abscess by Trichosporon asahii developping on a steroid injection site in a healthy adult. Clin Exp Dermatol 2006; 31:545-547. Zaror L, Moreno MI. White piedra. Report of a case. Rev Med Chil 1996; 124(5):593-596.

CAPÍTULO

9

Tiña negra

Se cree que la enfermedad fue reconocida en China por Patrick Manson en 1872 y descrita en 1898 por el colombiano Montoya y Flores como Carate negro, aunque estas observaciones parecen corresponder a pitiriasis versicolor. En 1891, Alejandro Cerqueira, en Brasil, identificó el padecimiento como queratomicosis nigricans palmaris, pero hasta 1916 su hijo realizó la publicación junto con otros ocho casos. En 1921, Werneck Parreiras Horta llamó al hongo Cladosporium werneckii. En los primeros decenios del siglo xx Maurice Charles Pierre Langeron y João Ramos e Silva separaban la tiña negra causada por C. mansoni de la queratomicosis nigricans debida a C. werneckii, que hoy se sabe que son idénticas. En 1973, Dante Borelli describió como agente causal Cladosporium castellani que se ha identificado como Stenella araguata; se duda de su patogenicidad ya que quizá sólo haya sido un contaminante. En 1984, K. Nishimura y M. Miyaji propusieron el género Hortaea para colocar E. werneckii, al observar por microscopia electrónica que las células conidiógenas son simpodiales y anelídicas; sin embargo, Michael McGinnis y colaboradores no concordaron y propusieron Phaeoannellomyces al observar células levaduriformes con anélidos. No obstante, según Kwon-Chung y Bennett (1992), ambos nombres son superfluos. En 2008 Alexandro Bonifaz, H. Badali, S de Hoog y colaboradores presentaron 22 casos en México y en 10 estudiaron las secuencias de las regiones de espaciador interno transcrito (ITS, del inglés internal transcribed spacer) del DNA ribosomal. En la actualidad la amplificación de un fragmento de 306 pares de bases de DNA mediante los cebadores o iniciadores (primers) Hor-F y Hor-R, permite identificar con certeza H. werneckii. En 2012 Romero, Castillo, Sánchez y Arenas compilaron 126 casos en la literatura internacional y 33 casos mexicanos.

Sinonimia Tinea nigra, cladosporiosis epidérmica, queratomicosis negra palmar, pityriasis nigra, exofialosis epidérmica y microsporiosis negra. La denominación tinea nigra no tiene aceptación universal y algunos prefieren la de feohifomicosis superficial.

Definición Micosis superficial causada por Hortaea (Exophiala o Phaeoannellomyces) werneckii; afecta la capa córnea de las pal-

mas, casi nunca de las plantas y de otros sitios. Se caracteriza por manchas hiperpigmentadas de color café oscuro o negras, bien limitadas, no inflamatorias, cubiertas por escamas muy finas y asintomáticas.

Datos epidemiológicos Es de distribución universal, pero poco frecuente; se han informado más casos en Asia, África, Centroamérica, Sudamérica y el Caribe. Se han documentado en la literatura 159 casos, de los 2 a los 61 años de edad; predomina en jóvenes de ambos sexos. Se han comunicado más casos en mujeres (2:1) de menos de 20 años de edad. Afecta cualquier raza; antes de 1977, no se había observado en sujetos de raza negra. El padecimiento familiar no es genético, sino que depende de exposición a una fuente común; la hiperhidrosis es un factor predisponente. Se observa más a menudo en regiones tropicales y subtropicales, sobre todo donde la temperatura media es de alrededor de 20 °C. Se han registrado pacientes en Latinoamérica, Asia, África, EUA y Europa. La mayor parte de los casos se han registrado en el Hospital Universitario de Caracas, Venezuela (26) y en el Hospital General de México (22). En México, se han observado de manera esporádica en Sinaloa, Guerrero, Jalisco, Tamaulipas, Veracruz, Cancún y la ciudad de México. Algunos habitantes de zonas templadas la adquieren al ir de vacaciones a sitios con clima húmedo y caluroso.

Etiopatogenia Se origina por un hongo negro pleomorfo con gran capacidad osmótica, que de inicio es una levadura y después se transforma en moho, Hortaea (Exophiala o Phaeoannellomyces) werneckii (figura 9-1); tiene relación filogenética con el orden Capnodiales, anteriormente la tenía con Aureobasidium, anamorfo del orden Dothideales, familia Dothioraceae y no muestra claro vínculo con Exophiala. Su nicho ecológico (vegetales, suelo y alimentos) es halofílico, es decir, contiene altas concentraciones de sal. De hecho, los casos se relacionan con residencia en costas o visitas a las mismas. H. acidophila es otra especie del género no patógena en humanos. Una especie no válida probablemente relacionada con tiña negra es Catenulostroma castellanii. Se ha aislado Stenella araguata (Sydow) que corresponde a lo que originalmente se identificó como Cladosporium castellani (Borelli, Marcano, 1973).

120

Capítulo 9 Tiña negra

121

descamación fina y poco notoria. Las manchas semejan a las que se producen por contacto con nitrato de plata. La evolución es crónica y asintomática; a veces existe prurito leve; es posible que haya curación espontánea. Se ha informado como agente de feohifomicosis sistémica (véase cap. 31).

Estudio micológico

Figura 9-1. Hortaea (Exophiala-Phaeoannellomyces) werneckii, fase de levadura y filamentosa. (Modificada de McGinnis M., 1980.)

El microorganismo causal se ha descrito de diferentes maneras: Caraté negro (Montoya, Flores, 1898),* Montoyella nigra (Castellani, 1905),* Cladosporium mansonii (Pinoy, 1912), Cryptococcus metaniger (Castellani, 1927), Pullularia werneckii (DeVries, 1952), Cladosporium werneckii (Horta, 1921), Exophiala werneckii ([Horta] von Arx, 1970), Hortaea werneckii (Nishimura, Miyaji, 1984), Phaeoannellomyces werneckii (McGinnnis, Schell, 1985), Hortaea werneckii (Horta, 1921; Nishimura, Miyaji, 1985). Tras realizar estudios moleculares se ha especulado su origen acuático. Los tipos estudiados de acuerdo al ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) tienen amplia distribución, y no se han correlacionado con su origen geográfico. Por reacción en cadena de polimerasa (PCR), se ha determinado como cebador un oligonucleótido específico (figura 9-2). La micosis parece depender de inoculación traumática y la adhesión primaria puede explicarse por interacción hidrofóbica; asimismo, es posible que el hongo se adhiera por la producción de polisacáridos extracelulares y que permanezca por la asimilación de productos lipídicos. No parece haber transmisión interhumana; la recurrencia se debe a reexposición.

Cuadro clínico El periodo de incubación dura entre 10 a 15 días y varias semanas. Afecta por lo común una palma, casi siempre la izquierda; puede ser bilateral o afectar las plantas, el cuello o el tronco. Se caracteriza por manchas hipercrómicas de color café oscuro o negro, de límites bien definidos y más pigmentados, con contornos policíclicos (figura 9-3). Hay * Estos agentes sin duda corresponden a M. furfur.

El examen directo se realiza con cinta adhesiva transparente o hidróxido de potasio (KOH); se observan hifas de color café o verde oscuro, ramificadas, tabicadas, con extremos delgados y hialinos; miden 1.5 a 3 micrómetros de diámetro y producen blastosporas con tabiques o sin ellos (figura 9-4). La imagen clínica y el examen directo con KOH son suficientes para confirmar el diagnóstico. Como en otros hongos pigmentados, no se recomienda usar negro de clorazol. A fin de efectuar el cultivo, conviene limpiar primero la piel con alcohol al 70% y sembrar las escamas en gelosa glucosada de Sabouraud sola o adicionada con antibióticos (cloranfenicol y cicloheximida) a temperatura ambiente. En 1 a 3 semanas crecen colonias levaduriformes negras y brillantes, que después se tornan verdosas o grises, y aparecen hifas aéreas (figura 9-5). Según algunos, cuando el crecimiento se inicia en forma micelial, corresponde a S. araguata (C. castellani). Al inicio el examen microscópico sólo muestra células levaduriformes ovales parcialmente hialinas, de entre 3 a 10 micrómetros, con un tabique único, y se producen a los lados o al final de los filamentos (figura 9-1); tienen la capacidad de generar en sus polos células hijas por conidiogénesis en anélidos. Las colonias maduras dan hifas tortuosas de color verde oscuro, con tabiques y conidióforos en anélidos o anillos muy conspicuos que producen racimos de conidios (aneloconidios) fusiformes con un tabique (figura 9-6). En ocasiones se encuentran clamidosporas. El aspecto de levadura o moho varía con las condiciones ambientales y los nutrimentos del medio de cultivo; por ello, se recomienda el medio Lactrimel. Como prueba bioquímica, se puede usar la hidrólisis de la caseína, que es positiva, y la distingue de E. dermatitidis (Wangiella dermatitidis) que es negativa. No se dispone de pruebas serológicas ni de inoculación en animales. El diagnóstico molecular se realiza con técnicas de PCR-huellas dactilares genéticas ((fi fingerprinting ngerprinting)) o empleando secuencias del ITS de rDNA.

Datos histopatológicos No se requiere biopsia. Se encuentra engrosamiento leve de la capa córnea. Con hematoxilina y eosina quedan de manifiesto hifas pigmentadas, cortas o ramificadas y blastosporas; hay acantosis leve. En dermis no se observa reacción inflamatoria, o puede haberla con infiltrado perivascular de mononucleares.

122

Sección II

Micosis superficiales

Figura 9-2. Distribución mundial de los tipos de ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) en H. werneckii. (Modificada de Topley & Wilson, 1998.)

A

B

Figura 9-3. A) Tiña negra palmar; B) acercamiento.

Capítulo 9 Tiña negra

A

A

123

B

B

Figura 9-5. Hortaea (Exophiala-Phaeoannellomyces) werneckii. A) Colonia levaduriforme; B) moho de colonia tardía.

C

Figura 9-6. H. werneckii, aspecto microscópico (azul de lactofenol, 40×). Figura 9-4. Tiña negra. A) Filamentos pigmentados (KOH 40×); B) filamentos pigmentados, artrosporados (KOH, 40×); C) imagen con epiluminiscencia (dermoscopia).

124

Sección II

Micosis superficiales

Diagnóstico diferencial Nevos pigmentados, melanoma y lentigo maligno, enfermedad de Addison, dermatitis por contacto, eritema pigmentado fijo, pigmentación por nitrato de plata u otros agentes externos, tiña de la mano (véase figura 6-15). Se puede hacer una mejor exploración física con epiluminiscencia utilizando el dermatoscopio (dermoscopio). Se ha descrito una pigmentación en patrón homogéneo con una distribución regular de la pigmentación y también presencia de espículas finas que siguen los dermatoglifos y pueden formar estructuras reticuladas; la ausencia de líneas paralelas sugiere que la pigmentación está en capa córnea.

tiabendazol en suspensión o crema al 10%, ciclopiroxolamina al 1% en crema o en gel, disulfuro de selenio al 2%, terbinafina o imidazoles tópicos al 1 a 2%, 1 o 2 veces al día hasta que desaparezcan las lesiones; incluso estas últimas pueden desprenderse con cinta adhesiva transparente. A veces, se pueden usar azoles por vía oral como ketoconazol en dosis de 200 mg; itraconazol, 100 mg y aun terbinafina, 250 mg, a diario durante tres semanas. Algunos han confirmado curación al suprimir la sudoración palmar con cimetidina.

Pronóstico Es benigna, sólo hay incomodidad estética; puede durar años o curar sola.

Tratamiento Ungüento de Whitfield, ácido retinoico, tintura de yodo al 1 a 2%, soluciones con ácido salicílico al 2% o azufre al 3%,

Bibliografía Abliz P, Fukushima K, Takizawa K et al. Specific oligonucleotide primers for identification of Hortaea werneckii, a causative agent of tinea nigra. Diag Microbiol Infect Dis 2003; 46:89-93. Bonifaz A, Badali H, de Hoog GS et al. Tinea nigra by Hortaea werneckii, a report of 22 cases from Mexico. Stud Mycol 2008; 61:77-82. Bonifaz A, Gómez-Daza F, Paredes V et al. Tinea versicolor, tinea nigra, white piedra, and black piedra. Clin Dermatol 2010; 28(2):140-5. Castañón Olivares LR. Tiña Negra y Piedras. En: Méndez Tovar LJ, López Martínez R, Hernández Hernández F. Actualidades en Micología Médica, 5ta Ed. México. UNAM 2010:135-137. Clemente-Ruiz de Almirón A, Corbalán-Vélez R, MartínezEscribano J et al. Lesión pigmentada plantar asintomática en una mujer joven. Actas Dermosifiliogr 2009; 100:611-612. De Cock AW. Population biology of Hortaea werneckii based on restriction patterns of mitochondrial DNA. Antonie van Leeuwenhoek 1994; 65(1):21-28. de Hoog GS, Guého E. Agents of white piedra, black piedra and tinea nigra. Merz WG, Hay RJ (eds). Topley & Wilson’s. Medical Mycology. 10th ed. London. Arnold 2005; 11:195-201. Durán C, Carbajosa J, Arenas R. Tiña negra plantar. Estudio de tres casos en México. Dermatología Rev Mex 1992; 36(3):170171. Gupta G, Burden AD, Shankland GS et al. Tinea nigra secondary to Exophiala werneckii responding to itraconazole [letter]. Br J Dermatol 1997; 137(3):483-484. Larangeira de Almeida H Jr. Tratamento bem-sucedido de Tinea nigra palmaris com terbinafina tópica. An Bras Dermatol 2000; 75(5):639-640. Maldonado I, Fernández Canigia L, Leitner R et al. Tinea nigra palmaris: un caso clínico en Argentina. Rev Argent Microbiol 2007; 39(4):218-220.

Mayorga J, Tarango V, Soto A et al. Tiña negra palmar. Los primeros tres casos reportados en Jalisco. Dermatología Rev Mex 2000; 44(5):245-247. McGinnis M. Laboratory Handbook of Medical Mycology. New York. Academic Press, 1980. McGinnis MR, Schell WA, Carson J. Phaeoannellomyces and the Phaeococcomycetaceas, new dematiaceous blastomycete taxa. J Med Vet Mycol 1985; 23:178-188. Pegas JR, Criado PR, Lucena SK et al. Tinea nigra: Report of two cases in infants. Pediatric Dermatol 2003; 20(4):315-317. Rezusta A, Gilaberte I, Betran A et al. Tinea nigra: a rare imported infecton JEADV 2009; 1-2 Romero-Navarrete M, Castillo A, Sánchez AF, Arenas R. Tiña negra. Revisión de la literatura internacional y énfasis de casos publicados en México. DCMQ 2012; 10(3):205-11. Shannon PL, Ramos-Caro FA, Cosgrove BF et al. Treatment of tinea nigra with terbinafine. Cutis 1999; 64(3):199-201. Topley & Wilson’s. Microbiology and microbial infections. Vol. 4, 9th ed. London. Arnold, 1998. Tseng SS, Whittier S, Miller SR et al. Bilateral tinea nigra plantaris and tinea nigra plantaris mimicking melanoma. Cutis 1999; 64(4):265-268. Uijthof JM, De Cock AW, de Hoog GS et al. Polymerase chain reaction-mediated genotyping of Hortaea werneckii, causative agent of tinea nigra. Mycoses 1994; 37(9-10):307-312. Xavier MH, Ribeiro LH, Duarte H et al. Dermatoscopy in the diagnosis of tinea nigra. Dermatol Online J 2008; 14(8):15. Yoshida S, Takeo K, Nishimura K et al. Cell-surface hydrophobicity and lipolysis as essential factors in human tinea nigra. Mycoses, 1995; 38(11-12):489-494.

CAPÍTULO

10

Oculomicosis (queratitis micótica)

En 1879, T. Leber, en Alemania, comunicó un hipopión causado por algunas especies de Aspergillus en un campesino y reprodujo la enfermedad en un conejo. Las queratomicosis han sido frecuentes, pero en 1952 se detectó un incremento notable, cuando se empezaron a usar de manera indiscriminada glucocorticoides en preparaciones oculares. En 1955, L. W. Paulter, E. E. Roberts y R. W. Beamer informaron el primer caso de úlcera corneal por Monosporium apiospermum en un granjero; en 1959, Gordon y colaboradores comunicaron el segundo caso por este mismo hongo en un empacador de pescado, tratado con buenos resultados mediante nistatina y anfotericina B. En 1967, G. Naumann, W. R. Green y L. E. Zimmerman realizaron un estudio histopatológico en 73 pacientes con queratitis micótica y aislaron el hongo en 11 de ellos. En 1970, D. B. Jones, R. Sexten y G. Rebell aislaron 38 cultivos en úlceras corneales micóticas; 29 dependieron de Fusarium. En 1975, Ricardo Zapater, en Argentina, comunicó dos casos e hizo una revisión de la literatura mundial; señaló 112 casos por Fusarium. En 1963, Sadi De Buen, en México comentó las primeras observaciones al respecto. En 1980, T. J. Leisengang y R. K. Forster hicieron una revisión muy amplia en el sur de Florida. En 2006 se informaron en diferentes partes del mundo, especialmente en Singapur y San Francisco, epidemias de queratitis por Fusarium relacionadas con el uso de lentes de contacto. En 2010, Virginia Vanzzini-Zago, Patricia ManzanoGayosso, Francisca Hernández-Hernández y colaboradores, en el Hospital de la Asociación Para Evitar la Ceguera en México, revisaron a 219 pacientes con queratitis fúngica. Ese mismo año, en India, Tilák, Singh, Maurya y su equipo, estudiaron a 90 pacientes con úlceras corneales y encontraron 50% con queratitis micótica, fundamentalmente por Aspergillus flavus y Fusarium solani.

Sinonimia Queratomicosis, queratitis micótica, úlcera corneal micótica.

Definición Es una micosis de la superficie corneal producida por ciertos hongos oportunistas, como Fusarium solani, Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, especies de Candida y algunos dematiáceos, en especial Curvularia spp. Casi siempre se origina por un traumatismo ocular que

produce ulceración, inflamación e hipopión. Existen hifas en el estroma corneal, es difícil de tratar y puede dar lugar a alteraciones oculares e incluso ceguera. Las endoftalmitis por lo general son consecuencia de traumatismo o intervención quirúrgica ocular (exógenas) o de extensión directa de otra infección fúngica desde tejidos vecinos, o de diseminación hematógena (endógenas).

Datos epidemiológicos Micosis cosmopolita. Es más frecuente en países en vías de desarrollo como India y China, que en países desarrollados como Australia y EUA. En un estudio en China se informaron 654 casos en seis años, en cambio sólo se documentaron 57 en Nueva York en 16 años. La frecuencia se calcula en 7 a 53% de las queratitis ulcerosas. En México se ha visto en varones (75%) con edad promedio de 45 años y referencia de traumatismo en 36 a 50%. En un estudio de 1 010 casos sospechosos estudiados en ocho años en Mumbai (antes Bombay), India, se informaron positivos 367. De éstos, 79% tenía 21 a 50 años de edad y se observó predominio en varones; 88% comprendió agricultores o trabajadores de la construcción, y en 90% hubo antecedente de traumatismo; el agente causal más frecuente fue Aspergillus. Fusarium es la causa más habitual en Japón, sur de Florida, Nigeria, Hemisferio Occidental, Singapur, Polonia y Argentina. Aspergillus es más prevaleciente en la India y Tailandia. Hay una tendencia al incremento de los hongos filamentosos en zonas tropicales y Candida en países templados como Gran Bretaña. En un estudio de niños en India, los factores predisponentes encontrados fueron traumatismo en 55.3%, y contaminación con vegetales en 60.5%; los agentes causales más frecuentes fueron: especies de Aspergillus (39.5%), Fusarium (10.7%), Alternaria (10.2%), Curvularia (7.4%) y Penicillium (7%). En Tanzania, en 75% de las queratitis micóticas se ha encontrado F. solani, y en más de 80% de las que se observan en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En México se han aislado los siguientes: Fusarium (37%), Acremonium falciforme y A. recifei (14.6%), Aspergillus glaucus, A. oryzae y A. niger (11%), Penicillium y Paecilomyces (3.9%), Curvularia geniculata (3.4%), Cladosporium spp. (2.9%), Alternaria spp. (1.4%) y Candida en 7.8% (C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata y C. tropicalis). Los estados con clima cálido-templado, como Puebla, Oaxaca, Michoacán, Morelos y Veracruz, presentaron con mayor incidencia Fusarium, y las zonas secas como Guerrero, dematiáceos (33%).

125

126

Sección II

Micosis superficiales

Las esporas del aire llegan a la conjuntiva; si ésta es normal, el lagrimeo natural las elimina, pero puede sobrevenir queratomicosis, aun en ausencia de tierra o materiales extraños, cuando se presentan factores que afectan la continuidad del epitelio corneal, como lágrima irregular, ojo seco, uso de corticosteroides, o lentes de contacto contaminadas usadas durante más tiempo del recomendado. Los factores predisponentes son tratamiento con inmunosupresores, uso indiscriminado de glucocorticoides y antibióticos sistémicos o tópicos, uso de lentes de contacto, insuficiencia de lágrimas, enfermedades corneales, traumatismos oculares (cuerpos extraños, intervención quirúrgica de córnea), glaucoma, e incluso diabetes. Se ha observado mayor frecuencia durante estaciones secas y frías, meses con vientos seguidos de periodo de alta precipitación plu-

vial, así como en estaciones lluviosas, calientes y húmedas. También parece haber relación con las altas concentraciones de hongos, como Fusarium y Aspergillus en el ambiente y que han sido estudiados en épocas de monzón en cultivos de cebollas. Se ha descrito en perros y caballos, especialmente en estos últimos, y se relaciona con competencias hípicas.

Etiopatogenia Suele ser ocasionada por hongos oportunistas filamentosos o por levaduras del género Candida, rara vez por hongos dimórficos y feoides. Los filamentosos son contaminantes que viven en forma saprofítica en el suelo y vegetales. Se han descrito más de 40 géneros y más de 60 especies (cuadro 10-1).

CUADRO 10-1. Agentes causales en queratitis micótica (modificado de Thomas P., 2007). Hialohifomicetos

Feohifomicetos

Acremonium: A. atrogriseum, A. curvum, A. kiliense, A. potronii, A. recifei, A. viridinutans Arthrographis: A. kalrae Aspergillus: A. clavatus, A. fischerianus, A. flavipes, A. flavus, A glaucus, A. fumigatus, A. janus, A. niger, A. terreus, A. nidulans,A. oryzae, A. wentii Beauveria: B. bassiana Cephaliophora: C. irregularis Chrysonilia: C. sitophila (Neurospora sitophila) Chrysosporium: C. parvum Cylindrocarpon: C. lichenicola (C. tonkinense) Diplosporium sp. Engyodontium: E. alba (Beauveria alba) Epidermophyton sp. Fusarium: F. aquaeductum, F. dimerum, F. oxysporum, F. solani, F. verticilloides (F. moniliforme), F. nivale, F. subglutinans, F. ventricosum Gibberella sp. Glenospora: G. graphii Graphium sp. Metarhizium: M. anisopliae Microsporum: M. canis Myrathecum sp. Ovadendron: O. sulphureo-ochraceum Paecilomyces: P. farcinosus, P. lilacinus, P. variotii Penicillium: P. citrinum, P. expansum, P. spinulosum Rhizoctonia sp. Sarcopodium: S. oculorum Scedosporium: S. apiospermum (Pseudalles cheria boydii, Allescheria boydii, Petriellidium boydii, Monosporium apiospermum) Scopulariopsis: S. brevicaulis Tritirachium: T. oryzae Ustilago sp. Verticillium: V. searraeb Volutella sp.

Alternaria: A. alternata, A. infectiora, Alternaria sp. Aureobasidium: A. pullulans Bipolaris: B. hawaiiensis, B. spicifera (Dreschlera) Cladosporium: C. cladosporioides Cladorrhinum sp. Curvularia: C. brachyspora, C. geniculata, C. lunata, C. pallescens, C. senegalensis, C. verruculosa Dichotomophthoropsis: D. nymphearum, D. portulacae Doratomyces: D. stemonitis Dreschlera (Helminthosporium) sp. Exophiala: E. jeanselmei var. dermatitidis, E. jeanselmei var. jeanselmei Exserohilum: E. rostratum, E. longirostratum Fonsecaea: F. pedrosoi Lecytophora: L. mutabilis Phaeoisaria: P. clematitidis Phaeotrichoconis: P. crotalariae Phialophora: P. bubakii, P. verrucosa Tetraploa: T. aristata Ulocladium: U. atrum Esferosidales feoides Colletotrichum: C. capsici, C. coccodes, C. dematium, C. graminicola, C. gloenosporioides, Colletotrichum variante de Glomerulla cingulata Lasiodiplodia: L. theobromae Microsphaeropsis: M. olivacea Phoma: P. oculo-hominis Sphaeropsis: S. subglobosa

Misceláneos Levaduras y hongos levaduriformes Candida: C. albicans, C. famata, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. fermentati, C. pseudotropicalis Cryptococcus: C. laurentii, C. neoformans Geotrichum: G. candidum Malassezia: M. furfur Rhodotorula: R. glutinis, R. rubra Rhodosporidum: R. toruloides Trichosporon sp. Hongos dimórficos Blastomyces: B. dermatitidis Coccidioides: C. immitis Paracoccidioides: P. brasiliensis Sporothrix sp. Otros hongos Lichtheimia: L. corymbifera (Absidia) Chlamydoabsidia: C. padenii Pythium: P. insidiosum Scytalidium sp. Blastoschizomyces: B. capitatus Thelavia: T. subthermophilia

Capítulo 10 Oculomicosis (queratitis micótica)

Los agentes causales más frecuentes son F. solani (37 a 50%) y Aspergillus fumigatus (20%), el primero de ellos ha mostrado fuerte patogenicidad para la córnea de conejos. Se ha descrito queratitis polimicrobiana causada por Candida parapsilosis, C. lusitaniae y Geotrichum candidum. La invasión se presenta tras una abrasión o rotura del epitelio corneal, que puede ocurrir por traumatismos debidos a cuerpos extraños, como vegetales (50%) (hojas, ramas o granos), polvo, pelos de animales o remedios populares (como gotas de leche, de jugos de frutas o vegetales y de aceites) o por lentes de contacto (roce e hipoxia); es excepcional por un acto quirúrgico. La epidemia de queratitis por Fusarium vinculada con el uso desproporcionado de una solución para lentes de contacto (ReNu with Moisture Loc, Bausch & Lomb, NY), ha sido debatida. Esta solución cumplía las regulaciones antimicrobianas durante su manufactura y era estéril; el problema parece deberse a la parafernalia del uso de lentes de contacto y la higiene deficiente del ambiente del usuario, relacionadas con contaminación por el complejo F. solani/F. oxysporum de los sitios donde se guardan las lentes. Predispone la presencia de una lesión epitelial, como las que se observan en queratitis por virus del herpes o por lentes de contacto mal adaptadas, e incluso queratoconjuntivitis primaveral; en los pacientes con queratitis micótica por Aspergillus flavus y rosácea ocular, se documentó la aplicación constante de esteroides tópicos por inflamación crónica. En 2 a 18% de las personas sanas se aíslan hongos contaminantes de la córnea y la conjuntiva; se ha demostrado que el uso de glucocorticoides y la humedad del ambiente estimulan su desarrollo. Sin embargo, en Brasil existe un incremento en épocas secas, cuando disminuye la humedad relativa y aumenta la actividad agrícola, pues de manera paralela aumenta el consumo de gotas oculares. Se ha señalado la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) como un estado predisponente. Las micosis oculares diferentes a la queratitis pueden ser consecuencia de extensión local de una micosis en tejidos vecinos, como mucormicosis rinocerebral, criptococosis del sistema nervioso central o paracoccidioidomicosis cutaneomucosa, o de diseminación hematógena de una micosis sistémica, como candidosis.

Cuadro clínico El periodo de incubación varía de cinco días a dos meses. Suele haber antecedentes de traumatismo ocular (figura 10-1). Por lo general hay fotofobia, dolor o inflamación ocular súbitos (figura 10-2A). Con lámpara de hendidura se observa reacción ocular intensa con pliegues en la membrana de Descemet e hipopión (presencia de pus con nivel horizontal en la cámara anterior y que se ha relacionado con frecuencia a aumento de la presión intraocular) (figura 10-2B); después aparece una úlcera corneal indolora, lentamente progresiva y a veces fulminante. Los márgenes de la

Úlcera corneal

127

Glucocorticoides, o antibióticos, o ambos

Empeoramiento

Sin diagnóstico

Raspado corneal (frotis y estudio micológico)

Tratamiento inadecuado Tratamiento específico

CURACIÓN Endoftalmitis

No se reconoce micosis

Pérdida del ojo

Enucleación (sin estudio anatomopatológico)

Figura 10-1. Evolución natural de la queratomicosis (modificada de De Buen S, González Almaraz G, 1977).

úlcera están un poco infiltrados y rodeados por líneas que corresponden a los filamentos fúngicos; por debajo de la úlcera se observan placas endoteliales blanquecinas; después aparecen lesiones satélite. La ulceración pequeña o de grandes áreas muestra elevación firme por encima de la córnea vecina y se aprecia un anillo que separa la córnea sana de la enferma. Los datos clave en el diagnóstico para diferenciar úlceras corneales de otro origen son: evolución asintomática, infiltración dura del estroma, hipopión temprano y lesiones satélite (abscesos en anillo). Las lesiones en la córnea pueden ser centrales (76%) o paracentrales; las primeras dañan más la agudeza visual. En sujetos inmunosuprimidos puede presentarse endoftalmitis e incluso invasión cerebral. Las causadas por levaduras semejan queratitis bacteriana, con defecto epitelial, infiltrado leve y progresión lenta.

Estudio micológico El examen directo se realiza con hidróxido de potasio solo o con tinta azul, incluso con negro de clorazol o sólo con agua destilada. Para recolectar la muestra se utiliza un hisopo, un asa de alambre o una espátula de Kimura; antes conviene aplicar un anestésico local (clorhidrato de tetracaína a 0.5%) y esperar de 30 seg a varios minutos. El material obtenido de este raspado corneal puede demostrar las hifas y los conidios; en Candida, blastosporas y seudohifas, o se hace

128

Sección II

Micosis superficiales

A

A

B

Figura 10-3. Fusarium spp. A) Colonia con pigmento púrpura; B) colonia con tinte de salmón. B

Figura 10-2. Oculomicosis. A) Caso temprano; B) caso avanzado con hipopión en media luna.

un frotis que se colorea con tinción de Gram, Giemsa, Gridley, Gomori-Grocott o PAS (ácido peryódico de Schiff ); también puede observarse con azul de lactofenol, naranja de acridina, o bien con blanco de calcoflúor en microscopio de fluorescencia. La muestra puede recolectarse de la solución del estuche y de lentes de contacto. También se usan técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), para la cual, la muestra se toma de manera directa con discos de papel filtro FTA que se pone en contacto directo con la superficie afectada del ojo (y que funciona como estabilizador de DNA). Se puede practicar un frotis y teñirlo con PAS (positivo 77%), Gram y Giemsa. El cultivo es positivo en 50 a 94% de las muestras. Se utiliza medio de Sabouraud a 25 °C, agar sangre a 25 y 37 °C, e infusión de cerebro-corazón a 37 °C; han de agregarse antibacterianos; no debe usarse Actidione, pues inhibe hongos oportunistas. El material se obtiene del margen del párpado o del fondo de saco conjuntival tanto del ojo afectado como del contralateral; es conveniente sembrar en

líneas o estrías. La lectura se efectúa a las 24 a 72 h de la inoculación; a veces es necesario esperar de 2 a 8 semanas. Debe recordarse que en 2 a 18% de las personas sanas se aíslan hongos contaminantes a partir de la córnea y la conjuntiva, por lo regular especies de Penicillium y Candida parapsilosis. El agente causal observado más a menudo es Fusarium (figura 10-3) (F. solani, F. dimerum, F. oxysporum). Las especies de Fusarium (Link, Grayn, 1821) originan colonias vellosas o algodonosas de crecimiento rápido, de color blanco con tinte rosado a violeta, sobre todo en la parte central; este pigmento puede difundirse en el medio de cultivo. En el examen al microscopio, se observan filamentos hialinos, tabicados con conidióforos en ocasiones agrupados en esporodoquios (véase figura 3-26); existen macroconidios de 5 a 10 por 1 a 3 micrómetros, aislados o agrupados, que son alargados y fusiformes (en media luna), multitabicados, con 2 a 7 células. Además se encuentran microconidios y clamidosporas (figura 10-4; véanse figura 3-22 y cap. 31). No hay modelo en animales para queratitis por Fusarium; se ha probado su patogenicidad en córnea de conejos. Aspergillus spp. se cultiva en medios habituales sin cicloheximida, a temperatura de 25 a 37 °C o en agar papadextrosa. Para estandarizar la morfología de los aislamientos se recomienda el medio de Czapek. Las colonias se desarrollan en 3 a 4 días, y presentan morfologías variadas dependiendo de la especie, así como diversos colores en la superficie, los que incluyen blanco, tonalidades variadas de verde, café o rojizo, con o sin difusión del pigmento al medio de cultivo. Al realizar el estudio microscópico es muy importante la identificación de las formas de reproducción asexuada (véase cap. 23). Como técnicas no invasivas se ensaya la microscopia confocal y la tomografía de coherencia óptica del segmento anterior. La primera en queratitis micóticas de caballos

Capítulo 10 Oculomicosis (queratitis micótica)

A

129

micótica), medir la profundidad de la afección, detectar el grado de inmunidad y anticipar el pronóstico de la queratoplastia.

Datos de laboratorio Se implementa la determinación de betaglucanos en las lágrimas.

Diagnóstico diferencial Queratitis bacteriana y viral, úlceras por cuerpos extraños.

Complicaciones B

Perforación de córnea e invasión del ojo; la endoftalmía puede sobrevenir por inoculación exógena como consecuencia de traumatismo accidental o quirúrgico, o por vía hematógena desde otros focos de infección. En inmunodeficientes es posible que haya diseminación hacia el sistema nervioso central.

Tratamiento

Figura 10-4. Fusarium, estudio microscópico. A) Macroconidios en media luna; B) microaleuriosporas y mesoconidios.

reveló infiltrados leucocitarios y de células dendríticas estromales, aumento en la vascularización y estructuras lineales y ovales hiperreflejantes que correspondían a los microorganismos. Se desarrollan técnicas moleculares de PCR que estudian regiones del DNA ribosomal (18S rRNA, 28S rRNA) y el espaciador transcrito interno (del inglés, internal transcribed spacer).

Datos histopatológicos El espécimen se obtiene de la córnea (queratectomía parcial) o del ojo enucleado. Se puede enviar un fragmento para cultivo y otro para el estudio microscópico. Se observan los elementos micóticos perpendiculares a la lámina corneal normal, lo mismo que la tendencia de las hifas a penetrar aparentemente la membrana de Descemet. Es mejor teñir con PAS, Gomori-Grocott o Papanicolaou. La biopsia tiene la ventaja respecto del estudio microbiológico de evitar la contaminación agregada (bacteriana o

No hay un fármaco muy eficaz; se recomiendan antifúngicos oftálmicos cada hora por 48 a 72 horas, luego cada 2 horas si hay mejoría, y después cada 4 horas. En infecciones por levaduras, se aplica nistatina local, 100 000 a 200 000 U; ésta tiene poca penetración, por lo que se aconseja combinarla con 5-fluorocitosina 1% por vías tópica y oral. La anfotericina B se usa de modo local al 0.25%; se prepara una solución en agua destilada estéril o solución de dextrosa al 5%, con 1 a 1.5 mg/ml (anfotericina B, 100 mg y agua estéril, 100 ml); aunque es irritante y causa dolor. El medicamento más adecuado contra Fusarium y dematiáceos es la natamicina en suspensión oftálmica al 5%, o la pimaricina, si están disponibles. El fármaco se aplica cada hora, es poco tóxico, su penetración es limitada y no siempre está disponible. Una alternativa es el miconazol al 1%, útil también contra P. boydii y especies de Paecilomyces. En Aspergillus se usa clotrimazol al 1%, que origina cierta toxicidad; el econazol al 1% también es eficaz contra este hongo y contra Cladosporium y Fusarium, pero es tóxico. El ketoconazol o fluconazol en preparados tópicos al 1 o 2% han mostrado cierta eficacia y en una pequeña serie de casos, hubo mejoría con el uso de fluoroquinolonas tópicas. Además se utilizan gluconato del clorhexidina, voriconazol a 1-2%, caspofungina 0.5%, itraconazol al 1%, bifonazol y oxiconazol. En casos resistentes se combina con inyecciones subconjuntivales de fluconazol 1-2%, con una baja incidencia de complicaciones e, incluso minimiza los efectos secundarios de la anfotericina local. La mayor parte de los antimicóticos locales también se pueden aplicar por vía intraestromal, intracámara e intravítrea. Otra opción es la sulfadiazina de plata en crema o solución al 1%. Algunos agregan por vía sistémica el keto-

130

Sección II

Micosis superficiales

conazol, 200 a 400 mg/día; itraconazol, 100 a 200 mg/día; fluconazol, 150 a 300 mg semanales; voriconazol 100 a 200 mg cada 12 h, o micafungina. Es difícil encontrar disponibles para uso ocular muchos de los antimicóticos previamente señalados, por lo cual se aconseja usar metilcelulosa como vehículo (p. ej., una tableta de ketoconazol de 200 mg disuelta en 100 ml de metilcelulosa a 0.5%). Se han usado gotas con terbinafina a 0.25% en queratitis por hongos filamentosos con úlceras pequeñas, el tiempo promedio de tratamiento es de un mes. Se prueba una solución de clotrimazol en ciclodextrina y la terapia fotodinámica. Pueden ser necesarios los antimicrobianos de amplio espectro para las infecciones bacterianas agregadas y los ciclopléjicos para la iridociclitis. La queratoplastia penetrante es un procedimiento quirúrgico que puede emplearse cuando se presenta mala respuesta a tratamientos médicos y que permite conservar la visión, siempre y cuando se haga tan pronto se observe falta de mejoría con medicamentos.

Luego de la inactivación del proceso, se suspenden los antimicóticos y puede practicarse un procedimiento quirúrgico: desbridamiento, criocirugía, queratotomía superficial o en lámina, colgajos de recubrimiento conjuntival o parches corneoesclerales, injertos corneales, trasplante de córnea o, en casos graves, enucleación; esta última se realiza más en casos debidos a Fusarium solani y Aspergillus. En la queratoplastia se usa ciclosporina tópica al 0.5 por ciento.

Pronóstico En general es malo por la poca penetración de los antimicóticos; cuando existe endoftalmitis puede ser necesaria la enucleación.

Prevención Se recomiendan gafas protectoras en trabajadores del campo, especialmente en época de pisca; también se recomienda protección ocular en caballos de carreras.

Bibliografía Abdul Rasool BK. Development and clinical evaluation of clotrimazole-β-cyclodextrin eyedrops for the treatment of fungal keratitis AAPS PharmSciTech 2012; 13(3):883-889. Alvarado-Castillo B, Vásquez-Maya L, Tenorio G, Bonifaz A, Rodríguez-Reyes A. Queratitis micótica por Aspergillus flavus asociada a uso de lentes de contacto. Rev Med Hosp Gen Mex 2007; 70(1):36-42. Araki-Sasaki K, Sonoyama H, Kawasaki T et al. Candida albicans keratitis modified by steroid application. Clin Ophthalmol 2009; 3:231-234. Bernal MD, Acharya NR, Lietman TM et al. Outbreak of Fusarium keratitis in soft contact lens wearers in San Francisco. Arch Ophthalmol 2006; 124:251-253. Bonifaz A. Micología médica básica. 3a ed. México: McGraw-Hill 2009: 413-420. De Buen S, González-Almaraz G. Queratomicosis. Importancia del raspado corneal para su diagnóstico y tratamiento. Gac Méd Mex 1977; 113:239-244. Deshpandc SD, Koppikar GV. A study of mycotic keratitis in Mumbai. Indian J Patl Microbiol 1999; 42(1):81-87. Eleinen KG, Mohalhal AA, Elmekawy HE et al. Polymerase chain reaction-guided diagnosis of infective keratitis – a hospital based study. Curr Eye Res 2012; 37:1005-1011. Ferrer C, Ali_o JL. Evaluation of molecular diagnosis in fungal keratitis. Ten years of experience. J Ophthalmic Inflam Infect 2011; 1:15-22. FlorCruz NV. Medical interventions for fungal keratitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2:CD004241. Imtirat A. Treatment of fungal keratitis by penetrating keratoplasty. Harefuah 2010; 149(3):166-169.

Jain V. Fungal keratitis associated with ocular rosacea. Int Ophthalmol 2010; 30(3): 239-244. Kaji Y, Hiraoka T, Oshika T. Increased level of (1, 3)-beta-D-glucan in tear fluid of mycotic keratitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009; 247(7):989-992. Khor WB, Aung T, Saw SM et al. An outbreak of Fusarium keratitis associated with contact lens wear in Singapore. JAMA 2006; 295:2867-2873. Ledbetter EC. In vivo confocal microscopy of equine fungal keratitis Vet Ophthalmol 2011; 14(1):1-9 Liang QF. Effect of topical application of terbinafine on fungal keratitis Chin Med J (Engl) 2009; 122(16):1884-1888. Mahdy RA. Assessment safety and efficacy of a combination therapy of topical amphotericin B and subconjunctival fluconazole for the treatment of fungal keratitis. Cutan Ocul Toxicol 2010; 29(3):193-197. Mamikonian VR, Balaian ML, Budzinskaia MV et al. Feasibilities of photodynamic therapy in the treatment of corneal mycotic lesions: an experimental study. Vestn Oftalmol 2007; 123(5):25-28. Martínez-Ramos M, Claros-B JA, Vale-Oviedo MA et al. Effect of the vehicle on the topical itraconazole efficacy for treating corneal ulcers caused by Aspergillus fumigatus. Clin Experiment Ophthalmol 2008; 36(4):335-338. Matoba AY. Fungal keratitis responsive to moxifloxacin monotherapy. Cornea 2012; 31(10): 1206-1209. Menassa N. Rapid detection of fungal keratitis with DNA-stabilizing FTA filter paper. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51(4): 1905-1910. Mino de Kaspar H, Zoulek G, Paredes ME et al. Mycotic keratitis in Paraguay. Mycoses 1991;34(5-6):251-254.

Capítulo 10 Oculomicosis (queratitis micótica) Mittal V, Mittal R. Intracameral and topical voriconazole for fungal corneal endoexudates. Cornea 2012; 31:366-370. Panda A, Sharma N, Das G et al. Mycotic keratitis in children: Epidemiologic and microbiologic evaluation. Cornea 1997; 16(3):295-299. Sharma N, Agarwal P, Sinha R et al. Evaluation of intrastromal voriconazole injection in recalcitrant deep fungal keratitis: case series. Br J Ophthalmol 2011; 95:1735-1737. Shukla PK, Kumar M, Keshava GB. Mycotic keratitis: an overview of diagnosis and therapy. Mycoses 2008; 51(3):183-199. Thomas P. Tropical ophthalmomycoses. En: Seal D, Pleyer U (eds.) Ocular infection. 2nd ed. New York: Informa Healthcare, 2007:271-305.

131

Thomas PA, Kaliamurthy J. Mycotic keratitis: epidemiology, diagnosis and management. Clin Microbiol Infect 2013;19:210-220. Tilak R, Singh A, Maurya OP et al. Mycotic keratitis in India: a fiveyear retrospective study. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):171-174. Vanzzini Zago V, Manzano-Gayosso P, Hernández-Hernández F et al. Queratomicosis en un Centro de atención oftalmológica en la Ciudad de México. Rev Iberoam Micol 2010; 27(2):57-61. Vengayil S, Panda A, Satpathy G et al. Polymerase chain reaction-guided diagnosis of mycotic keratitis: a prospective evaluation of its efficacy and limitations. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50(1):152-156. Xu LJ. Hypopyon in patients with fungal keratitis. Chin Med J (Engl) 2012; 125(3):470-475.

CAPÍTULO

11

Otomicosis

En 1884, H. P. Mayer hizo la primera descripción de otitis externa micótica en la literatura médica alemana. En 1889, Harz y Bezold, comunicaron el primer aislamiento de Petriellidium boydii en infecciones del oído en Micosis óticas humanas de Sichenmann. En 1985, T. Mugliston y G. O’Donoghue, en Inglaterra, estudiaron 1 061 pacientes y encontraron Candida albicans en 58% y Aspergillus niger en 38%; en ese mismo año, en Suecia, Nielsen encontró C. albicans en 41% y A. niger en 35% de 297 casos. En México, en el año 2000, René Guzmán, Roberto Arenas, Claudio Abiega, Daniel Bross y colaboradores hallaron especies de Aspergillus en 114 casos de un total de 143 (79.72%) (A. flavus, 45.8%; A. niger, 27.2%), así como Candida en 29 casos (20.27%). En 2006, Javier Araiza, P. Canseco y Alexandro Bonifaz en 97 casos demostraron Aspergillus en 64% (A. flavus, 26%; A. niger, 21%) y Candida en 27%. En 2008, en Nigeria, en un Departamento de otorrinolaringología, entre 5 784 pacientes con enfermedades del oído se encontraron 378 (6.54%) con otomicosis (14%); habían usado antibióticos tópicos y los agentes fueron A. niger (48%) y A. fumigatus (34%). En 2009, en Brasil, Pontes, Silva, Lima-Ede y colaboradores estudiaron 103 casos y la encontraron en 19.4% de los pacientes con otitis externa; aislaron Candida en 55% (C. albicans, 30%; C. parapsilosis, 20%; C. tropicalis, 5%), A. niger (20%), A. flavus (10%), A. fumigatus (5%), Trichosporon asahii (5%) y Scedosporium apiospermum (5%).

Sinonimia Otitis micótica, infección micótica del oído, miringomicosis, oreja del nadador y otitis por Aspergillus.

Definición Micosis superficial del conducto auditivo externo que se caracteriza por inflamación, descamación, prurito y dolor; es de evolución subaguda o crónica y se acompaña de la presencia de masas blanquecinas o grisáceas e hipoacusia; es ocasionada por mohos principalmente del género Aspergillus, como A. niger y A. flavus, o levaduras, como Candida spp.

Datos epidemiológicos Se desconoce su frecuencia real; en dermatología se observan casos esporádicos, pero en la literatura otorrinolaringo-

lógica se señala una incidencia de 9 a 54%. Las otitis externas abarcan 5 a 20% de las consultas otológicas, y 15 a 20% de ellas se atribuye a hongos. En México se ha informado hasta en 36% de las otitis externas y constituye 1.14 de cada 100 consultas. La otomicosis afecta a individuos de cualquier edad, raza y sexo. Se ha descrito de los 2 a 66 años de edad; predomina en adultos jóvenes de 16 a 30 (promedio, 23.5) años de edad, especialmente en mujeres (60%). No se transmite de una persona a otra. Es favorecida por la humedad y el calor, la aplicación de sustancias tópicas y por traumatismos locales. En México, en 65% se debe a cavidades de mastoidectomía de muro bajo. Predomina en climas tropicales y subtropicales y es menos frecuente en climas áridos o fríos. Hay algún predominio de C. albicans y C. parapsilosis en países desarrollados con clima frío, y de mohos como A. niger en países subdesarrollados con clima caluroso. En Hungría e Irán se ha documentado el predominio de A. niger, A. tubigensis y A. awamori.

Etiopatogenia Se origina por uno o varios hongos contaminantes, los cuales viven como saprofitos en la Naturaleza. Se han aislado 48 géneros y por lo menos 61 especies de hongos del conducto auditivo externo de personas sanas: 19 especies de Aspergillus, seis de Candida, tres de Penicillium, Scopulariopsis brevicaulis, Polypaecilum, Mucor, Rhizopus, Lichteimia (Absidia), Petriellidium (Scedosporium apiospermum) boydii, Acremonium (Cephalosporium), Fusarium, Natrassia mangiferae, Tritirachium oryzae, Geotrichum y Trichosporon asahii (beigelii). Son más frecuentes Aspergillus niger (35.4%), A. flavus (12.5%), A. fumigatus (40.6%), A. terreus, A. nidulans, C. albicans (11.5%), C. parapsilosis y C. tropicalis. Los hongos se desarrollan sobre una superficie epitelial ya dañada como consecuencia de eccema por contacto o seborreico, infección bacteriana o mastoidectomía de muro bajo, o cualquier procedimiento otológico; se reproducen en el estado saprofítico y generan colonias que se agrupan y forman masas o tapones de filamentos. Por estudios in vitro se sabe que el cerumen promueve el crecimiento de hongos, aunque también se han relacionado con falta de cerumen; por otra parte, el polvo casero contiene esporas de hongos que pueden actuar como un factor predisponente para el inicio de la enfermedad. El incremento en la frecuencia también parece deberse al uso excesivo de antibióticos óticos tópicos que modifican el equilibrio microbiano, ya que

132

Capítulo 11 Otomicosis

133

Figura 11-2. Exploración con otoscopio.

Clasificación Figura 11-1. Otomicosis por Aspergillus.

Aspergillus crece de manera óptima a pH de 6. Algunos autores no la consideran una enfermedad sino un desarrollo saprofítico del moho.

Cuadro clínico Se desconoce cuánto dura el periodo de incubación. Se manifiesta como una afección por lo general unilateral del conducto auditivo externo (91 a 95%), que puede extenderse desde la membrana timpánica hasta el meato (figura 11-1). Se caracteriza por inflamación y descamación; casi nunca existe otorrea. El hongo, las células epiteliales y el cerumen dan lugar a tapones membranosos. Hay prurito, ardor o sensación de quemadura y, en ocasiones, dolor (otalgia). Suele haber sensación de cuerpo extraño e hipoacusia de mediana intensidad, transitoria e intermitente. El estudio otoscópico (figura 11-2) muestra en la superficie del conducto auditivo externo placas o membranas blanquecinas con aspecto aterciopelado, de fieltro o pulverulento, con zonas puntiformes más oscuras de color gris, café (marrón), verde o negro. A veces se presentan tapones de aspecto algodonoso o de consistencia membranosa que recuerdan al papel secante o al queso Camembert. En etapas tardías, cuando hay miringitis granulosa, la membrana timpánica es de color rosado, con estrías y granulaciones (gotas de rocío); casi nunca se perfora. La evolución es crónica con periodos de agudización. Cuando se presenta otorrea, tal vez se trate de una infección mixta. En presencia de alteraciones inmunitarias, especialmente en sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o leucemias, y en diabéticos puede haber sordera permanente, existe afección de estructuras cartilaginosas e incluso puede haber diseminación cerebral.

Se aceptan tres tipos: 1) cuando el hongo ocupa cavidades de mastoidectomía de muro bajo; 2) si es un agente patógeno superficial y 3) cuando es un microorganismo patógeno profundo o invasor.

Estudio micológico El examen directo con agua destilada, hidróxido de potasio, yodopovidona (Lugol) o negro de clorazol, de las escamas, costras y exudado, muestra los elementos fúngicos en abundancia; casi siempre hay filamentos gruesos de 1 a 4 micrómetros de diámetro con vesículas y formas de reproducción, como cabezas aspergilares y sus esporas (figura 11-3). A veces se observan levaduras, las cuales se pueden tipificar con CHROMagar-Candida®. Es posible usar blanco de calcoflúor y microscopia de fluorescencia. El cultivo se efectúa a temperatura ambiente, en medio glucosado de Sabouraud simple o con antibacterianos, pero

Figura 11-3. Examen directo, filamentos y cabezas aspergilares (KOH 40×).

134

Sección II

Micosis superficiales

Complicaciones Infección bacteriana previa o agregada, más a menudo por Corynebacterium, Escherichia, Pseudomonas, Proteus, Micrococcus, Staphylococcus y Streptococcus. No son tan frecuentes la otitis media y la mastoiditis. Son excepcionales la sordera y la diseminación al sistema nervioso central.

Tratamiento Figura 11-4. Colonia de Aspergillus flavus.

sin Actidione, pues inhibe el crecimiento de casi la totalidad de los agentes causales; además se usa agar papa y agar Czapek (figura 11-4) (véanse caps. 20 y 23). También deben realizarse frotis y cultivo para bacterias (figura 11-5).

Datos histopatológicos La biopsia no es necesaria. Se halla hiperqueratosis con paraqueratosis, acantosis moderada y, en dermis superficial, infiltrados inflamatorios moderados. Se pueden observar los filamentos micóticos gruesos, que se visualizan mejor con ácido peryódico de Schiff o tinción de Gomori-Grocott.

Datos de laboratorio No se practican estudios inmunológicos ni serológicos, pero se ensaya una técnica de inmunofluorescencia para llegar a un diagnóstico rápido. Además de las técnicas tradicionales de identificación basadas en morfología, también puede emplearse la secuenciación del gen de la calmodulina para identificar especies de Aspergillus.

Diagnóstico diferencial Otitis bacteriana, dermatitis seborreica, impétigo, dermatitis por contacto, furunculosis, miringitis tuberculosa. A veces una tiña de cabeza, cara o pabellón auricular puede extenderse hacia el conducto auditivo externo y simular otomicosis (véase figura 6-9).

Se recomienda higiene razonable y secado adecuado; eliminación del exudado y los tapones. Es conveniente el aseo con un antiséptico débil en solución, como agua de Alibour, ácido acético al 2%, solución de Burow al 2%, o alcohol de 70°; ha dado magníficos resultados el mercurocromo (timerosal o tiomersal al 1%). Si hay infección bacteriana, se usa solución de timol al 1% o antibacterianos tópicos. En candidosis (candidiasis), da excelentes resultados la nistatina en ungüento, suspensión o gel, 100 000 U/ml, dos aplicaciones al día. Se han empleado numerosas sustancias tópicas, entre las que se señalan: clioquinol (Vioformo®), polimixina B, neomicina, cresilato, hidrocortisona con clioquinol, ciclopiroxolamina, tolnaftato al 1%, nistatina, natamicina al 5%, anfotericina B, miconazol, clotrimazol al 1%, bifonazol al 1%, ketoconazol o cualesquiera de los imidazoles tópicos al 1 o 2%, dos veces al día. La solución de anfotericina B se prepara a razón de 1 mg/1 ml (anfotericina B, 100 mg y agua estéril 100 ml). Con el método de microdilución CLSI (del inglés Clinical and Laboratory Standard Institute) se ha encontrado resistencia alta a fluconazol, intermedia a itraconazol y sensibilidad a anfotericina B y voriconazol. Con el método E-test para sensibilidad a antifúngicos se ha encontrado que el voriconazol in vitro es más potente que el itraconazol contra infección por Aspergillus spp. y C. albicans. El clotrimazol, miconazol, bifonazol, ciclopiroxolamina y el tolnaftato parecen ser buenas alternativas en casos donde la membrana timpánica se ha perforado. Aunque no está bien probada la utilidad de los antimicóticos sistémicos, se han usado itraconazol, voriconazol y posaconazol; estos medicamentos son fundamentales en la otitis maligna fúngica complicada con mastoiditis y meningitis dada su buena penetración a tejido óseo. Es necesaria la remoción quirúrgica de los tapones fúngicos cuando éstos sean visibles.

Pronóstico Es benigno, la enfermedad es crónica y las recurrencias son frecuentes.

Prevención Figura 11-5. A. niger, estudio microscópico.

Higiene y secado adecuado, sobre todo en nadadores.

Capítulo 11 Otomicosis

135

Bibliografía Araiza J, Canseco P, Bonifaz A. Otomycosis: Clinical and mycological study of 97 cases. Rev Laryngol Otol Rhinol 2006; 127(4):251-254. Bonifaz A, Chavolla-Magaña R, Araiza J. Aspergillus Otitis. En: Pasqualotto AC. (ed.), Aspergillosis: From Diagnosis to Prevention. Springer, London UK 2010: 999-1004. Chander J, Maini S, Handa A. Otomycosis-a clinico-mycological study. Mycopathologia 1996; 135(1):9-12. Fasunla J, Ibekwe T, Onakoya P. Otomycosis in western Nigeria. Mycoses 2008; 51(1):67-70. García-Martos P, García-Agudo P, Domínguez I et al. Otomicosis: aspectos clínicos y microbiológicos. Rev Diagn Biol 2001; 50(1):1-10. Guzmán-Urrutia R, Arenas R, Abiega CD et al. Otomicosis. Estudio micológico y datos epidemiológicos en 114 casos. Dermatología Rev Mex 2000; 44(4):161-166. Hueso-Gutiérrez P, Jiménez-Álvarez S, Gil-Carcedo E et al. Diagnóstico de presunción: otomicosis. Estudio de 451 pacientes. Acta Otorrinolaringol Esp 2006; 56:181-186. Jia X. Otomycosis in Shanghai: aetiology, clinical features and therapy. Mycoses 2012; 55(5): 404-409 Kaya AD, Kiraz N. In vitro susceptibilities of Aspergillus spp. causing otomycosis to amphotericin B, voriconazole and itraconazole. Mycoses 2007; 50(6):447-450.

Munguia R, Daniel SJ. Ototopical antifungals and otomycosis: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008; 72(4):453-459. Mugliston T, O’Donoghue. Otomycosis a continuing problem. J Laryngol Otol 1985; 99:327-333. Parize P, Chandesris MO, Lanternier F et al. Antifungal therapy of Aspergillus invasive otitis externa: efficacy of voriconazole and review. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(3):10481053. Szigeti G, Bereczki L, Varga J. Molecular identification and antifungal susceptibilities of black Aspergillus isolates from otomycosis cases in Hungary. Mycopathologia 2012; 174(2):143147 Szigeti G, Sedaghati E, Mahmoudabadi AZ et al. Species assignment and antifungal susceptibilities of black aspergilli recovered from otomycosis cases in Iran. Mycoses 2012; 55(4):333338. Tisner J, Millan J, Rivas P et al. Otomycosis and topical application of thimerosal: Study of 152 cases. Acta Otorrinolaringol Esp 1995; 46(2):85-89. Vennewald I, Klemm E. Otomycosis: Diagnosis and treatment. Clin Dermatol 2010; 28(2):202-211. Yenişehirli G, Bulut Y, Güven M et al. In vitro activities of fluconazole, itraconazole and voriconazole against otomycotic fungal pathogens. J Laryngol Otol 2009; 123(9):978-981.

SECCIÓN

III

Micosis subcutáneas Contenido Capítulo 12 Micetoma

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

Capítulo 13 Esporotricosis

Capítulo 15 Lacaziosis (lobomicosis)

CAPÍTULO

12

Micetoma

Fue descrito en el Atharva Veda en India hace siglos. De seguro la primera observación científica corresponde a Engelbert Kaempfer, un médico y viajero alemán que en 1694 hizo una descripción de esta enfermedad que observó en Malabar, India, como parte de su tesis doctoral en Holanda. En 1842, John McGill, un cirujano inglés, observó estos padecimientos en Madrás, en la región de Madura en India. En 1846, J. Godfrey, un cirujano, también en Madrás, hizo la primera caracterización en la literatura médica y la publicó en The Lancet con el título Diseases of the foot not hitherato described y la denominó “morbus tuberculosis pedis”. En 1846, L. Colebrook le llamó “pie de Madura”. En 1860, Minas describió lesiones en la mano y, en 1855, Ballingali, en los huesos. En 1860, Henry Vandyke Carter acuñó el término “micetoma” (véase figura 1-7), constató la presencia de granos negros y los señaló como partículas fúngicas; en 1874, publicó sus observaciones en una monografía, On mycetoma or the fungus disease of India. En ese mismo año, Ch. McQuestin señaló la existencia de micetomas en América, en Sonora, México. En 1893, J. E. Bocarro propuso el mecanismo de inoculación traumática. En 1894, R. Boyce y N. F. Surveyor observaron que, además de los hongos, los actinomicetos también eran una causa de la infección y M. H. Vincent aisló Streptothrix (Actinomadura) madurae en un caso argelino. En 1906, A. Laveran observó Micrococcus pelletieri (A. pelletieri) en Senegal. En ese mismo año, Emile Brumpt señaló que varios

hongos podían originar la misma enfermedad y describió Indiella somaliensis (S. somaliensis) y cultivó M. mycetomi (mycetomatis); en 1909, G. Tarozzi y, en 1911, Radeli describieron casos producidos por hongos de granos blancos (Monosporium apiospermum). Al mismo tiempo (1911), Ricardo Cicero estudió por primera vez casos de micetomas en México y los comunicó un año más tarde. Mientras, en 1928, M. Langeron también aplicó el término a casos producidos por Actinomyces y Nocardia. La separación en eumicetomas y actinomicetomas fue sugerida por E. Pinoy en 1913, luego por Albert John Chalmers y el capitán R. G. Archivald en 1916 y más tarde por Pedro Lavalle en 1961. En 1945, Antonio González-Ochoa demostró que Actinomyces mexicanus y Nocardia brasiliensis son la misma especie (véase figura 1-16). En 1947, Fernando Latapí, al tratar con sulfonas a una paciente que padecía lepra lepromatosa nodular y micetoma observó la notable mejoría de ambas enfermedades, por lo que propuso su empleo en actinomicetomas (véase figura 1-13). En 1994, El Sheikh Mahgoub, en su historia del micetoma en el Sudán, señala que éste parece ser el lugar donde se originó. Este autor, junto con Ahmed Hassan Fahal, ha contribuido al conocimiento de los datos epidemiológicos, clínicos, de imagenología y anatomopatológicos, así como de la terapéutica, del micetoma en África.

137

138

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 12-1. Distribución mundial del micetoma.

En 2007, Alexandro Bonifaz, Guadalupe Ibarra, Amado Saúl y colaboradores, en el Hospital General de México, comunicaron 15 casos en niños menores de 15 años de edad, de una población de 334 casos estudiados durante 25 años. En 2008, Bonifaz, S. de Hoog, Michael McGinnis y colaboradores, describieron Cladophialophora bantiana como causa de eumicetoma de granos negros. En 2006 Roberto Arenas coordinó una monografía editada en España, en 2008 publicó con Marheen Ameen el desarrollo de terapias emergentes y en 2010 relató la experiencia con carbapenémicos en micetomas resistentes a sulfonamidas en el Hospital General “Dr. Manuel Gea González” en la ciudad de México. En 2012, el grupo de trabajo del Dr. Arenas, autor de este texto, utilizando métodos moleculares, comunicó dos nuevos agentes de micetoma, Nocardia harenae y Nocardia takedensis.

Sinonimia Pie de madura, maduromicosis.

Definición Síndrome anatomoclínico de tipo inflamatorio crónico, que depende de inoculación traumática exógena de hongos o actinomicetos aerobios y se denomina eumicetoma o actinomicetoma. Afecta piel, tejido celular subcutáneo, a menudo huesos, articulaciones y en ocasiones, vísceras. La localización más frecuente es el pie, y se caracteriza por aumento de volumen, deformación del área y fístulas que drenan exudado seroso o purulento donde se encuentra el

parásito formando “granos”, que manifiestan la formación in vivo de colonias. Los actinomicetos más frecuentes son Nocardia brasiliensis y Actinomadura madurae y de los hongos Madurella mycetomatis, M. grisea, Petriellidium boydii y Neotestudina rosatii. El término “micetoma” se ha empleado de manera impropia para designar las bolas fúngicas o aspergilomas, así como los seudomicetomas producidos por dermatofitos.

Datos epidemiológicos Se presenta micetoma en todo el mundo; su distribución depende de las condiciones geográficas y las ecológicas; se encuentra sobre todo en una banda transversal que sigue el Trópico de Cáncer entre los grados 14 y 33 de latitud norte, principalmente en Latinoamérica, Asia y África (figura 12-1). En 1963 se obtuvieron datos de la distribución geográfica mundial de 854 casos; fueron actinomicetomas en 60% y eumicetomas en 40%. Se encontró la siguiente frecuencia (clave: h, hongo; a, actinomiceto): N. brasiliensis 32% (a); Madurella mycetomatis 19% (h); Actinomadura pelletieri 9% (a); A. madurae 8% (a); Streptomyces somaliensis 7% (a); Leptosphaeria senegalensis 5% (h) y Monosporium apiospermum 3% (h). La distribución de las especies causales varía según el clima, el relieve del suelo, la precipitación pluvial y otros factores ecológicos. México es el país de América con mayor número de casos; la última casuística nacional recopiló 3 933 casos, con un promedio de 73 casos nuevos por año y una relación hombre/mujer de 3:1.

Capítulo 12 Micetoma

Los eumicetomas predominan en África y Asia, especialmente en India y Sudán (70%), mientras que los actinomicetomas resultan más comunes en Latinoamérica; sin embargo, la prevalencia en el mundo y en la parte austral de Sudamérica es la misma. En México, los eumicetos generan menos de 2% de los micetomas. Los micetomas predominan en varones, con una proporción de 4:1; se presentan en más de 60% de campesinos que andan descalzos o usan huaraches (sandalias), quienes están más expuestos a los agentes causales y a traumatismos. La edad promedio de presentación es entre los 16 y los 30 a los 45 años. Se puede observar desde los seis años de edad; antes de los 15, ambos sexos parecen tener igual predisposición o hay una relación de 3:1 con predominio en varones, y 11.5% de los afectados lo adquiere a esta edad. El tiempo de evolución en el momento del diagnóstico es muy variable: desde dos meses hasta 54 años, pero casi siempre es de 2 a 3 años. En general, las mujeres consultan menos antes de los cuatro años; no se sabe si esto se debe a la evolución más lenta o a que toleran más el micetoma. Se considera que el estado nutricional, la higiene y la salud general influyen sobre la incidencia, pero parece que depende más de la exposición al suelo y de los hábitos, por lo que puede considerarse una enfermedad ocupacional; por ejemplo, en acarreadores de caña de azúcar se observa en la espalda. En México, alrededor de 25% de los casos se localiza en el tronco; en ocasiones se ha originado en el sitio de algún traumatismo sufrido en campos deportivos. Las áreas endémicas son relativamente áridas, con estaciones lluviosas cortas y temperatura constante; los hongos predominan en climas templados. En Asia y África es preponderante en regiones intertropicales con clima subtropical de altura o tropical senegalés, con precipitación pluvial de 150 a 1 000 mm. El lugar de mayor prevalencia en el mundo es Sudán, donde se calculan 300 a 400 casos al año. También es muy endémico en India y Senegal para los hongos, y en México, Centroamérica y Sudamérica para los actinomicetos. Hay situaciones ambientales paralelas entre India, África y México, como estación de lluvias de junio a octubre, estación seca y fría de octubre a marzo, así como caliente y seca de marzo a junio. En Europa y EUA, los casos son esporádicos. En América se ha estudiado más en Brasil, Venezuela y México; en este último predomina en el centro, norte y noroeste; el estado donde se han diagnosticado más enfermos es Morelos, le siguen en importancia Jalisco, Nuevo León, Guerrero, Veracruz, San Luis Potosí, Guanajuato y Michoacán. En México, los actinomicetos se observan en 98%, Nocardia causa 86%, de los cuales 71% depende de N. brasiliensis. En Guatemala la frecuencia es semejante. En África, el porcentaje es menor de 5%. Este microorganismo predomina en clima tropical húmedo con precipitación pluvial de 600 a 2 000 milímetros. (figura 12-2). En México, Actinomadura madurae se observa en 10%; la frecuencia es semejante en África del este y el oeste; es más

139

Figura 12-2. Ecología de los agentes causales de micetoma.

alta en Venezuela. En México se distribuye en tres focos: centro-occidental (San Luis Potosí, Querétaro, Guanajuato, Jalisco y Michoacán), centro-meridional (Oaxaca, Guerrero y Puebla) y el foco occidente de Hidalgo (en el límite con Puebla y Veracruz); predomina en el sur de Guanajuato (51%), norte de Michoacán, parte de Jalisco y Querétaro, sur de Puebla, norte de Oaxaca y Guerrero. El microorganismo es preponderante en mujeres; se observa en alturas de 1 500 a 2 000 m sobre el nivel del mar, en zonas más bien secas. Streptomyces somaliensis predomina en África, en especial Somalia, Sudán, Etiopía, Nigeria y Senegal, en países del Oriente Medio y en América se han informado 30 casos. Se presenta en regiones con precipitación pluvial de 50 a 250 mm; en Venezuela se observa en 13%; en México es poco frecuente y predomina en varones. En 2008 se describió Streptomyces sudanensis sp. Actinomadura pelletieri es frecuente en África occidental; tiene predilección por las zonas con 500 a 800 mm de precipitación pluvial, es decir, por clima sudanés y precipitación pluvial tropical; en México se ha observado en Nuevo León y Oaxaca. De los hongos el agente causal con mayor incidencia de granos negros es Madurella mycetomatis, sobre todo en regiones semiáridas; M. grisea en regiones tropicales (50% de los casos a escala mundial proviene de Sudamérica), Leptosphaeria senegalensis y Pyrenochaeta romeroi se observan en áreas con lluvias intensas; los más frecuentes de granos blancos son: Pseudallescheria boydii (Scedosporium [Monosporium] apiospermum), Neotestudina rosatii, Acremonium spp. y Fusarium spp. Excepcionalmente se han observado en un mismo individuo dos micetomas por diferentes microorganismos causales o un micetoma por dos microorganismos causales, sean hongos o actinomicetos.

Etiopatogenia Se consideran más de 33 especies de hongos verdaderos y nueve de actinomicetos que se clasifican como se muestra

140

Sección III

Micosis subcutáneas

CUADRO 12-1 Clasificación de los agentes de actinomicetomas y de eumicetomas. Actinomicetomas

Granos blanco-amarillentos

Nocardia brasiliensis (Lindenberg [Castellani y Chalmers, 1914]) N. asteroides (Eppinger [Blanchard, 1896]) N. caviae (N. otitidis caviarum [Snijders, 1924]) N. transvalensis (Pijper y Pullinger, 1927) Nocardiopsis dassonvillei (Brocq-Rousseu [Meyer, 1976]) Streptomyces somaliensis (Brumpt [Waksman y Henrici, 1948]) Actinomadura madurae (Vincent [Lechevalier, 1970])

Granos rojos

A. pelletieri (Laveran [Lechevalier, 1970])

Granos blancos

Eumicetomas

Granos negros

Pseudallescheria boydii (Negroni y Fischer [McGinnis Padhye y Ajello, 1982]) (Scedosporium [Monosporium] apiospermum) Neotestudina (Zopfia) rosatii (Segretain y Destombes, 1961) Acremonium (Cephalosporium) falciforme (Carrión [Gams, 1971]) A. kiliense (Grütz, 1925) A. recifei (Arta, Lao y Lobo [Gams 1971]) Fusarium moniliforme F. solani Aspergillus nidulans Corynespora cassicola Cylindrocarpon cyanescens Chaetosphaeronema larense Phaeoacremonium Hyalopus Madurella mycetomatis (Laveran [Brumpt 1905]) M. grisea (Mackinnon, Ferrada y Montemayer, 1949) Pyrenochaeta romeroi (Borelli, 1959) P. mackinnonii Pseudochaetosphaeronema larense Exophiala jeanselmei (Langeron [McGinnis y Padhye,1977]) Curvularia lunata C. geniculata (Conchiobolus geniculatus) (Tracy y Eari [Boedijin, 1933]) Leptosphaeria senegalensis (Segretain, Baylet, Darasse y Camain, 1959) L. tompkinsii Glenospora clapieri Plenodomus avramii Phialophora verrucosa Arthrographis kalrae Cladophialophora (cladosporium) carrionii

en el cuadro 12-1. Recientemente, por medio de análisis de espaciador transcrito interno (ITS, del inglés internally transcribed spacer) y de las regiones hipervariables D1 y D2 de la subunidad ribosomal 28S, se ha identificado a Madurella pseudomycetomatis y a Cladophialophora bantiana. El género Nocardia tiene más de 30 especies, 11 de interés médico, la más común es N. brasiliensis y son poco frecuentes N. asteroides y N. otitidis caviarum (véase cap. 25). Los métodos moleculares, como el análisis de la secuencia de la subunidad 16S rRNA, han permitido la identificación precisa de N. abscessus, N. brevicatena/paucivorans, complejo Nocardia nova y complejo N. transvalensis, N. farcinica, N. asteroides patrón VI de susceptibilidad, N. brasiliensis, N. parabrasiliensis y N. otitidis-caviarum. N. transvalensis es una especie rara, resistente a los antibióticos, que se presenta en sujetos con alteraciones inmunitarias, pero por lo

común se relaciona con nocardiosis. En casos provenientes del sureste de México se han aislado Nocardia harenae y Nocardia takedensis (véase cap. 25). El género Actinomadura tiene un peptidoglucano que contiene ácido mesodiaminopimélico, ácido murámico n-acetilado y madurosa (3-o-metil-d-galactosa) y cuyos granos están unidos por un cemento compuesto por exopolisacáridos ácidos, en contraste con los exopolisacáridos neutros del cemento de los granos de Nocardia. La composición de G-C del ácido desoxirribonucleico (DNA) es de 66 a 72 mol%, y la especie tipo es A. madurae. Se ha propuesto el nombre de A. latina para A. pelletieri. La especie A. dassonvillei fue transferida a Nocardiopsis dassonvillei. Los microorganismos causales viven como saprofitos en la Naturaleza, en el suelo o en los vegetales, como acacias (familia Mimosaceae). Se introducen a la piel de huma-

Capítulo 12 Micetoma

nos por medio de algún traumatismo, por lo regular una espina vegetal, aunque pueden hacerlo mediante astillas de madera, piedras, instrumentos metálicos, picaduras de insectos o mordeduras de animales, con contaminación por tierra. Después de la penetración, se observa crecimiento lento del microorganismo, con respuesta inmunitaria ineficaz y acumulación de neutrófilos. Existe evidencia de que los hongos que causan el micetoma pueden desarrollar cambios adaptativos in vivo, como duplicación de la pared celular, crecimiento y proliferación del citoesqueleto de carbohidratos, y desarrollo de exotoxinas, que tal vez puedan afectar la capacidad de la respuesta inflamatoria del huésped para destruir el microorganismo; se observan depósitos de inmunoglobulinas en la periferia del grano. Asimismo, se ha encontrado que los plásmidos de las especies de Nocardia (en especial N. asteroides, N. otitidis-caviarum y N. farcinica) aportan propiedades fenotípicas importantes, así como factores de virulencia. En S. somaliensis se ha demostrado la producción de proteasa extracelular, que afecta la capacidad de los macrófagos para matar bacterias in vivo, así como la presencia de las formas cocoides o filamentosas en una pared gruesa (formas L) que pueden influir sobre la persistencia y latencia. Las fracciones derivadas de A. madurae como son su extracto citoplásmico (obtenido del sobrenadante de cultivo) y una proteína purificada de 20 kDa muestran acción inhibitoria sobre la respuesta proliferativa de linfocitos humanos. En general, se presenta alta resistencia a la infección, no ocurren alteraciones linfocitarias y sólo en un informe se considera que la diabetes es una enfermedad predisponente. En la literatura médica se han informado casos en los receptores de trasplante de órganos sólidos; las especies de Acremonium son las más involucradas. Tras días, semanas o meses de incubación, los microorganismos emiten filamentos en los tejidos y se apelotonan en colonias más o menos compactas llamadas “granos”, que se eliminan en un exudado mucoide o purulento a través de fístulas. En los tejidos alrededor del grano, aparece reacción tisular formada principalmente por polimorfonucleares, fibrosis y neoformación vascular. Es probable que desempeñen una función los vasos, pues las lesiones están muy vascularizadas, y se han demostrado algunas anormalidades en arterias y arteriolas, como hipertrofia de la muscular media, fibrosis de la íntima y con menor frecuencia arteritis o cambios isquémicos; en algunos casos, se ha cuestionado la presencia de vasculitis leucocitoclástica. En granos de actinomicetomas, se ha demostrado un cemento de unión, que en A. madurae constituye un polisacárido ácido sulfatado y uno neutro en N. brasiliensis, que bloquean el reconocimiento de antígenos por parte de las células presentadoras; en Madurella no hay cemento, sino quitina. La lesión se extiende por contigüidad; las alteraciones óseas dependen de la osteofilia de la reacción entre huésped y parásito. En la última fase de invasión, es posible que afecte tendones, nervios, así como vasos sanguíneos y linfáticos;

141

casi nunca ocurre diseminación linfática o hematógena. La evolución es progresiva y sólo en pocos enfermos hay cierta limitación (minimicetomas); parece que los micetomas pequeños dependen de mejor inmunidad del huésped (mediante ensayos inmunológicos, se relacionan con mayor concentración de nitritos y nitratos séricos) y menor virulencia de la cepa. Se ha dicho que las mujeres tienen un factor de resistencia “antimicetoma”, pero en realidad el micetoma se agrava durante el embarazo, debido a las concentraciones altas de estrógenos, que se reducen después del parto y esto mejora el micetoma. Se observa evidencia in vitro de que la progesterona disminuye el crecimiento de diversos agentes de eumicetoma; asimismo, se ha mostrado inhibición de cepas de N. brasiliensis con el uso de β-estradiol; sin embargo, en un estudio in vivo en ratones, la progesterona y la testosterona estimularon el desarrollo del micetoma cuando fueron inoculados con N. brasiliensis. Por otra parte, al medir hormonas sexuales esteroideas en pacientes con micetoma por N. brasiliensis, se ha observado disminución de las principales hormonas: foliculoestimulante (FSH), luteinizante (LH), testosterona y dihidrotestosterona, es decir, un abatimiento en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas, mientras que en A. madurae hay aumento de hormonas gonadotrópicas hipofisarias (FSH y LH) y decremento de las sexuales femeninas estradiol y progesterona. También se ha observado predisposición a micetomas en pacientes que reciben inmunosupresores, glucocorticoides y otros medicamentos. Se ha detectado respuesta inmunitaria celular adaptativa deficiente relacionada con la baja producción de interferón gamma (IFN-γ) y concentraciones altas de inmunoglobulinas (IgG3, IgG4). Asimismo, estudios inmunológicos han revelado que los neutrófilos son menos eficientes en cuanto al desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz, dado que se han encontrado alteraciones de los receptores para interleucina 8 (IL-8), óxido nítrico sintasa (ONS) y receptor de complemento 1 (CR1); el grado de deficiencia de la sintasa de ON se correlaciona de manera particular con el tamaño de las lesiones.

Cuadro clínico El periodo de incubación varía de algunas semanas a meses o años. Suele afectar una región; el sitio más frecuente son las extremidades inferiores en 60% (figura 12-3A y B); predomina en el pie, aunque puede observarse en cualquier otra localización, como pierna, rodilla, muslo, mano, antebrazo, brazo, hombro, pared abdominal, región preesternal o dorso, y casi nunca en la cara o la cabeza (figuras 12-4 a 12-7). El sitio del micetoma tiene relación directa con el de inoculación, por eso en México hay afección del tronco en 20% de los enfermos. El síndrome se caracteriza por aumento de volumen, deformación de la región y muchos orificios fistulosos, sitios de salida de exudado filante o seropurulento donde se encuentran los llamados “granos” (figura 12-7A y B). En

142

Sección III

Micosis subcutáneas

A

B

Figura 12-5. Micetoma por Nocardia, región glútea.

muchas ocasiones se advierte un rodete mamelonado y carnoso en el orificio de la fístula, que en el pasado se confundía con nódulos (figura 12-3); el orificio también puede encontrarse en el fondo de una depresión; a veces existen ulceraciones y costras melicéricas. Aparecen cicatrices más o menos retráctiles, fibrosas, hipopigmentadas o hiperpigmentadas (figura 12-4A y B). La evolución es lenta, pero progresiva, sin regresión espontánea. Se extiende tanto en la superficie como en planos profundos, tejido subcutáneo, músculos y huesos, los cuales quedan afectados según el microorganismo causal. Invade e incluso destruye huesos pequeños como los del pie (figura 12-8) y las vértebras, mientras que los grandes, como tibia y fémur, resisten más, pero hay excepciones. Los micetomas mediodorsales después de afectar las vértebras llegan a la médula espinal y causan paraplejía Figura 12-3. A) Micetoma por Nocardia, afección del pie. B) Micetoma de pierna, seudonódulos característicos. A

B

Figura 12-4. Micetoma por Nocardia. A) Pectoral; B) de antebrazo.

A

B

Figura 12-6. Micetoma por Nocardia, mediodorsal.

Capítulo 12 Micetoma

143

A

B Figura 12-9. Micetoma laterodorsal por Nocardia.

(figura 12-6A y B); los laterodorsales (figura 12-9) invaden la pleura y el pulmón y llegan a salir por la pared anterior del tórax (figura 12-10). Quizá haya incapacidad funcional por fibrosis de tejidos blandos, incremento de volumen, o dolor, pero depende sobre todo de la localización y es mayor cuando afecta una articulación; por ejemplo, los micetomas que atacan la rodilla causan flexión permanente, anquilosis incapacitante y claudicación. Los síntomas subjetivos carecen de importancia, por lo cual el enfermo acude en etapas tardías, con lesiones bien desarrolladas. El cuadro clínico por lo general es indoloro, y se ha sugerido que esto se debe a la producción de sustancias que tienen acción anestésica. Sólo en 18% de los casos

Figura 12-7. A) Micetoma inguinal por Nocardia. B) Micetoma y exudado purulento en el que se encuentran granos grandes de A. madurae.

Figura 12-8. Osteólisis y geodos en actinomicetoma.

Figura 12-10. Micetoma con afección pulmonar: radiografía simple.

144

A

Sección III

Micosis subcutáneas

B

Figura 12-13. Micetoma en pliegue de codo.

Figura 12-11. Micetoma en niños. A) Común; B) minimicetoma palpebral.

hay dolor; el cual puede deberse a la expansión ósea causada por los granulomas, a la sobreinfección bacteriana, y en las fases tardías, a daño de nervios debido a la intensa reacción fibrosa, endarteritis obliterante o hipoperfusión nerviosa. Los micetomas cefálicos se pueden acompañar de cefalalgia y crisis convulsivas. En la afección actinomicética, más frecuente en México, a menudo existe infección bacteriana agregada; ello origina dolor y que se acompaña de pérdida de peso, anemia,

Figura 12-12. Micetoma podal, “metástasis” en hueco poplíteo.

febrícula y quizá amiloidosis visceral. Los casos extremos pueden llevar a la muerte. Hay variedades clínicas según la especie causal. En todas las fases de desarrollo, los eumicetomas están más circunscritos; las lesiones crecen de manera lenta, tienen márgenes bien delimitados, y permanecen encapsuladas durante periodos prolongados, mientras que en los actinomicetomas las lesiones son más inflamatorias, más destructivas y capaces de invadir huesos en fases tempranas de la enfermedad. Los micetomas pueden considerarse atípicos por su ubicación, número, tamaño, forma y otros aspectos. Por ejemplo, un micetoma en el rostro es excepcional (figura 12-11), lo mismo que se encuentre más de uno o hasta tres; en ocasiones, el segundo depende de “metástasis” —por ejemplo del pie a la región inguinal— o de inoculaciones múltiples (figura 12-12). Se han descrito formas sin fístulas, así como presentaciones intraóseas o sólo periósticas. Hoy se observan con relativa frecuencia casos pequeños o minimicetomas (figura 12-13); son únicos o múltiples, de formas variadas, sin aumento de volumen, con 1 o 2 fístulas, casi nunca localizados a las extremidades inferiores. Afectan a niños, adolescentes o adultos jóvenes; se originan por N. brasiliensis; no afectan estructuras profundas ni huesos, y muestran buena respuesta al tratamiento con sulfonas o sulfonamidas. Hay controversia respecto a si es una forma clínica separada o una fase temprana; en estos casos, se sugiere la probabilidad de mejor estado inmunitario del huésped y diferente virulencia de las cepas. El cuadro 12-2 lista datos representativos de algunos tipos de micetomas. El micetoma por A. madurae se localiza sobre todo en la planta y los bordes de la misma; las localizaciones extrapodales son muy raras. Desde el punto de vista morfológico, son más voluminosos, abollonados, de consistencia dura, con pocas fístulas y pueden semejar procesos tumorales, al igual que en los eumicetomas (figuras 12-14 a 12-16). Presentan un aspecto poco inflamatorio, con orificios fistulosos pequeños.

Capítulo 12 Micetoma

145

CUADRO 12-2. Datos característicos de algunos micetomas. Actinomicetomas Sexo

Inflamación

Orificios fistulosos

N. brasiliensis

Agente causal

Adultos

Edad

M

Intensa

Abundantes, grandes, mamelones

Firme con infiltración periférica

Consistencia

Intensa, geodos

Osteofilia

A. pelletieri

Adultos

M

Intensa

Abundantes

Firme

Intensa, microgeodos

A. madurae

Adultos

F

Leve

Pequeños

Dura

Intensa, macrogeodos

S. somaliensis

Adultos

M

Leve

Escasos

Dura

Leve

Poca infiltración

No hay

Dura

Macrogeodos

Minimicetomas N. brasiliensis

Jóvenes, niños

M. mycetomatis

Adultos

M/F

Leve

Escasos, “nódulos”

M

Leve

Escasos, “quísticos”

Eumicetomas

Estudio micológico

co para diagnosticar Nocardia, A. pelletieri, A. madurae y S. somaliensis (figuras 12-17 a 12-23), pero es más difícil

En el examen directo, los granos eumicéticos y de A. madurae se ven a simple vista; los otros se colocan en yodopovidona (Lugol) o solución salina, y se observan al microscopio sin modificaciones en el color, la forma, el tamaño ni la consistencia (cuadro 12-3). En general, basta el examen en fres-

Figura 12-16. Micetoma eumicético de granos blancos.

A

B

Figura 12-14 Micetoma por A. madurae, que predomina en la región plantar.

Figura 12-15. Micetoma por S. somaliensis.

Figura 12-17. A) A. pelletieri, histopatología (HE 10×). B) Cultivo en medio de Sabouraud.

146

Sección III

Micosis subcutáneas

CUADRO 12-3. Características de los granos de micetoma. Categoría

Color

Actinomicéticos

Blanco amarillento

Rojo Eumicéticos Blanco

Especie

Tamaño

Clavas

Forma

Consistencia

Biopsia HE*

N. brasiliensis

20 a 200 micras

±

Reniforme

Blanda

Pequeño, ambófilo

N. asteroides

20 a 200 micras

±

Reniforme

Blanda

Pequeño, ambófilo

N. caviae

20 a 200 micras

±

Reniforme

Blanda

Pequeño, ambófilo

S. somaliensis

± 2 mm

Ovoide, redondeada

Dura

Pálido, estrías centrales

A. madurae

1 a 20 mm

+

Cartográfica

Blanda

Hemateífilo (violeta)

A. pelletieri

200 a 500 micras

Firme

Rojo, “esfera rota”

Pseudallescheria boydii

500 micras a 2 mm

Festón Redondeada −

Blanda

Rosado

Fragmentada

Blanda

Periferia rosada Filamentos, vesículas

Lobulada

Dura

Rosado

Redondeada

Blanda

Rosado, vesículas

Redondeada

Blanda

Rosado

200 micras a 1 mm

Lobulada

Blanda

Pálido

Madurella mycetomatis

1 a 5 mm

Irregular, abierta

Firme

Compacto o vesicular

M. grisea

± 1 mm

Redondeada

Firme

Marrón con células poligonales

Pirenochaeta romeroi

± 1 mm

Redondeada

Blanda

Compacto

L. senegalensis

0.5 a 2 mm

Redondeada

Dura

Negro

E. jeanselmei

0.2 a 0.3 mm

En arco

Blanda

Periferia densa

Scedosporium (Monosporium) apiospermum

500 micras a 2 mm

Neotestudina rosatii

500 micras a 1 mm

Acremonium sp.

500 micras a 1.5 mm

Fusarium sp.

200 micras a 1 mm

A. nidulans

Negro

Ovalada

Figura 12-18. Características de los granos de actinomicetoma (modificada de Segretain G, 1979).

Capítulo 12 Micetoma

147

A

Figura 12-19. Grano de Nocardia, examen directo.

hacerlo en los eumicetomas (figuras 12-24 a 12-26). Sin embargo, pueden confundirse con cúmulos de neutrófilos o cuerpos extraños. El citodiagnóstico puede ser de utilidad en muestras obtenidas por medio de aspiración con aguja fina y tinción con PAS. También es conveniente llevar a cabo un frotis y colorear con tinción de Gram, de Fite-Faraco o de Kinyoun. El cultivo se efectúa en gelosa glucosada de Sabouraud a temperatura ambiente; las colonias crecen en días o semanas. Se pueden utilizar agar sangre, agar infusión cerebrocorazón y medio de Sabouraud con extracto de levadura, Czapek-dox y Lactrimel; si se sospecha de un actinomiceto, no se deben emplear medios con antibacterianos, y si se sospechan hongos verdaderos, no ha de usarse cicloheximida; si en hongos hay fallas en la esporulación, se pueden intentar otros medios de cultivo. Nocardia origina colonias blanco-amarillentas, plegadas o de aspecto yesoso, que se han comparado con “palomitas de maíz” (figuras 12-27 y 12-28). Streptomyces somaliensis genera colonias de color amarillo sucio que se tornan negruzcas en el centro después de

A

B

Figura 12-20. Grano de Nocardia, estudio histológico (A y B).

10 días (figura 12-29). Las colonias de Actinomadura madurae tienen aspecto céreo o cerebriforme, son de color beige o ligeramente rosado; el microorganismo crece mejor en medio de Lowenstein-Jensen (figura 12-30). A. pelletieri produce colonias rojas (figura 12-30B). Madurella mycetomatis origina colonias de crecimiento variable, que al principio puede ser lento, y son glabras de

B

Figura 12-21. Grano de Nocardia asteroides. A) Con tinción de PAS; B) ácido alcohol resistente (Kinyoun 40×).

148

Sección III

Micosis subcutáneas

A

A

B

B

Figura 12-22. Grano de A. madurae. A) Examen directo; B) biopsia.

Figura 12-23. Grano de S. somaliensis. A) Examen directo; B) biopsia.

color blanquecino o ligeramente pigmentadas; luego difunden en el medio un pigmento marrón (figura 12-31); en “corn meal” es mejor la producción de formas de reproducción, existen fiálides con aspecto de botella con conidios pequeños, redondos o piriformes, en los cultivos viejos hay esclerotes de 1 mm (figura 12-32). M. grisea es similar a la anterior, pero no difunde pigmento; las colonias son estériles y en medios poco nutritivos producen picnidios. En

general, las colonias no son características y crecen a 28 y 37 °C; M. mycetomatis y M. grisea muestran crecimiento óptimo a 33 y 25 °C, respectivamente (cuadro 12-4). Neotestudina (Zopfia) rosatii da colonias de crecimiento lento, de color amarillento o marrón; en “corn meal” producen ascas de color oscuro; las cuales miden 30 micrómetros y contienen ocho ascosporas de dos células que miden 10 micrómetros (figura 12-33).

A

B

Figura 12-24. Monosporium apiospermum. A) Grano en biopsia; B) peritecio de P. boydii.

Capítulo 12 Micetoma

149

CUADRO 12-4. Características de los cultivos de agentes de micetoma. Datos de la colonia Categoría Actinomicéticos

Eumicéticos

Filamentos

Especie

H I A L I N O S

D E M A T I Á C E O S

Color

Aspecto

Microscopia

Crecimiento Rápido, 24 a 28 °C

Dura

Blanco, ocre

Seco, plegado, granuloso, vello blanco

± AAR, fragmenta en cocos, bacilos

N. asteroides

Blanda

Seco, Amarillo, granuloso rosado, anaranjado vello blanco

± AAR, fragmenta en cocos

N. caviae

Firme

Beige, Seco, rosado, gris granuloso

AAR

Regular, 24 a 28 °C

S. somaliensis

Firme

Beige, café (marrón)

Rugoso, vello blanco

No AAR, no fragmenta

Rápido, 24 a 28 °C

A. madurae

Blanda

Beige, rosado

Liso, cremoso, cerebriforme

No AAR, no fragmenta

Lento, mejor a 37 °C

A. pelletieri

Firme

Rojo coral

Rugoso

No AAR, no fragmenta

Lento, mejor a 37 °C

P. boydii

Blanco, café

Rugoso

Filamentos y conidios piriformes, peritecios

Rápido, 30 a 37 °C

N. rosatii

Grisáceo, café

Velloso, plegado

Peritecios, ascas redondeadas

Lento, 24 a 28 °C

Acremonium (Cephalosporium) sp.

Blanco, rosado

Velloso

Fiálides alargadas

Rápido 24 a 28 °C

M. mycetomatis

Café, ocre, difunde pigmento

Velloso

Vesículas, esclerocios, fiálides

Regular, mejor en PZ a 37 °C

M. grisea

Negro, gris, no difunde pigmento

Velloso, compacto

Filamentos, clamidosporas

Lento, mejor a 30 °C

P. romeroi

Negro, gris

Compacto

Picnidios

Regular, 24 a 28 °C

L. senegalensis

Negro, gris

Compacto

Peritecios

Regular, 24 a 28 °C

E. jeanselmei

Gris, negro, Compacto, mucoide difunde pigmento

Anelosporas

Lento, 24 a 28 °C; es mucoide a 30 °C

N. brasiliensis Finos ± 1 micra, ramificados, cocoides, grampositivos

Filamentos 1 a ± 4 micras, tabiques, vesículas

Consistencia

Abreviaturas: AAR, ácido alcohol resistente; café, marrón; PZ, agar papa-zanahoria,

Pyrenochaeta romeroi genera colonias algodonosas oscuras con un tinte negro; crece con rapidez y da lugar a picnidios de 85 a 100 μm, negros, lisos o piriformes y de paredes gruesas que con frecuencia están cubiertos de hifas

oscuras y con picnidiosporas elípticas amarillentas. Pyrenochaeta mackinnonii tiene picnidios de hasta 500 μm de diámetro y picnidiosporas cilíndricas o ligeramente curvadas, de diferente tamaño (figura 12-32).

150

A

Sección III

Micosis subcutáneas

B

Figura 12-25. Grano A. M. grisea. A) Examen directo; B) biopsia.

Figura 12-27. N. brasiliensis, colonias en “palomitas de maíz”.

Especies de Leptosphaeria dan colonias de crecimiento rápido, vellosas con pigmento negro, que a la microscopia presentan peritecios semiesféricos, de color café oscuro y paredes gruesas, con ascas que contienen 8 ascosporas parcialmente hialinas, ovoidales o elipsoidales; L. senegalensis en cultivos viejos produce ascas con ocho ascosporas de 30 micrómetros de diámetro; en L. tompkinsii, éstas son más pequeñas (figuras 12-32 y 12-34). A

Figura 12-28. Colonia de Nocardia asteroides.

B

C

Figura 12-26. M. mycetomatis. A) Grano vesiculoso; B) y C)grano compacto.

Figura 12-29. S. somaliensis, aspecto de la colonia.

Capítulo 12 Micetoma

A

A

B

Figura 12-30. A) A. madurae y B) A. pelletieri, aspecto de las colonias.

Curvularia lunata da colonias vellosas de color negro. A la microscopia presenta conidióforos septados, con cicatrices oscuras y esporas incurvadas de paredes lisas de color café oliváceo, con tres septos, y el lóculo subterminal más ancho. Al principio P. boydii y especies de Acremonium (Cephalosporium) son blancas y luego generan diferentes colores (figura 12-33) (véase cap. 31); A. nidulans se caracteriza por la presencia de cleistotecios y células “en avellana” (véase cap. 23). Petriellidium (Pseudallescheria) boydii (Allescheria ( boydii) tiene un estado anamorfo, Scedosporium (Monosporium) apiospermum, que también es un agente de micetomas de granos blancos; este último produce sinemas y monosporas elongadas de color café claro en los cultivos y la forma sexuada, peritecios de color café claro a negro,

151

B

Figura 12-31. Colonias de hongos causantes de eumicetomas. A) M. mycetomatis; B) M. grisea.

con ascosporas en forma de limón, de color amarillo dorado (figura 12-33; véase cap. 4). En caso de aislar Nocardia,, se necesita un estudio fisiológico, pues N. brasiliensis hidroliza caseína (figura 12-35); con

Figura 12-32. Cultivos y granos negros en eumicetomas (modificada de Drouhet E, 1998).

152

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 12-33. Cultivos y granos blancos en eumicetomas (modificada de Drouhet E, 1998).

otras pruebas, como xantina, tirosina e hipoxantina es posible identificar otras nocardias (cuadro 12-5 y figura 12-36). Los eumicetos tos también tienen características fisiológicas determinadas (cuadro 12-6). Si están disponibles, se pueden usar galerías comerciales, como API-ZYM® que contiene 19 enzimas y permite identificar en sólo 3 o 4 h los agentes desarrollados en los cultivos u otras, como API-20, API-32 o VITEK®.

Se han hecho inoculaciones experimentales en ratones y conejillos de Indias (cobayos o cricetos). Para algunos investigadores, el mejor animal es el conejillo de Indias; otros han empleado el cojincillo plantar de ratones y han observado que el tamaño del micetoma depende de la magnitud del inóculo, pero también de la virulencia de la cepa y de la inmunidad del huésped (figura 12-37).

CUADRO 12-5. Características fisiológicas de actinomicetos. Hidrólisis de Especie

Caseína

Xantina

Hipoxantina

Tirosina

Fusión de gelatina

Producción de ureasa

Utilización de almidón

N. brasiliensis*

+

+

+

+

+

Glicerol Inositol Manitol

N. asteroides**

+

Glicerol Ramnosa

N. caviae†

+

+

+

Glicerol

S. somaliensis

+

+

+

A. pelletieri

+

+

+

+

Trehalosa

+

Arabinosa Celobiosa Glicerol Manitol Xilosa Ramnosa Adonitol

A. madurae

+

+

Crecimiento a 45 °C. *, negativa; **, positiva; † N. otitidis caviarum

+

+

Forman ácido a partir de:

Capítulo 12 Micetoma

153

CUADRO 12-6. Características fisiológicas de los eumicetos. Utilización de Especies

Almidón

Gelatina

Glucosa

Galactosa

P. boydii

+

+

V

Acremonium

±

+

+

M. mycetomatis

+

±

+

+

M. grisea

+

+

+

P. romeroi

+

±

+

Lactosa

Maltosa

Sacarosa

V

+

+

+

+

+

+

+

+

+

L. senegalensis

+

?

+

+

V

+

+

E. jeanselmei

+

+

+

+

+, positiva; −, negativa; ±, leve; V, variable; ?, se desconoce.

Nocardia brasiliensis y A. madurae son los más virulentos, y los micetomas por hongos verdaderos son los más difíciles de reproducir.

nucleares, fibrosis y vasodilatación. En granos duros, quizá se forme un verdadero granuloma tuberculoide; la dureza depende de una sustancia intercelular llamada cemento. En minimicetomas, aparece una reacción celular con fibrosis

Datos histopatológicos La imagen histológica es inespecífica, pero a veces orientadora. En casos de granos blandos, hay un absceso de polimorfoA

Figura 12-35. Hidrólisis de la caseína positiva en N. brasiliensis, y negativa en N. asteroides y N. caviae (N. otitidiscaviarum).

B

Figura 12-34. Leptosphaeria senegalensis. A) Granos en la biopsia; B) peritecios.

Figura 12-36. Xantina positiva en N. caviae (N. otitidiscaviarum).

154

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 12-37. Micetoma por N. brasiliensis en la almohadilla plantar de ratón.

intensa alrededor de los microabscesos. Lo más importante son las características de los granos en la tinción con hematoxilina y eosina, y la afinidad por algunos colorantes. Los granos de Nocardia son ambófilos, multilobulados, arriñonados o vermiformes, con muchas clavas en la periferia; son pequeños, de menos de 200 micrómetros (figura 12-20), de manera excepcional puede formar granos de mayor tamaño. Los de A. madurae, como son hemateífilos se tiñen de color púrpura; tienen contorno cartográfico, miden 1 a 3 mm y presentan seudoclavas (fleco) en la periferia (figura 12-22). Los de A. pelletieri se observan de color rojo-violáceo, se fragmentan y dan la impresión de un “plato roto”; miden 1 a 3 mm (figura 12-17). Los de S. somaliensis casi no se tiñen, miden 0.5 a 1 mm, tienen forma redondeada y son duros, por lo que al cortarlos con el micrótomo presentan estrías que dan la impresión de “rebanada de papa o patata” (figura 12-23). Los granos por hongos verdaderos son poco frecuentes en México. De los microorganismos que producen granos negros (figura 12-34), M. mycetomatis da granos de color café o negro; tienen tamaño variable, de alrededor de 1 a 5 mm, y pueden presentar forma compacta o vesicular (figura 12-26). De los agentes de granos blancos, S. apiospermum, especies de Fusarium y de Acremonium son más o menos eosinófilos en la periferia, y en el interior se observan filamentos hialinos y vesículas; tienen forma curvilínea u oval y miden alrededor de 0.5 mm.

Datos de laboratorio En fases activas, especialmente en actinomicetomas, se presentan leucocitosis, proteína C reactiva alta y sedimentación eritrocítica acelerada. El serodiagnóstico no se encuentra disponible y es discutible. Por inmunodifusión radial, se ha observado aumento de las IgG, IgM e IgA en pacientes con micetoma por M. mycetomatis y A. pelletieri; así como de IgG e IgM en micetomas por A. madurae y S. somaliensis, y de IgA en todos; la valoración de anticuerpos fijadores de complemento y precipitantes se considera

de investigación. La inmunidad humoral en aquellos con actinomicetoma y en ratones ha mostrado anticuerpos anti-P24. Un grupo mexicano ha creado la prueba de enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzymelinked immunosorbent assay) para diagnóstico serológico sistemático y para evaluar la respuesta al tratamiento cuando se usa el antígeno P24, pero no cuando se usa proteasa. En M. mycetomatis la técnica de ELISA ha permitido medir la extensión, cronicidad y respuesta al tratamiento. También se practica contrainmunoelectroforesis, pero no se ha perfeccionado la inmunofluorescencia o el uso de inmunoperoxidasa.

Biología molecular En un estudio de sujetos con actinomicetoma y tuberculosis, se observó que al aplicar un inóculo de fracciones semipurificadas de extracto de Nocardia (P1, P2, P3, P4 y P5) se induce respuesta inmunitaria mediante producción de IFN-γ. Esto parece ser una herramienta útil en el diagnóstico serológico puesto que no se observaron reacciones cruzadas, y quizá en un futuro pueda ser útil como método de seguimiento. Se llevan a cabo técnicas de biología molecular para diagnóstico y tipificación. La clasificación de Nocardia y géneros relacionados, como Actinomadura, ha mejorado con el empleo de las secuencias 16S de ácido ribonucleico ribosomal (rRNA), y PCR basado en el espaciador transcrito interno (ITS), pero no se han establecido técnicas de genética molecular, como hibridación Southern o por análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism).

Estudios de imagen Los estudios radiológicos (siempre que estén disponibles) deberán solicitarse de los menos a los más sofisticados e invasivos. En las radiografías de las zonas afectadas, se pueden observar cambios en la densidad de los tejidos blandos; granulomas de tejidos blandos, como sombras densas, escasas o diseminadas; reacción inflamatoria perióstica que da una imagen en “rayos de sol”; osteólisis, osteoporosis y cavidades en el hueso (geodos) (figuras 12-8 y 12-10). Estos últimos varían en tamaño y número según el agente causal, son grandes y escasos en eumicetomas, y pequeños y numerosos en actinomicetomas. El tamaño de los geodos, por lo general correlaciona con el de los granos (figura 12-38). Los estudios radiológicos simples en cráneo, pueden mostrar pérdida del patrón trabecular del hueso y reacción esclerosa. Es común que los estudios de imagen como las radiografías aparentemente resulten negativos, y que den una falsa impresión de ausencia de afección de las estructuras óseas.

Capítulo 12 Micetoma

Figura 12-38. Osteólisis (geodos) en mano.

También se utiliza ecografía, que puede demostrar lesiones más tempranas. Se ha propuesto a esta última, como un método simple, no invasivo y que no emplea radiación, que puede dar cierta información sobre los tejidos inflamados y la extensión del micetoma; en eumicetomas, se producen numerosos ecos hiperreflejados que corresponden a los granos, y existen cavidades de paredes engrosadas sin realces acústicos en las que pueden existir detritus (“parénquima hipoecoico”); en actinomicetomas los ecos son más finos, menos definidos y por lo general se encuentran en las bases de las cavidades. La aspiración de las lesiones guiada por ultrasonido ha mostrado 100% de eficacia al momento de localizar los abscesos. Otros estu-

A

155

dios aplicables comprenden la angiografía ultraestructural y el Doppler. La tomografía computarizada (TC), la tomograf ía axial computarizada (TAC) de alta resolución, la tomograf ía helicoidal y la resonancia magnética (RM) son estudios de imagen más sensibles que permiten la detección de lesiones óseas en enfermos con radiografías normales, debido a que los disparos de rayos X se llevan a cabo a una velocidad de cada 1-4 segundos, permitiendo cortes muy finos, y cuando se emplean programas (Software) con algoritmos especiales para hueso, los cortes se hacen con un grosor de 1-2 mm, e identifican estructuras muy pequeñas. La TAC helicoidal, consiste en un detector giratorio que capta las imágenes desde varios ángulos y más tarde las reconstruye en tercera dimensión. En micetomas del tronco puede evidenciar el grado de invasión visceral, muscular y vascular e incluso calcular el área afectada. La RM pone de manifiesto lesiones bien definidas sin emplear radiaciones ionizantes. Las lesiones de alta intensidad corresponden a zonas con formación de granulomas, y las de baja intensidad a las áreas de cicatrización y fibrosis (figura 12-39A y B). El diagnóstico se establece si se encuentran varias lesiones pequeñas de alta intensidad rodeadas por matriz de baja intensidad; se conocen como “nódulos M o signo del punto en el círculo” (figura 12-40).

Diagnóstico diferencial Lo más importante es la diferenciación de otros padecimientos fistulosos con granos o sin ellos.

Paramicetomas Son anomalías fistulosas con granos: actinomicosis (véanse figuras 24-1 y 24-2) y botriomicosis (véase figura 26-1). La actinomicosis es una enfermedad endógena por actinomicetos anaerobios. La botriomicosis se origina por bacterias,

B Figura 12-39. Micetoma con afección torácica. A) Afección pulmonar y B) bronquial (TAC helicoidal).

156

Sección III

Micosis subcutáneas

Bolas fúngicas Se denominan de manera inapropiada micetomas a estas acumulaciones o masas fúngicas que se forman en cavidades pulmonares o dilataciones bronquiales, así como en senos paranasales; están constituidas por hongos del tipo Aspergillus (aspergiloma) que se desarrollan y pueden invadir el parénquima pulmonar o los senos paranasales; no son formas invasivas, y muestran respuesta al tratamiento quirúrgico (véase cap. 23). El término se ha aplicado también para lesiones por Candida spp.

Complicaciones Infección bacteriana agregada; en algunos casos, según su topograf ía, invasión visceral; en casos muy crónicos, amiloidosis renal.

Tratamiento Figura 12-40. Resonancia magnética en micetoma por Phaeoacremonium. “Nódulos M” o signo del “punto en el círculo”.

como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. y Escherichia coli; se manifiesta por granos constituidos por estructuras filamentosas muy cortas y cocos grampositivos y gramnegativos.

Seudomicetomas Son enfermedades fistulosas sin granos, de origen diverso, como tuberculosis colicuativa, esporotricosis (véase figura 13-5), coccidioidomicosis (véase figura 16-5), tofos gotosos, osteomielitis y micobacteriosis atípicas. Se ha documentado un caso de lesiones nodulares cutáneas ocasionadas por Mycobacterium chelonae y Exophiala jeanselmei.

Micetomas (seudomicetomas) dermatofíticos La infección no es exógena ni se produce por implantación traumática, sino que es causada por la invasión desde una infección dermatofítica previa en la piel, en especial del folículo piloso; por estas dos razones algunos autores no los consideran verdaderos micetomas. Se manifiestan por lesiones nodulares que se asientan en una placa eritematoescamosa con bordes activos. Es controvertida la formación de verdaderos granos; las hifas se presentan en agregaciones miceliales que miden hasta 500 micrómetros y pueden mostrar un fenómeno de Splendore-Hoeppli; se observan dentro de granulomas de células gigantes en la dermis y no en tejido celular subcutáneo. Se han informado como agentes causales T. rubrum, T. tonsurans, M. canis, M. gypseum, M. audouinii y M. ferrugineum (véase cap. 6). Se ha descrito en pacientes inmunocompetentes e inmunosuprimidos, y un caso ha mostrado respuesta inmune polarizada a Th2.

Los actinomicetomas se tratan con quimioterapia antibacteriana; en los eumicetomas el tratamiento puede ser antimicótico y quirúrgico, sobre todo ante afección ósea o lesiones discapacitantes; la extirpación completa elimina la afección y no genera metástasis ni recurrencias, sobre todo en lesiones localizadas, encapsuladas o quísticas. En pacientes con alteraciones inmunitarias o lesiones localizadas se recomienda realizarla de manera temprana, con escisión y desbridamiento enérgico. En actinomicetomas, la extirpación quirúrgica está contraindicada pues favorece las metástasis o la diseminación hematógena; en México se han abandonado las amputaciones por micetoma. En el tratamiento del micetoma por N. brasiliensis se usan sulfonamidas, en especial la diaminodifenilsulfona (DDS), 100 a 200 mg/día; debe valorarse su eficacia a largo plazo (2 a 3 años); se combina con trimetoprim-sulfametoxazol, 80/400 a 160/800 mg/día, varios meses o hasta 1 o 2 años. También se utiliza durante varios meses la combinación de sulfonamidas, sea con estreptomicina, 1 g/día (14 mg/kg/día) durante un mes, luego la misma dosis cada tercer día, cuidando la toxicidad en el VIII par craneal con estudios audiométricos cada tres meses. Otro de los regímenes empleados incluye sulfato de estreptomicina combinada con dapsona (1.5 mg/kg dos veces al día). Si este esquema no diera resultados tras algunos meses de tratamiento, se puede reemplazar la dapsona por trimetoprimsulfametoxazol o rifampicina (15 a 20 mg/kg/día). En pacientes con micetoma por N. brasiliensis que no muestran respuesta a la terapéutica convencional, se ha empleado amoxicilina con ácido clavulánico (500 mg/125 mg) cada 8 a 12 h, durante 3 a 6 meses. En casos por A. madurae el trimetoprim-sulfametoxazol se combina también con: clofazimina, 100 mg/día, rifampicina, 300 mg dos veces al día; tetraciclinas, 1 g diario;

Capítulo 12 Micetoma

minociclina, 200 mg/día, o isoniazida, 300 a 600 mg/día, durante periodos no menores de seis meses. También se ha utilizado un esquema combinado de trimetoprim-sulfametoxazol en las dosis señaladas, con kanamicina, 15 mg/kg/ día, en ciclos de dos semanas cada uno, intercalados con periodos de descanso, para evitar la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglucósidos. Otra alternativa es la netilmicina, 3 a 4.5 mg/kg/día, que no muestra resistencia cruzada con otros aminoglucósidos. Se ha usado al inicio con buenos resultados sulfato de amikacina, 15 mg/kg de peso corporal durante tres semanas, lo que corresponde a una ampolleta de 500 mg por vía intramuscular cada 12 h; debido a su alto costo y su toxicidad por uso prolongado, su empleo se ha reservado para enfermos que muestran resistencia primaria o secundaria (Welsh). Se recomiendan por lo menos tres ciclos si sólo hay lesiones de partes blandas y hasta cinco si existen lesiones óseas. En los intervalos se debe mantener el trimetoprim/sulfametoxazol con DDS. Este régimen se ha modificado agregando durante el ciclo, rifampicina 10 mg/kg/día y después, por tres meses (Damle). También se ha ensayado DDS combinada con fosfomicina, 500 mg/día, o con kanamicina. En infecciones por Nocardia se ha sugerido el uso de clindamicina, claritromicina, y quinolonas como ciprofloxacina y moxifloxacina. De uso reciente son los carbapenémicos, como el imipenem y meropenem, derivados de la tienamicina; son productos naturales de Streptomyces cattleya con amplia acción antimicrobiana y refractarios a hidrólisis por las betalactamasas; se debe hospitalizar al paciente para su administración por catéter en dosis de 500 mg tres veces al día; se usan solos o combinados con amikacina por ciclos de 21 días, en micetomas multirresistentes o con afección visceral. El meropenem también tiene una presentación oral. Después de proporcionar cualesquiera de las combinaciones, debe continuarse el tratamiento con DDS; en casos avanzados, se recomienda de por vida para evitar las recurrencias; conviene practicar biometría hemática periódica, porque ésta puede causar metahemoglobinemia y anemia hemolítica. Los antimicrobianos de la familia de las oxazolidinonas, como el linezolid, tienen la ventaja de poseer amplio espectro y no presentar resistencia cruzada con otras familias de antibióticos. Otra oxazolidinona, el torezolid (TR701) ha mostrado ser hasta 16 veces más eficaz que el linezolid en ensayos in vitro e in vivo contra N. brasiliensis. Se han probado parches y emulgel de kanamicina como adyuvantes en el tratamiento de actinomicetomas por A. madurae en series pequeñas de pacientes. En general, los índices de curación de los micetomas actinomicéticos varían de 60 a 90%. En micetoma por N. brasiliensis se ensaya con resultados alentadores un fármaco conocido como ACH-702, de la familia de las isotiazoloquinolonas. En eumicetomas se utiliza ketoconazol, 400 a 800 mg/ día durante 12 a 18 meses (M. mycetomatis tiene una buena respuesta en 50% de los casos); itraconazol, 200 a 400 mg/

157

día con buena respuesta clínica e índices bajos de recurrencia, o griseofulvina, 500 mg a 1 g/día durante más de seis meses con resultados variables. Se ha empleado griseofulvina, 1.5 g diarios, combinada con penicilina procaínica en dosis de 600 000 a 800 000 UI. En S. apiospermum (P. boydii), se puede utilizar miconazol por vía intravenosa o yoduro de potasio. En eumicetomas por S. apiospermum y en M. mycetomatis recientemente se han usado voriconazol, 400 a 800 mg/día, y posaconazol, 800 mg/día, durante periodos prolongados; pero la experiencia aún es escasa. Es posible usar todas las presentaciones de anfotericina B, valorando el riesgo-beneficio, dada su toxicidad; hay pocos informes con el empleo de fluconazol y de nuevos derivados como posaconazol. En pacientes con alteraciones inmunitarias y receptores de trasplantes se ha observado que los eumicetomas son muy resistentes al tratamiento, por lo que se recomienda la intervención quirúrgica temprana y enérgica, combinada con itraconazol como fármaco de primera elección, o pueden usarse anfotericina B o fluconazol como alternativas. Los criterios que pueden ayudar para discontinuar el tratamiento una vez que se presenta curación de las lesiones son los siguientes: • Disminución del aumento de volumen, y cierre de las fístulas. • Resultados negativos en tres cultivos consecutivos, con un intervalo de un mes entre cada uno. • Remodelación ósea y datos de nueva osteogénesis corroborada por estudios de imagen. • Ausencia de ecos y cavidades en estudios ecográficos. • Ausencia de granos al realizar aspiración con aguja fina (si es que ya no hay fístulas). Muchas veces se requieren tratamiento ortopédico y rehabilitación. La terapéutica debe adaptarse a cada individuo. En el futuro, podrían probarse las terapéuticas inmunitarias como citocinas y factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos. En un estudio en modelos murinos usando proteínas antigénicas extraídas de cepas de Candida albicans (conocidas como hps90, hps70, enolasa, fosfo-d-glicerato hidrolasa, GAPDH y manoproteínas de 58 y 65 kDa) se ha logrado una estimulación de la respuesta celular adaptativa contra micetoma por Nocardia. La quimioterapia intraarterial quizá sea una posible modalidad de tratamiento.

Pronóstico Los actinomicetomas, en general de corta evolución y sin afección ósea, muestran buena respuesta al tratamiento médico. Sin terapéutica o con resistencia a ésta, el pronóstico es malo para la función, porque la evolución es lenta y progresiva, y el proceso se extiende en la superficie y la profundidad; la localización podálica es la de peor pronóstico, por ser la parte más expuesta a movimientos y traumatismos, lo cual facilita la diseminación hacia ganglios inguina-

158

Sección III

Micosis subcutáneas

les. En la localización en el dorso y la nuca, existen riesgo de diseminación hacia la columna vertebral (figura 12-6), y en tórax, hacia pulmón (figuras 12-10 y 12-39). En el abdomen es más benigno, pues el parásito no penetra la fascia muscular; empero, en la localización inguinal puede haber invasión de la cavidad abdominal (figura 12-7). Se presenta discapacidad si no se corrige la pérdida de la función, o después de la amputación. En pacientes graves

las complicaciones, el deterioro del estado general y el detrimento social ponen en peligro la vida; ciertos casos extremos son mortales.

Prevención Consiste en mejorar las condiciones de vida así como el uso de calzado cerrado en el medio rural.

Bibliografía Adam S, Geyer MD, Lindy P et al. Acremonium Mycetoma in a Heart transplant recipient. J Am Acad Dermatol 2006; 55 (6):1095-1100. Agarwal US, Besarwal RK, Gupta R, Agarwal P. Treatment of actinomycetoma foot – our experience with ten patients. JEADV 2012: 1-9. Aguilar-Donis A, Torres-Guerrero E, Arenas-Guzmán R, Hernández-Hernández F. Mycetoma caused by Phaeoacremonium parasiticum–a case confirmed by B tubulin sequence analysis. Mycoses 2011; 54 (5): e615-e618. Ahmed A, van de Sande WWJ, Fahal A et al. Management of mycetoma: major challenge in tropical mycoses with limited international recognition. Curr Op Infect Dis 2007; 20:146-151. Ameen M, Arenas R, Vasquez del Mercado E, Fernandez R, Torres E, Zacarias R. Efficacy of imipenem therapy for Nocardia actinomycetomas refractory to sulfonamides. J Am Acad Dermatol 2010; 62:239-246. Ameen M, Arenas R. Developments in the management of mycetomas. Clin Exper Dermatol 2008; 34:1-7. Ameen M, Arenas R. Emerging therapeutic regimes for the management of mycetomas. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(12):2077-2085. Arenas R, Ameen M. Giant grains of Nocardia actinomycetoma. Lancet Inf Dis 2010; 10:66. Arenas R, Navarrete G, Ibarra G, Ortiz G. Micetomas en niños. Estudio de 5 casos. Dermatol Rev Mex 1990; 34(3):205-208. Arenas R. (Coordinador.) Micetomas. Monogr Dermatol 2006; 19 (1):17. Barbara A, Brown-Elliott J, Brown M et al. Clinical and Laboratory features of the Nocardia spp. Based on current molecular taxonomy. Clin Microbiol Rev 2006; 19:259-282. Boiron P, Locci R, Goodfellow M et al. Nocardia, nocardiosis and mycetoma. Med Mycol 1998; 36(Suppl 1):26-37. Bonifaz A, de Hoog S, Mcginnis M et al. Eumycetoma caused by Cladophialophora bantiana succesfully treated with Itraconazole. Med Mycol 2008; 24:1-4. Bonifaz A, González-Silva A, Albrandt-Salmerón A, Padilla M del C, Saúl A, Ponce RM. Utility of helical computed tomography to evaluate the invasion of actinomycetoma; a report of 21 cases. Br J Dermatol 2008; 158(4):698-704. Bonifaz A, Ibarra G, Saúl A et al. Actinomicetoma en niños y adolescentes. Monogr Dermatol 2006; 19(1):17-23. Bonifaz A, Ibarra G, Saúl A et al. Mycetoma in children: Experience with 15 cases. Pediatr Infect Dis J 2007; 26:50-52.

Bueno D, Arenas R, Navarrete G. Minimicetomas por N. brasiliensis. Estudio histológico de 13 casos. Med Cut ILA 1987; 15:277-279. Buot G, Lavalle P, Mariat F, Súchil P. Etude épidemiologique des mycetomes au Mexique a propos de 502 cas. Bull Soc Path Exot 1987;80(3):329-339. Castro-Matteotti B. Immune response to Nocardia brasiliensis extracellular antigens in patients with mycetoma. Mycopathologia 2008; 165(3):127-134. Chacon-Moreno BE, Welsh O, Cavazos-Rocha N et al. Efficacy of ciprofloxacin and moxifloxacin against Nocardia brasiliensis in vitro and in an experimental model of actinomycetoma in BALB/c mice. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(1):295-297. Chávez G, Arenas R, Pérez-Polito A et al. Micetomas eumicéticos por Madurella mycetomatis. Informe de seis casos. Rev Iberoam Micol 1998; 15:90-93. Chiapello LS, Dib MD, Nuncira CT et al. Mycetoma of the scalp due to Microsporum canis: hystopathologic, mycologic, and immunogenetic features in a 6-year-old girl. Diag Microbiol Infect Dis 2011; 70: 145-149. Damle DK, Mahajan PM, Pradhan SN et al. Modified Welsh regimen: a promising therapy for actinomycetoma. J Drugs Dermatol 2008; 7: 853-856. Dávila del Real MR, Arenas R, Asz-Sigall D et al. Epidemiología de los micetomas por Actinomadura madurae en el Estado de Guanajuato, México. Monogr Dermatol 2006; 19:24-30. Drouhet E. In: Topley & Wilson’s Microbiology and microbial infections. 9th ed. London. Arnold 1998:4. Espinoza-Antúnez VK, Palma-Ramos A, Reyes-López AS, Sánchez-Hernández GM, López-Linares MS, Castrillón-Rivera LE, Vega-Memije ME, Arenas-Guzmán R. Estimulación de linfocitos CD4 Th1 en actinomicetomas inducidos por N. brasiliensis en ratones BALB/c estimulados con un péptido de Candida albicans. Tesis en biomedicina molecular, IPN 2012. Estrada R, Chávez-López G, Estrada-Chávez G, López-Martínez R, Welsh W. Eumycetoma. Clin Dermatol 2012; 30: 389396. Fahal AH. Mycetoma, Clinicopathological Monograph. 1ª Ed. Sudán. Khartoum University Press 2006:20-23, 81-82. Fahal AH, El Hag IA, Gadir AF et al. Blood supply and vasculature of mycetoma. J Med Vet Mycol 1997; 35(2):101-106. Fahal AH, Sheik HE, Homeida MM et al. Ultrasonographic imaging of mycetoma. Br J Surg 1997; 84(8):1120-1122.

Capítulo 12 Micetoma Fahal AH. Evidence based guidelines for the management of mycetoma patients. Khartoum Mycetoma Research Centre 2002; 9:120. Fuentes A, Arenas R, Reyes M, Fernández RF, Zacarías R. Actinomicetoma por Nocardia sp. Informe de cinco casos tratados con imipenem solo o combinado con amikacina. Gac Méd Méx 2006; 142(3):247-252. Goodfellow M. Nocardia and related Genera. In: Ajello L, Hay R (eds). Medical Mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and microbial infections. 9th ed. London. Arnold 1998; 2:463-489. Hay RJ. Eumycetomas. In: Merz WG, Hay RJ (eds). Medical Mycology. Topley & Wilson’s Medical Micology. 10th ed. London. Arnold 2005:385-395. Isa-Isa R, Nanita de Estevez F, Arenas R, Ovalles P, Tatis M. Mycetoma caused by dermatophytes. A case due to Microsporum canis. J Med Mycol 2003; 13:151-153. Khan FA. Multiple subcutaneous mycetomas caused by Pseudallescheria boydii: response to therapy with oral potassium iodide solution. J Infect 2010; 60(2):178-181. Kresh-Tronik NS, Carrillo-Casas EM, Arenas R et al. First case of mycetoma associated with Nocardia takedensis. J Dermatol 2012; 135-136. Kresch-Tronik NS, Carrillo-Casas EM, Arenas R et al. Nocardia harenae, an uncommon causative organism of mycetoma: report on two patients. J Med Microbiol 2012; 61:1153-1155. Lacroix C, de Kerviler E, Morel P et al. Madurella mycetomatis mycetoma treated successfully with oral voriconazole. Br J Dermatol 2005; 152:1067-1068. López-Cervantes M. Development and characterization of a transdermal patch and an emulgel containing kanamycin intended to be used in the treatment of mycetoma caused by Actinomadura madurae. Drug Dev Ind Pharm 2009; 35 (12):1511-1521. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ y Grupo de Estudio del Micetoma en México. Datos epidemiológicos del micetoma en México. Monogr Dermatol 2006; 19(1):5-12. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ y Grupo de Estudio del Micetoma en México. Actualización epidemiológica del micetoma en México. Revisión de 3933 casos. V conferencia internacional sobre biología de Nocardiae. Toluca, México 2013. Mahgoub ES. Mycetoma. In: Jacobs PH, Nall L (eds). Antifungal drug therapy. New York, Basel. Marcel-Dekker 1990:61-70. Méndez-Tovar LJ, De Biévre, López-Martínez R. Effets des hormones sexuelles humaines sur le développement in vitro des agents d’eumycétomes. J Mycol Med 1991; 118:141-143. Méndez-Tovar LJ, Mondragón-González R, Vega-López F et al. Cytokine production and lymphocyte proliferation in Nocardia brasiliensis actinomycetoma patients. Mycopathologia 2004; 158:407-414. Molina de Soschin D, Arenas R. Micetomas en el Departamento de Dermatología del Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. Estudio epidemiológico 1977-2002. Monogr Dermatol 2006; 19 (1):13-16. Palma-Ramos A, Castrillón-Rivera L, Padilla-Desgarenes MC. Avances en el estudio de la relación huésped-parásito en infecciones por Actinomadura. Monogr Dermatol 2006; 19:35-42. Poncio-Mendes R, Negroni R, Bonifaz A, Pappagianis D. New aspects of some endemic mycoses. Med Mycol 2000; 38(Suppl 1):237-241.

159

Quintana ET, Wierzbicka K, Mackiewicz P et al. Streptomyces sudanensis sp. nov., a new pathogen isolated from patients with actinomycetoma. Antonie Van Leeuwenhoek 2008; 93(3):305-313. Sáez MM, Saeb M, Vega ME, Arenas R. Vasculitis leucocitoclástica en micetomas por Nocardia sp. Reporte preliminar. Dermatol Rev Mex 1998; 42(4):147-151. Salinas-Carmona MC. Anticuerpos anti-Nocardia brasiliensis en pacientes con actinomicetoma y su utilidad clínica. Gac Méd Méx 2001; 137(1):1-8. Sarris I, Berendt AR, Athanasous N, Ostlere SJ. MRI of mycetoma of the foot: two cases demonstrating the dot-in-circle sign. Skeletal Radiol 2003(32):179-183. Segretain G, Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine, 1979. Serrano JA, Mejía MA, García E et al. Streptomyces somaliensis as an etiologic agent of actinomycetoma in Lara State, Venezuela. An epidemiological, clinical, microbiological, molecular and histological study of five cases. J Mycol Med 1998; 8:97-104. Serrano JA, Sandoval AH, Beaman BL. Actinomicetoma. Universidad de los Andes, Venezuela; Universidad Autónoma Metropolitana. México Plaza y Valdés Editores 2007. Soto-Mendoza N, Bonifaz A. Head actinomycetoma with double aetiology, caused by Nocardia brasiliensis and N. asteroides. Br Dermatol 2000; 143:192-194. Tirado-Gonzalez MA, Ball E, Ruiz A et al. Disseminated dermatophytic pseudomycetoma caused by Microsporum species. Int J Dermatol 2012; 51, 1478-1482. Valle LE, Negroni R, Grabes SA et al. Micetoma frontal por M. canis. Rev Arg Dermatol 2000; 81:34-37. Van de Sande W. Polymorphisms in genes involved in innate immunity predispose toward mycetoma susceptibility. J Immunol 2007; 179(5):3065-3074. Van de Sande WW, Janse DJ, Hira V, Goedhart H et al. Translationally controlled tumor protein from Madurella mycetomatis, a marker for tumorous mycetoma progression. J Immunol 2006; 177:1997-2005. Vera-Cabrera L, Campos-Rivera P, Escalante-Fuentes W et al. In Vitro Activity of ACH-702, a New Isothiazoloquinolone, against Nocardia brasiliensis Compared with Econazole and the Carbapenems Imipenem and Meropenem Alone or in Combination with Clavulanic Acid. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(5):2191-2913. Welsh O, Vera-Cabrera L, Salinas-Carmona MC. Conceptos Actuales en la Fisiopatogenia y Tratamiento de los Actinomicetomas. Monogr Dermatol (Madrid) 2006; 19:44-47. Welsh O, Vera-Cabrera L, Salinas-Carmona MC. Capítulo 26: Micetoma. Avances en la fisiopatogenia y tratamiento de los actinomicetomas En: Méndez-Tovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. Actualidades en Micología Médica 5ta. Ed. México, Editorial de la Facultad de Medicina, UNAM 2010. pp. 173-177. Yan J. Phenotypic and molecular characterization of Madurella pseudomycetomatis sp. nov., a novel opportunistic fungus possibly causing black-grain mycetoma. J. Clin Microbiol, 2010; 48(1):251-257.

CAPÍTULO

13

Esporotricosis

En 1898, el estudiante de medicina Benjamin Schenck describió por vez primera la enfermedad y el hongo en el Johns Hopkins Hospital de Baltimore, Maryland; Erwin F. Smith denominó “Sporotrichia” al hongo aislado. En 1900, L. Hektoen y C. F. Perkins informaron el segundo caso y llamaron al hongo aislado Sporothrix schenckii. En 1903, Charles Lucien De Beurmann y L. Ramond describieron la enfermedad en Francia y emplearon yoduro de potasio en el tratamiento por sugerencia de Raymond Jacques Adrien Sabouraud (véase figura 1-6) a De Beurmann y Henri Gougerot. En 1905, se asignó el nombre de Sporotrichum beurmanni al hongo aislado y se le consideró diferente del que aisló Schenck, pero en 1910 Matruchot lo redescribió como Sporotrichum schenckii. En 1907, Adolfo Lutz y Adolfo Splendore, en Brasil, comunicaron el primer caso en animales en una rata y caracterizaron el cuerpo asteroide. En 1912, De Beurmann y Gougerot publicaron la obra clásica del tema, Les sporotrichoses, donde compilaron cerca de 200 casos (véase figura 1-10). En 1921, D. J. Davis consideró idénticas a las esporotricosis americana y francesa. En 1947, F. W. Simson informó una epidemia de alrededor de 3 000 casos en minas de oro en Sudáfrica. En 1963, J. W. Carmichael determinó que el nombre correcto era Sporothrix schenckii ajustándose a la prioridad de nomenclatura, usando la primera denominación. En México, en 1913, Gayón comunicó en la Academia Nacional de Medicina el primer caso y lo publicó en la Gaceta Médica de México en 1914. En 1947, Antonio González Ochoa y E. Soto Figueroa dieron a conocer el método de obtención de los polisacáridos de Sporothrix en fase micelial usándolos como antígeno para la intradermorreacción (véase figura 1-16). En 1955, Pedro Lavalle presentó su intento de clasificación, y en 1983, él y François Mariat publicaron una excelente revisión basada principalmente en 240 casos estudiados en 22 años en el Centro Dermatológico Pascua. En 1997, Jorge Mayorga, José Barba-Rubio y colaboradores publicaron los datos de 822 casos estudiados en Jalisco en 37 años. En 2006 Rita Marimon, J. Gené, J. Cano y Joseph Guarro describieron S. brasiliensis, S. globosa y S. mexicana, y en 2010 Manuel Marques Evangelista de Oliveira, Rodrigo de Almeida-Paes, Mauro de Medeiros Muniz y colaboradores comunicaron S. globosa en Brasil. En 2010, Madrid, Mattei, Martins, Nobre y Meireles en Brasil señalan el registro de 759 casos en humanos, 83% de los cuales ha tenido contacto con gatos, y la enfermedad se ha diagnosticado en 1 503 gatos.

Definición Micosis subcutánea que afecta de modo preferente el rostro y las extremidades; se caracteriza por nódulos o gomas que dan lugar a lesiones fijas verrugosas o linfangíticas, de evolución subaguda o crónica; rara vez es extracutánea o sistémica, y entonces afecta los pulmones, los huesos o las articulaciones. Es producida por el complejo dimórfico Sporothrix spp., en especial S. brasiliensis, S. schenckii sensu stricto, S. globosa, S. mexicana y S. albicans. En inmunodeficientes, el hongo se comporta como oportunista.

Datos epidemiológicos Es una enfermedad cosmopolita, excepto en los polos (figura 13-1). El foco original fue en Rochester, Minnesota, EUA; se observa en Florida, Centroamérica, Colombia, Venezuela, Ecuador, sigue la cordillera de los Andes de Perú hasta Bolivia, sur de Brasil y Uruguay. A principios del siglo fue muy frecuente en Francia, hoy es excepcional en Europa. Predomina en África del Sur, Japón y América en la zona intertropical. El mayor número de casos se ha observado en Norteamérica.

160

Figura 13-1. Distribución geográfica de la esporotricosis.

Capítulo 13 Esporotricosis

En México es la micosis subcutánea más frecuente, y se ha encontrado en el sur del Distrito Federal, Puebla, Guanajuato, Jalisco, Hidalgo, Veracruz, Michoacán, Oaxaca, San Luis Potosí y Estado de México. En general se presentan casos aislados, pero se han comunicado epidemias familiares y en empacadores de cerámica que utilizan paja. En el lago de Ayarza, en Guatemala, se comunicó un brote en 53 varones pescadores de tilapia. De 1941 a 1944, se presentaron 3 300 casos en las minas del Transvaal en Sudáfrica. En EUA se conocían 200 casos hasta 1932; la epidemia más grande se informó en 1988; afectó a 84 personas en 15 estados, y la fuente de infección fue el musgo esfagno (Sphagnuum moss), que se usa en horticultura y crece en Wisconsin. La modalidad linfangítica se observa en 65 a 82%, la fija en 10 a 30% y la sistémica en 2 a 5%. La frecuencia según el sexo no está muy definida; en algunas estadísticas se encuentra en ambos sexos por igual, en otras predomina en varones (3:1), y en México 62% de los casos se ha observado en mujeres. Se presenta a cualquier edad; es preponderante en niños y jóvenes de 16 a 30 años; en México 28% de los casos ocurre en mayores de 50 años de edad y, al igual que en Japón, 10 a 34% de los casos ocurre en niños, y predomina en el rostro. El caso más temprano fue informado en Guadalajara en un niño de dos días de edad mordido por una rata, mientras que el paciente más añoso fue un anciano de 117 años. En la literatura pediátrica se comunicó una forma fija facial en un recién nacido de tres semanas de edad. Afecta a todos los grupos étnicos por igual. Se presenta en campesinos (44%), jardineros, floristas, carpinteros y amas de casa (30%); puede adquirirse de modo accidental en el laboratorio. Se considera enfermedad ocupacional; predomina en estratos socioeconómicos bajos tal vez por la fuente de adquisición. Se consideran factores predisponentes la desnutrición y el alcoholismo. Es un problema emergente en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El hongo se ha aislado muchas veces del suelo; en Uruguay se ha obtenido a partir de madrigueras de armadillos, y también se ha detectado en gatos, camellos, caballos, zorros, asnos, mulas, ratas, perros, delfines, chimpancés, pollos y jabalíes, entre otros. En caballos, son frecuentes las modalidades fija y linfangítica, y en perros y gatos, las formas diseminadas (figura 13-2). Se ha notado aumento de la frecuencia en estaciones lluviosas y calientes o frías y secas; tal parece que crece mejor a más de 15 °C y en humedad de 90%. S. globosa se ha encontrado en Reino Unido, España, Italia, China, Japón, EUA, India, México, Centroamérica y Sudamérica.

Etiopatogenia Tras realizar estudios filogenéticos se ha determinado que el agente causal es un ascomiceto anamorfo de Ophiostoma

161

Figura 13-2. Esporotricosis en gatos.

(Ophiostomataceae, Sordariomycetes) del complejo Sporothrix schenckii (Hektoen y Perkins, 1900; Nicot y Mariat), cuya variedad schenckii (Suzuki, Kawasaki, Ishizaki, 1988) tiene como secuencias características 18S rRNA. La pared está compuesta de β-glucanos y glucopéptidos (péptidoramnomananos). El análisis químico de estos glucopéptidos muestra que están constituidos por 14.2% de proteínas y 84.6% de carbohidratos. Los principales azúcares identificados en la molécula son ramnosa y manosa, mismos que actúan como adhesinas e inductores inmunogénicos, como lo es la glucoproteína de 70 kDa, aparentemente específica del hongo. Dadas las variabilidades intraespecíficas (genotípica y fenotípica), por técnicas moleculares de secuencias de calmodulina se ha identificado el complejo S. schenckii que comprende cinco clados (I a V) (cuadro 13-1). En los clados I a III están los aislados de muestras clínicas: en el I, de Brasil; en el II, de América, con dos subclados (IIa [S. schenckii, Dolichoascus schenckii] y IIb) de EUA y Sudamérica; el III, de China, India, Italia, España, EUA y S. tropicale de Inglaterra; el IV de México, y el V de Alemania e Inglaterra. Estas cepas, además de su diferencia molecular, difieren en cuanto a su distribución geográfica, la temperatura a la cual crecen y los medios de cultivo en los que se desarrollan, y pueden estar relacionadas con las diferentes formas clínicas, y con la respuesta al tratamiento. S. globosa parece tener una menor virulencia porque no crece a 37 °C; además asimila sacarosa y es rafinosanegativa. La patogenicidad se ha relacionado con la presencia de conidios pigmentados, pues de manera experimental las cepas albinas suscitan poca reacción inflamatoria, y las pigmentadas generan reacción granulomatosa. Otro factor de virulencia es la asimilación de carbohidratos. A pesar de los avances con las técnicas moleculares, existen datos todavía no precisos. S. mexicana parece ser una división de S. albicans, y aun con análisis molecular es difícil distinguir S. schenckii de S. brasiliensis. Este último y

162

Sección III

Micosis subcutáneas

CUADRO 13-1. Complejo S. schenckii y clados (I a V). Especies del complejo Sporothrix

Clados Países donde se han identificado las cepas correspondientes a cada clado

S. brasiliensis (Marimon, Gené, Cano y Guarro)

I

Brasil

S. schenckii sensu stricto

II

América (con dos subclados [IIa y IIb])

S. globosa (Marimon, Gené, Cano y Guarro)

III

China, India, Italia, España, EUA

S. mexicana (Marimon, Gené, Cano y Guarro)

IV

México

S. albicans

V

Alemania e Inglaterra

cepas de Sporothrix spp. aisladas del ambiente son más virulentas. Sporothrix, como otros hongos, usa señales de transducción para adaptarse a cambios ambientales; así, la fosfolipasa citosólica A2 (una proteína G alfa) parece afectar su dimorfismo y ser necesaria para la conversión hacia la fase patógena del hongo. También se ha sugerido que los receptores tipo toll (toll-like) (TLR4) tienen importancia en la función de los macrófagos, implicada en esta infección fúngica. No se conoce con certeza su estado teleomórfico; por similitudes en la morfología de los conidios, se ha relacionado filogenéticamente con Ophiostoma (Ceratocystis) stenoceras, un ascomiceto saprofito de vegetales que genera peritecios, conidios y compuestos poliósidos similares en la pared, pero por estudios de ácido desoxirribonucleico (DNA) y espaciador transcrito interno (ITS), se confirma la separación de ambos hongos. S. schenckii var. luriei (Ajello, Kaplan, 1969; Staib, Blisse, 1974), se ha informado en cuatro casos y se ha aislado una sola vez en África; in vivo produce levaduras grandes y a menudo tabicadas (células muriformes), no asimila creatina ni creatinina, y se relaciona con cromoblastomicosis. Esta especie y S. inflata no están incluidas en el árbol filogenético porque sus secuencias son más cortas. Hay especies no patógenas para humanos, como S. stylites, S. pallida (sinónimos S. albicans y S. nivea) y S. humicola. S. cyanescens se ha transferido a Cerinosterus cyanescens (de Hoog y de Vries, RT Moore), y se considera una especie parecida desde el punto de vista morfológico a Sporothrix. El hongo casi nunca penetra por inhalación (aunque en apariencia ésta puede ser una puerta de entrada para infecciones subclínicas que después estimulan la inmunidad celular), y deja inmunidad a la infección, pero se adquiere principalmente por inoculación traumática cutánea; vive como saprofito micelial en el suelo, materia orgánica, vegetales y otros sustratos, y en ocasiones en carne; estos materiales constituyen un reservorio y vector infeccioso. Los traumatismos pueden deberse a plantas secas o verdes, picaduras de insectos, mordedura de roedores, caza manual de armadillos, traumatismos con instrumentos metálicos o accidentalmente en el laboratorio. Causa una infección zoonótica en gatos domésticos (Felis catus) (figura 13-2).

Los estudios moleculares en estas epidemias zoonóticas sugieren una fuente común para humanos y animales, y que los gatos son un vehículo de diseminación. También se ha descrito transmisión a partir de un gato en India y México. Esta transmisión de animales a humanos señala que la enfermedad también puede ser contagiosa, y no son causadas por un solo genotipo. Por la distribución universal de Sporothrix, se cree que la resistencia a la enfermedad es alta y se necesita exposición repetida que puede ser favorecida por el alcoholismo y la desnutrición. En individuos con seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), se observan con frecuencia las formas diseminadas y osteoarticulares, o de sistema nervioso central (SNC), que muchas veces son mortales. Se cree que la exposición a grandes números de conidios favorece la infección, y que la exposición a pequeñas cantidades de esporas en áreas endémicas confiere inmunidad, lo cual está determinado por la hipersensibilidad a la esporotricina, que en unas áreas endémicas es de 84.5%, y en otras de 66%. La patogenia en las diferentes formas clínicas es como sigue: • En la esporotricosis primaria cutánea en un paciente con inmunidad celular normal, el hongo penetra por

Figura 13-3. Esporotricosis linfangítica de miembros; chancro distal.

Capítulo 13 Esporotricosis

163

Figura 13-4. Esporotricosis linfangítica; chancro distal.

pequeñas heridas o excoriaciones. La primera lesión es un chancro de inoculación o puede haber chancros múltiples, confluentes o dispersos; cinco días a dos semanas después se presentan lesiones que siguen el trayecto de los vasos linfáticos y que persisten meses o curan solas (figuras 13-3, 13-4 y 13-5). Si la lesión inicial se extiende por contigüidad, origina placas verrugosas crónicas de progresión lenta (figura 13-6). • En la esporotricosis primaria pulmonar, el hongo puede penetrar por las vías respiratorias y originar neumopatía primaria autolimitada y asintomática que suele generar hipersensibilidad específica o puede causar neumopatía limitada o progresiva con posible diseminación hematógena, sobre todo en diabéticos, desnutridos y aquellos con deterioro inmunitario. • La reinfección se presenta en sujetos ya sensibilizados al hongo, sin enfermedad previa; se manifiesta por for-

Figura 13-5. Esporotricosis linfangítica facial infantil, chancro en la base de la pirámide nasal.

mas fijas de corta duración o por lesiones sin tendencia a la curación. • En la esporotricosis experimental, existe fagocitosis defectuosa.

Clasificación La enfermedad tiene muchas presentaciones clínicas y depende del sitio de inoculación y de la respuesta del huésped (cuadro 13-2). De manera sencilla se clasifica en: fija, linfangítica y sistémica.

CUADRO 13-2. Clasificación de la esporotricosis. Pulmonar

Neumopatía

Regresión espontánea Autolimitada Progresiva

Consecutiva o por diseminación hematógena Primaria

Esporotricosis

Linfangítica Cutánea

Reinfección

Fija Superficial Sistémica

S. recurrens cicatrisans (rara) Fija (?)

Cutánea Visceral Cutáneavisceral

Múltiple Micetomatoide Verrugosa Curación espontánea

164

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 13-6. Esporotricosis verrugosa.

Cuadro clínico El periodo de incubación luego de la inoculación varía de unos días a tres meses. La afección ganglionar es excepcional, y es más bien bacteriana. La forma fija se observa en alrededor de 20 a 30% de los afectados; en Japón, aparece en 40 a 60%; predomina en mujeres y niños sensibilizados (figura 13-7). Se localiza en el sitio de inoculación, aparece sobre todo en cara, cuello y tronco; se caracteriza por una placa infiltrada eritematosa, de forma semilunar, verrugosa o ulcerada, que es indolora. Quizá ocurra resistencia al tratamiento o cure de manera espontánea. Una variedad es la forma superficial o dermoepidérmica que origina pequeñas lesiones satélite (figura 13-8).

Figura 13-7. Esporotricosis fija, placa única.

Figura 13-8. Esporotricosis facial con diseminación superficial.

La modalidad linfangítica es la más frecuente. El chancro de inoculación es un nódulo indoloro de color rojopúrpura que sufre necrosis central y puede ulcerarse; dura semanas o meses y persiste o cicatriza al tiempo que aparecen lesiones nodulares o gomas eritematosos que siguen el trayecto de los vasos linfáticos, permanecen cerrados o de igual modo pueden ulcerarse y dejar salir exudado purulento (figuras 13-3 a 13-5 y 13-10A). Cualquier forma clínica puede curar sola o persistir meses o años e incluso ser el punto de partida de lesiones diseminadas. Afecta las extremidades superiores en 45 a 53%, la cara en 14 a 21% y las extremidades inferiores en 18 a 23%; la localización en tronco es muy poco común (figura 13-10A, B y C). Los chancros múltiples dan las formas micetomatoides y por contigüidad se producen formas crónicas verrugosas, sobre todo en el pie (figura 13-9). La presentación mucocutánea se describió a principios del siglo xx y hoy día es excepcional; puede afectar boca, faringe, cuerdas vocales y nariz, incluso los senos etmoidales. Las lesiones son granulomatosas, vegetantes o ulceradas y dolorosas (figura 13-10C). Tal vez sea una variedad de las formas diseminadas. Las modalidades extracutáneas son raras; afectan principalmente los huesos metatarsianos y metacarpianos, y las articulaciones de la rodilla, interfalángicas y de los codos; puede haber periostitis, osteólisis y tenosinovitis. Si hay artritis, que casi siempre es monoarticular, aparecen dolor, inflamación y limitación de los movimientos; puede observarse derrame articular. La forma pulmonar se caracteriza por tos productiva, con o sin hemoptisis; fiebre, y pérdida de peso. También puede haber modalidades que afecten las

Capítulo 13 Esporotricosis

165

A

B

Figura 13-9. Esporotricosis micetomatoide.

conjuntivas, el humor acuoso y el área lagrimal (figura 13-8), así como formas sinusales. Existen dos presentaciones de esporotricosis diseminada: una cutánea y otra sistémica. La primera afecta varias regiones del tegumento, pero no hay alteración sistémica, y la respuesta al tratamiento convencional es adecuada (figura 13-11). La esporotricosis sistémica diseminada se considera una infección oportunista grave; afecta órganos internos y puede haber fungemia; ocurre en pacientes con alguna inmunodeficiencia, en especial con sarcoidosis, mieloma, linfoma, SIDA, y en aquellos que reciben tratamiento con cortisona, así como en diabéticos y alcohólicos; se acompaña de fiebre, dolor, mal estado general y reducción de peso. Se ha presentado afección del SNC, aparato genitourinario (testículo), tubo digestivo, hígado, bazo, páncreas, miocardio, senos paranasales, riñones y tiroides. En inmunodeficientes puede ser mortal. En pacientes con SIDA se han descrito lesiones diseminadas, incluso en el SNC en el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune cuando éstos toman la terapia antiretroviral muy activa (HAART, del inglés highly active antiretroviral treatment) y mejoran sus recuentos de linfocitos CD4. La esporotricosis recurrens cicatrisans origina lesiones furunculoides con tendencia a la curación.

Estudio micológico El examen directo es poco práctico; por lo general resulta negativo; se pueden encontrar levaduras o cuerpos asteroi-

C

Figura 13-10. Esporotricosis diseminada. A) Lesiones bilaterales, B) gomas linfangíticos, C) linfangítica diseminada, chancro medioesternal.

des que se observan mejor en solución salina con una gota de formol al 10%; queda de manifiesto la levadura rodeada por las inmunoglobulinas del huésped (figura 13-12). Es más conveniente elaborar un frotis y teñirlo con PAS (ácido peryódico de Schiff ) y Grocott; en algunos lugares, estas pruebas resultan positivas hasta en 50 a 70% (figura 13-13). También pueden ser útiles los anticuerpos fluorescentes.

166

Sección III

Micosis subcutáneas

El examen de las colonias al microscopio muestra hifas delgadas de 1 a 2 micrómetros, tabicadas y ramificadas; la reproducción es por conidios acrógenos o simpodulosporas que se forman a los lados del filamento y dan la imagen típica de “duraznos en floración” (figuras 13-12 y 13-15) o son conidios pleurógenos y nacen en un corto pedículo o esterigma, y se conocen como radulosporas; que al desprenderse dejan los pequeños pedículos, que en conjunto recuerdan una escofina. Los conidios son hialinos o subhialinos y miden 2 por 3 a 3 por 6 micrómetros; otros son de mayor tamaño, triangulares, pigmentados y de paredes gruesas. S. schenckii variedad luriei produce peritecios y esclerotes; carece de la capacidad para asimilar creatina y creatinina. Las colonias obtenidas a 35 a 37 °C son levaduras redondas, ovales o en forma de puro. Su principal característica fisiológica es la exigencia de tiamina.

Esporotricosis experimental

Figura 13-11. Esporotricosis cutánea diseminada.

El cultivo se realiza a partir del exudado de la lesión, es fácil, seguro y definitivo; en el laboratorio crece a temperatura promedio de 26 a 27 °C en 3 a 5 días; se prefiere gelosa de Sabouraud sola o con antibióticos y agar sangre a la temperatura ambiente. Al principio la colonia tiene aspecto de levadura, es cremosa o un poco pigmentada y brillante, después es membranosa; algunas son color beige y otras tienen pigmentación variable café o negra. En la parte central presenta acúmulos de filamentos o coremios (figura 13-14). A 35 o 37 °C en agar sangre líquido o en agar cerebro-corazón crece en forma de levadura y adopta el aspecto de colonia bacteriana de color gris o crema.

El agente no es muy patógeno, pero ratas, ratones y conejillos de Indias (cobayos o cricetos) son sensibles a la enfermedad; se inoculan por vía intraperitoneal o intratesticular, y presentan peritonitis u orquitis con gran cantidad de parásitos en forma de levaduras, independientemente de las formas inoculadas. Los modelos en animales sugieren que puede haber resistencia adquirida. Hay activación de células T y secreción extracelular de proteasa.

Datos histopatológicos En casos verrugosos crónicos, puede haber hiperplasia seudoepiteliomatosa con formación de microabscesos o ulceración del epitelio. El granuloma se caracteriza por una zona central o supurativa crónica con polimorfonucleares, a veces verdaderos microabscesos con necrosis, con algunas células plasmáticas o linfocitos. Se observa una zona

Figura 13-12. Representación esquemática de las fases saprofítica y parasitaria de Sporothrix schenckii.

Capítulo 13 Esporotricosis

A

167

A

B B

Figura 13-13. Levaduras de Sporothrix. A) Frotis con tinción de PAS; B) biopsia con tinción de PAS. A Figura 13-15. S. schenckii. A) simpodulosporas; B) radulosporas.

B

Figura 13-14. S. schenckii, aspectos de la colonia. A) plegada y pigmentada; B) presencia de coremios.

media o tuberculoide con linfocitos, células epitelioides y células gigantes tipo Langhans, y una capa externa o sifiloide formada por células plasmáticas, linfocitos y fibroblastos, con neoformación vascular. Es factible que se presente sólo alguna de estas zonas o se pueden entremezclar. Con tinciones de PAS, Gram y Grocott e incluso con hematoxilina y eosina, puede ponerse de manifiesto el parásito como células levaduriformes (66%) con forma de puro, de 3 a 5 micrómetros de diámetro (figuras 13-12 y 13-13). Se han observado grandes cantidades de estos elementos en microabscesos en pacientes que han recibido glucocorticoides con anterioridad. Los cuerpos asteroides son escasos (18%); los característicos (mas no patognomónicos) de esporotricosis están constituidos por una levadura redondeada u oval de 3 a 6 micrómetros, basófila y rodeada de espículas eosinófilas en forma de estrella de alrededor de 10 a 12 micrómetros de diámetro (figura 13-16). La levadura central se tiñe con PAS y las radiaciones son ligeramente PAS-positivas. Este cuerpo parece indicar resistencia (reacción antígenoanticuerpo) y es la expresión del fenómeno de SplendoreHoeppli. Con metenamina de plata, se tiñe de negro.

168

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 13-16. Cuerpo asteroide esporotricósico, levadura central y radiaciones PAS-positivas.

Datos de laboratorio La intradermorreacción se lleva a cabo con 0.10 ml del antígeno conocido como esporotricina, complejo peptidopolisacárido constituido por ramnomananos y que estimula inmunidad celular; la lectura se hace a las 24 a 48 h, y se considera positiva una induración >5 mm (figura 13-17). Existen tres tipos de esporotricinas: • Clásica o metabólica. Extracto peptidopolisacárido (poliósido), producto del metabolismo del hongo, obtenido a 37 °C de la fase levaduriforme o a 28 °C de la fase micelial. La primera es más sensible y tiene valor epidemiológico; la segunda se utiliza para los mismos fines y para diagnóstico. • Celular. Es una suspensión del hongo en fase de levadura o de conidios, y se usa para fines epidemiológicos. • Somática. Se extrae de las células fúngicas y se emplea en investigación. En presencia de lesiones clínicas, la esporotricina es diagnóstica en un alto porcentaje de los casos. Las pruebas

positivas perduran por años en sujetos que viven en zonas endémicas; un resultado positivo en personas sin antecedentes de enfermedad sugiere contacto previo con Sporothrix, quizá por vía pulmonar, por lo que es útil en estudios epidemiológicos. La intradermorreacción con antígeno polisacárido metabólico de la fase micelial tiene más especificidad que la de la fase levaduriforme, pero suele tornarse negativa tiempo después de la curación de la esporotricosis. Algunos autores consideran que la prueba cutánea es de baja especificidad, ya que las preparaciones de esporotricina tienen variaciones antigénicas que dependen del crecimiento fúngico. Hay reacción cruzada con los antígenos de Ceratocystis (Ophiostoma) por la presencia de manorramnosa. En pacientes anérgicos, la intradermorreacción quizá resulte negativa, de forma independiente del tipo de esporotricina. Las pruebas serológicas no están al alcance de todos, y las disponibles no son satisfactorias por su falta de sensibilidad y especificidad; la de aglutinación de látex tiene sensibilidad y especificidad de 100%; la inmunodifusión de 80%, y la fijación del complemento de 40%. También se practican pruebas de inmunoelectroforesis e inmunoelectrotransferencia Western (Western blot). La respuesta serológica es diferente en enfermedad cutánea o extracutánea. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se pueden detectar anticuerpos en las modalidades sistémicas. También se llevan a cabo pruebas de inmunofluorescencia directa e indirecta; las técnicas de anticuerpos fluorescentes son muy específicas en comparación con las tinciones tradicionales (88 a 100%). También se han descrito pruebas de inmunohistoquímica; en algunos estudios, la inmunoperoxidasa ha sido más demostrativa que la inmunofluorescencia.

Estudios de imagen Las alteraciones radiográficas en pulmones, huesos y articulaciones son inespecíficas (figura 13-18); en pulmones, puede haber afección difusa, adenopatías y nódulos o cavitación, sobre todo de lóbulos superiores.

Biología molecular

Figura 13-17. Esporotricosis en placa fija y respuesta positiva a la esporotricina en el antebrazo contralateral.

Por la variabilidad genotípica y fenotípica se sugiere que el taxón S. schenckii es un complejo de especies. Por análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism) del DNA mitocondrial (mtDNA), se han informado métodos muy útiles para identificación, clasificación taxonómica, tipificación y estudio epidemiológico de S. schenckii. Los aislados se clasificaron en 14 tipos de mtDNA (1 a 14) y con base en patrones de mtDNA (RFLP) con HaeIII se integraron en el grupo A o el B. Los tipos 1, 2, 3, 11 y 14 se colocaron en el grupo A, y los tipos 4 a 10, 12 y 13 en el B; los tipos 4, 8, 5, 12, 9 y 13, 6, 7, 10 están muy cercanos unos de otros.

Capítulo 13 Esporotricosis

169

Figura 13-18. Esporotricosis osteoarticular con osteólisis progresiva (tomografía axial computarizada).

Más tarde se agregaron 10 nuevos tipos (tipos 15 a 24); después se agregaron los tipos 25 a 30, y luego 31 y 32. El tipo 3 se ha dividido en dos subtipos, 3A y 3B. Se ha encontrado una frecuencia alta del tipo 14 en Latinoamérica. Estos resultados sugieren que los aislados en Norteamérica (EUA y México), Sudamérica (Argentina, Brasil, Venezuela) y Costa Rica pertenecen al grupo A, y en Japón, al B (figura 13-19). El análisis del mtDNA ha permitido colocar a Ceratocystis en Ophiostoma y considerar a S. schenckii var. luriei una especie diferente. En los casos tipificados en México, existe cierta congruencia de tipos y patrón epidemiológico,

y se ha descrito un tipo 3D que podría relacionarse con la gravedad y la localización extracutánea, pero con análisis del polimorfismo del DNA amplificado con cebadores arbitrarios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic DNA) no se ha encontrado correlación entre el tipo molecular y las formas clínicas. En un estudio filogenético basado en el análisis de secuencias de los genes de quitina sintetasa, β-tubulina y calmodulina se han identificado las especies que siguen: S. brasiliensis, S. schenckii sensu stricto, S. globosa, S. mexicana y S. albicans (clados I a V respectivamente) (véase figura 4-1).

Figura 13-19. Árbol filogenético de S. schenckii (modificada de Ishizaki H, 1996).

170

Sección III

Micosis subcutáneas

Con PCR anidada (nested PCR) usando bromuro de etidio se pueden identificar todos los tipos de aislados de diferentes partes del mundo; es un método sensible y específico para el diagnóstico de esporotricosis incluso en condiciones de contaminación. Se ha desarrollado una técnica de PCR para identificación rápida en tejidos.

Diagnóstico diferencial Tularemia, leishmaniasis, tuberculosis o micobacteriosis gomosas linfangíticas en especial por M. marinum, tuberculosis verrugosa, articular y ósea, complejo cutáneo nervioso en lepra tuberculoide, nocardiosis primaria cutánea o micetoma (véanse figuras 12-3, 12-4 y 12-13), cromoblastomicosis (véase figura 14-9). Los cultivos pueden confundirse con los de otros hongos dematiáceos.

Complicaciones En formas verrugosas, linfostasis, y en casos muy crónicos, carcinoma espinocelular (figura 13-20).

Tratamiento El mejor es el yoduro de potasio (KI); aunque en la base de datos en Cochrane no hay información que lo sostenga, la experiencia de muchos lo confirma; se desconoce el mecanismo de acción pues éste sólo actúa in vitro a concentraciones altas; al parecer estimula la proteólisis, el sistema de mieloperoxidasa o el sistema leucocitario, lo que favorece la fagocitosis. Las formas cutáneas, sobre todo las localizadas, muestran buena respuesta con 3 a 6 g/día por vía oral divi-

Figura 13-20. Epitelioma espinocelular en cicatriz de esporotricosis.

didos en tres dosis durante 2 a 4 meses en adultos; en niños se proporciona 50 o 33% de la dosis. Con la preparación de 20 g en 300 ml de agua destilada, cada cucharada sopera tiene casi 1 g. También se usan soluciones saturadas en dosis progresivas de 5 a 6 gotas al día en tres dosis. Cada semana se aumentan cinco gotas hasta llegar a 25 o 40 en menores de 10 años de edad y hasta 40 o 50 gotas en adultos. Se mantiene durante 6 a 12 semanas. A últimas fechas se ha propuesto la aplicación tópica de KI en crema a 10% en pacientes con intolerancia gástrica o en embarazadas (Campbell). La intolerancia al yodo (náuseas, vómito, gastritis, rinitis, faringoamigdalitis, bronquitis, exantema y edema laríngeo) cede al suspender el compuesto; también puede haber exantema acneiforme, ampollas y eritema nudoso. La toxicidad por potasio se manifiesta por confusión, alteraciones electrocardiográficas (ondas T picudas, prolongación del complejo QRS y alargamiento progresivo del intervalo PR que puede llegar al bloqueo completo con fibrilación o incluso asistolia auricular, y que no tienen buena correlación con las concentraciones séricas), adormecimiento de las manos o debilidad general; tienen mayor riesgo de toxicidad los pacientes con insuficiencia renal tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o con diuréticos ahorradores de potasio. El KI puede ocasionar hipotiroidismo por suspensión de la síntesis de hormonas tiroideas (efecto de Wolff-Chaikoff ); el exceso de yodo podría llevar a tirotoxicosis (efecto de Jod-Basedow) y casi nunca a una tiroiditis aguda manifestada por dolor e incremento del tamaño de la glándula tiroides. No debe darse a madres que amamantan ni a embarazadas por el riesgo de ocasionar hipotiroidismo congénito y muerte fetal. Antes de prescribir KI, conviene investigar antecedentes de enfermedad tiroidea o autoinmunitaria. Ante efectos adversos graves, se debe suspender el KI, con lo cual suelen remitir, incluso el hipotiroidismo, en el transcurso de un mes (véase cap. 35). Algunos enfermos mejoran con la aplicación de calor local, sea agua caliente o calentadores de bolsillo (pocket warmers). En formas extracutáneas se administra anfotericina B, 0.5 a 3 g en total por vía intravenosa y de manera progresiva (véase cap. 35); se puede usar sola o junto con otros fármacos, como 5-fluorocitosina. En modalidades sistémicas, también se debe considerar la posibilidad de usar anfotericina B liposomal y de complejos lipídicos. Una alternativa es proporcionar griseofulvina, esporotricina en dosis progresivas, trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg cada 12 h) o los imidazoles orales, como ketoconazol, 400 mg/día; itraconazol, 200 mg/día o fluconazol, 150 mg/día; todos durante 3, 4 o 6 meses. En Japón y en otros lugares del mundo, el itraconazol se ha considerado de elección. La dosis diaria varía de 50 a 400 mg, por lo general de 100 mg en adultos y 50 mg en niños; en México se han utilizado dosis más altas. Los pulsos de 200 mg diarios por una semana de cada mes parecen tan efectivos

Capítulo 13 Esporotricosis

como la terapia continua y con menor incidencia de efectos colaterales. Se ha propuesto el uso de posaconazol. Con el fin de prevenir cicatrices queloides, es posible emplear prednisona, 15 a 25 mg/día, varias semanas. También es eficaz la terbinafina, 250 a 500 mg, incluso 1 g/día, durante 3 a 6 meses; se recomienda continuar el tratamiento un mes más después de la curación clínica. Este medicamento ha demostrado su utilidad cuando el paciente tiene comorbilidades (excepto la psoriasis, a la cual exacerba) y toma otros fármacos que le impiden tomar itraconazol, como los psicotrópicos, neurolépticos, hipoglucemiantes, hipolipemiantes, bloqueadores de los canales de calcio, anticonvulsivos, cardiotrópicos, antiparkinsonianos y antiácidos (véase cap. 35). En pacientes con SIDA se ha usado con éxito el itraconazol. La infección se puede suprimir, pero no curar; es

171

necesario mantener terapéutica antifúngica de por vida para evitar la recurrencia.

Pronóstico Es benigno en formas cutáneas localizadas; puede ser incapacitante; las presentaciones linfangíticas, y sobre todo las fijas, pueden curar solas. Las modalidades que se presentan con poca frecuencia permanecen latentes o son fatales.

Prevención Evitar traumatismos con vegetales o usar medidas de protección, evitar arañazos o mordeduras de roedores, y lavar y desinfectar de inmediato las heridas; sustituir el empaque natural de la alfarería y cerámica por material sintético.

Bibliografía Arechavala A, Orduna T, Maiolo E et al. Esporotricosis diseminada con compromiso cutáneo y visceral. Rev Patol Trop 2011; 40(1):221. Arenas R, Miller D, Campos P. Epidemiological data and molecular characterization (mtDNA) of Sporothrix schenckii in 13 cases from the Mexican Republic. Int J Dermatol 2006; 33:295. Arenas R. Sporotrichosis. In: Merz WG Hay R (eds.) Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. Vol 4. London, Sydney, Auckland. Hodder-Arnold 2005:367-84. Barba Borrego JA, Mayorga J, Tarango-Martínez VM. Simultaneous bilateral lymphangitic sporotrichosis. Rev Iberoam Micol 2009; 26(4):247-249. Barba-Rubio J, López-Martínez R. Estudio de 50 pacientes con esporotricosis. Evaluación clínica y de laboratorio. Gac Méd 2001; 137(2):111-116. Bastos de Lima Barros M, Oliveira Schubach A, de Vasconcellos Carvalhaes de Oliveira R et al. Treatment of Cutaneous Sporotrichosis With Itraconazole—Study of 645 Patients. Clinical Infectious Diseases 2011; 52(12):e200-e206. Campos P, Arenas R, Kawasaki M. Sporothrix schenckii type 3D (mtDNA RFLP). Report of an osteoarticular case. J Dermatol 2006; 4:295-299. Carlos IZ, Sassá MF, da Graça Sgarbi DB et al. Current research on the immune response to experimental sporotrichosis. Mycopathologia 2009; 168(1):1-10. Coles FB, Schuchat A, Hihbs JR et al. A multistate outbreak of sporotrichosis associated with sphagnum moss. Am J Epidemiol 1992; 136:475-487. Crothers SL, White SD, Ihrke PJ et al. Sporotrichosis: a retrospective evaluation of 23 cases seen in northern California (1987-2007). Vet Dermatol 2009; 20(4):249-259. De Meyer EM, de Beer ZW, Summerbell RC et al. Taxonomy and phylogeny of new wood- and soil-inhabiting Sporothrix species in the Ophiostoma stenoceras-Sporothrix schenckii complex. Mycologia 2008; 100(4):647-661.

De Oliveira MM, de Almeida-Paes R, de Medeiros Muniz M et al. Sporotrichosis caused by Sporothrix globosa in Rio De Janeiro, Brazil: case report. Mycopathologia 2010; 169(5):359-363. Espinosa-Texis A, Hernández-Hernández F, Lavalle P et al. Polisacáridos del Sporotrichum schenckii. Datos inmunológicos. Intradermorreacciones en el diagnóstico de la esporotricosis. Rev Inst Salub Enf Trop 1947; 8:143-153. Falqueto A, Bravim S, Araujo-Ribeiro M. Unusual clinical presentation of sporotrichosis in three members of one family. Int J Dermatol 2012; 51, 434-438. Fernández-Silva F, Capilla J, Mayayo E et al. Efficacy of Posaconazole in Murine Experimental Sporotrichosis. Antimicrobial Agen Chemother 2012; 56(5):2273-2277. Francesconi G, Valle AC, Passos S et al. Terbinafine (250 mg/ day): an effective and safe treatment of cutaneous sporotrichosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23(11):1273-1276. Gutierrez-Galhardo MC, do Valle AC, Fraga BL et al. Disseminated sporotrichosis as a manifestation of immune reconstitution inflammatory syndrome. Mycoses 2010; 53(1):78-80. Ishizaki H, Kawasaki M, Aoki M et al. J Med Vet Micol 1996; 34:71-73. Ishizaki H, Kawasaki M, Aoki M et al. Mitochondrial DNA analysis of Sporothrix schenckii in North and South America. Mycopathologia 1998; 142:115-118. Lavalle P, Mariat F. Sporotrichosis. Bull Inst Pasteur 1983; 81:295322. Liu X, Zhang Z, Hou B et al. Rapid identification of Sporothrix schenckii in biopsy tissue by PCR. JEADV 2012. López-Romero E, Reyes-Montes MR, Pérez-Torres A et al. Sporothrix schenckii complex and sporotrichosis, an emerging health problem. Future Microbiol 2011; 6(1): 85-102. Madrid H, Cano J, Gené J, Bonifaz A et al. Sporothrix globosa, a pathogenic fungus with widespread geographical distribution. Rev Iberoam Micol 2009; 26(3):218-222.

172

Sección III

Micosis subcutáneas

Madrid IM, Mattei A, Martins A et al. Feline sporotrichosis in the southern region of Rio Grande do Sul, Brazil: clinical, zoonotic and therapeutic aspects. Zoonoses Public Health 2010; 57(2):151-154. Madrid IM, Xavier MO, Mattei AS et al. Role of melanin in the pathogenesis of cutaneous sporotrichosis. Microbes Infect 2010; 12(2):162-165. Marimon R, Cano J, Gené J et al. Sporothrix brasiliensis, S globosa, and S. mexicana, three new Sporothrix species of clinical interest. J Clin Microbiol 2007; 45:3198-3206. Marimon R, Gené J, Cano J, Guarro J. Sporothrix luriei: a rare fungus from clinical origin. Med Mycol 2008; 46(6):621-625. Marques SA, Pires de Camargo KM, Haddad-Junior V et al. Human sporotrichosis: Transmited by feline. An Bras Dermatol 1998;73(6):559-562. Mayorga JA, Barba-Rubio J, Muñoz VF et al. Esporotricosis en el Estado de Jalisco, estudio clínico-epidemiológico. Dermatol Rev Mex 1997; 41(3):105-108. Mayorga JA, Tarango-Martínez V, Barba-Rubio J. Esporotricosis, 100 años después. Dermatol Rev Mex 1999; 43(Suppl): 522-529. Mesa-Arango AC, Reyes-Montes MR et al. Phenotyping and genotyping of Sporothrix schenckii isolates according to geographic origin and clinical from sporotrichosis. J Clin Microbiol 2002; 40(8):3004-3011. Mora-Cabrera M, Alonso RA, Ulloa-Arvizu R et al. Analysis of restriction profiles of mitochondrial DNA from Sporothrix schenckii. Med Mycol 2001; 39:339-344. Reis RS, Almeida-Paes R, Muniz M de M et al. Molecular characterization of Sporothrix schenckii isolates from humans and cats involved in the sporotrichosis epidemic in Rio de Janeiro, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104(5):769-774. Roldán-Marín R, Contreras-Ruiz J, Arenas R et al. Fixed sporotrichosis as a cause of a chronic ulcer on the knee. Int Wound J 2009; 6(1):63-66.

Sassá MF, Saturi AE, Souza LF et al. Response of macrophage Toll-like receptor 4 to a Sporothrix schenckii lipid extract during experimental sporotrichosis. Immunology 2009; 128(2): 301-309. Schubach TM, Schubach A, Okamoto T et al. Evaluation of an epidemic of sporotrichosis in cats: 347 cases (1998-2001). J Am Vet Med Assoc 2004; 224:1623-1629. Song Y, Yao L, Zhong SX et al. Infant sporotrichosis in northeast China: a report of 15 cases. Int J Dermatol 2011;50:522-529. Song Y, Zhong SX,Yao L et al. Efficacy and safety of itraconazole pulses vs. continuous regimen in cutaneous sporotrichosis. JEADV 2011; 25:302-305. Tlougan BE, Podjasek JO, Patel SP et al. Neonatal sporotrichosis. Pediatr Dermatol 2009; 26(5):563-565. Valentín-Berríos S, González-Velázquez W, Pérez-Sánchez L et al. Cytosolic phospholipase A2: a member of the signalling pathway of a new G protein alpha subunit in Sporothrix schenckii. BMC Microbiol 2009; 9:100. Vilela R, Souza GF, Fernandes Cota G, Mendoza L. Cutaneous and meningeal sporotrichosis in a HIV patient. Rev Iberoam Micol 2007; 24:161-163. Xu TH, Lin JP, Gao XH et al. Identification of Sporothix schenckii of various mtDNA types by Nested PCR Assay. Med Mycol 2009:1-5. Xue S, Gu R, Wu T et al. Oral potassium iodide for the treatment of sporotrichosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4): CD 006136. Xue SL, Li L. Oral potassium iodide for the treatment of sporotrichosis. Mycopathologia 2009; 167(6):355-356. Yegneswaran PP, Sripathi H, Bairy I et al. Zoonotic sporotrichosis of lymphocutaneous type in a man acquired from a domesticated feline source: report of a first case in southern Karnataka, India. Int J Dermatol 2009; 48(11):1198-1200.

CAPÍTULO

14

Cromoblastomicosis*

Antes que en humanos, en 1910, Carini, en Brasil, describió el parásito en los pulmones y riñones de una rana. En 1911, Alexandrino de Moraes Pedroso, en Sao Paulo, observó el primer caso en humanos y lo llamó blastomicosis negra. En 1912, Emile Brumpt conoció al paciente anterior y tomó material para su estudio. En 1914, Max W. Rudolph, sin describir el origen fúngico, informó un caso en Minas Gerais e Goiás, Brasil, con el nombre de “figueira”. Sin embargo, hasta 1920, Pedroso y J. M. Gomez publicaron el caso del enfermo original junto con tres casos más y, en 1922, E. Brumpt en su Précis de Parasitologie llamó al microorganismo causal Hormodendrum pedrosoi. En 1915, C. G. Lane y E. M. Medlar, en Boston, hicieron en realidad las primeras publicaciones; se trataba de un individuo de Nueva Inglaterra que presentaba lesiones verrugosas en un pie, y que trabajaba como estibador en barcos procedentes de Brasil. Thaxter denominó Phialophora verrucosa al hongo aislado. Medlar llamó a los elementos parasitarios sclerotic cells por su consistencia dura, y por una deformación terminológica se conocieron después como esclerotes. En 1922, F. Terra, M. Torres, Filho Fonseca y Arêa Leâo acuñaron el término “cromoblastomicosis”. En 1927, Montpellier y Catanei estudiaron en Argelia un paciente con metástasis y designaron al hongo: Hormodendrum algeriensis. En 1932, Maurice Charles Pierre Langeron denominó células fumagoides a los elementos parasitarios. En 1933, S. J. Wilson, S. Hulsey y colaboradores, en Texas, informaron el segundo caso en EUA. En 1935, M. Moore y F. Almeida propusieron el término “cromomicosis” porque el prefijo “blasto” significa gemación; Libero Ajello consideró conveniente restituir el término “cromoblastomicosis” para referirse a la dermatitis verrugosa ocasionada por hongos negros. En 1936, Arturo Carrión, de Puerto Rico, describió H. compactum; en ese mismo año, Pablo Negroni estudió el primer caso en Argentina y propuso el género Fonsecaea para incluir a Hormodendrum y Acrotheca. En 1937, N. F. Conant demostró que P. verrucosa era el mismo hongo que Cadophora americana. En Cuba, Sordo Cuervo informó el primer

* Existe la tendencia a llamar “cromomicosis” a las enfermedades producidas por hongos negros. El término “cromoblastomicosis” debe reservarse para la forma verrugosa clásica con células fumagoides; en tanto que el de “feohifomicosis” aplica para otros cuadros clínicos con presencia de hifas o seudohifas y producidos por hongos feoides o dematiáceos (cap. 31).

caso en 1912, pero su informe no estaba bien documentado, y fue hasta 1941 que se logró identificar la cepa como Fonsecaea pedrosoi. En 1940, M. Martínez Báez, mediante estudio histopatológico, realizó la primera observación en México en un individuo de Zacatecas. En 1941, Antonio González Ochoa identificó al hongo como F. pedrosoi var. cladosparioides. En 1944, Fernando Latapí informó el segundo caso en un paciente de Sinaloa (figura 1-13). En 1944, M. F. PimentelImbert diagnosticó los primeros casos en República Dominicana, y hasta 2009, en el Instituto Dermatológico y de Cirugía de Piel Huberto Bogaert-Díaz se habían estudiado alrededor de 500 casos. En 1946, F. W. Simson aisló F. pedrosoi var. cladosporium, y en 1954, A. Trejos le denominó Cladosporium carrionii. En 1950, Carrión clasificó esta micosis en cinco variedades clínicas: nodular, en placas, tumoral, cicatricial y verrugosa. En 1954, C. E. Sonck encontró la enfermedad en Finlandia, en personas que frecuentaban baños sauna y en sujetos con cicatrices por aplicación de diversos instrumentos y sanguijuelas. En 1963, Pedro Lavalle (figura 1-21) hizo una excelente revisión de la enfermedad al escribir el capítulo de cromomicosis en la obra de Joseph Jadassohn, publicada en Alemania. En 1970, González Ochoa comunicó la curación de cromomicosis con dosis altas de 5-fluorocitosina (figura 1-16). En 1972, Dante Borelli identificó Acrotheca aquaspersa, luego fue transferida a Rhinocladiella o a Ramichloridium cerophilum (De Hoog, 1977). En 1982, este mismo autor aisló Botryomyces caespitosus. En 1973, C. Bopp y C. D. Bernardi en Brasil investigaron 130 casos. En 1978, Lara, bajo la tutela de González Ochoa, recopiló 95 casos en México, y en 1980, Lavalle se refirió a 126 casos confirmados en el país (figura 1-21). En 1983, de nuevo C. Bopp, y E. Vetoratto publicaron una nueva especie, Taeniolella boppi y, en 2001, R. Minotto y colaboradores informaron las características clínicas y epidemiológicas de 100 casos en Rio Grande do Sul, observados de 1963 a 1998. También en Cuba, en 1998, R. D. Simon, S. Moya y M. Abreu comunicaron 49 casos en ocho años. En 2001, Alexandro Bonifaz, Eugenio Carrasco y Amado Saúl añadieron 51 casos. En 2005, S. Surash, A. Tyagy, G.S. de Hoog y colaboradores aislaron Fonsecaea monophora de una feohifomicosis cerebral; antes sólo se aislaba del ambiente, y en la actualidad también es un agente de cromoblastomicosis en China. En 2010, M.J. Najafzadeh, T. Sun, V. Vicente, L. Xi, A.H. Gerrits Van den Ende y de Hoog describieron con métodos de biología molecular F. nubica.

173

174

Sección III

Micosis subcutáneas

Sinonimia Cromomicosis, dermatitis verrugosa, enfermedad de Pedroso y Lane, enfermedad de Fonseca.

Definición Micosis subcutánea ocasionada por hongos pigmentados o feoides de la familia Dematiaceae Dematiaceae, principalmente de los géneros Fonsecaea, Phialophora y Cladophialophora. Afecta piel y tejido celular subcutáneo; se localiza en las extremidades, por lo regular en las inferiores, y sobre todo en el pie. Se caracteriza por nódulos, verrugosidades y atrofia, es de evolución crónica y tratamiento difícil. La forma parasitaria se presenta como células fumagoides o muriformes (esclerotes de Medlar).

Datos epidemiológicos Es de distribución mundial; predomina en clima tropical y subtropical (80%) (figura 14-1). Hasta 1972, se habían informado 1 800 casos en el mundo; en Costa Rica se registra un caso por cada 24 000 habitantes y en Madagascar, 1 por cada 480 (1 343 casos); en Sri Lanka, 71; en Gabón, 64, y en la región del Amazonas, 325. En México ocupa el tercer lugar entre las micosis profundas (6%). Se observa en cualquier grupo étnico; se ha ubicado en Australia, Finlandia, Alemania del este, Rumania, África ecuatorial, República Checa, Rusia y Madagascar; en Asia, en India, Burma, Sri Lanka, Indonesia, Japón, China, Filipinas y Malasia, y en América predomina en la República Dominicana, Brasil y México. Afecta de preferencia a adultos de 30 a 60 años de edad (67%) y en adultos mayores, se

ha relacionado con tratamientos inmunosupresores. Predomina en varones (70 a 91%). Es poco frecuente en mujeres (9%) y en menores de 15 años. En Japón, afecta a ambos sexos por igual; en Brasil predomina en varones, con una proporción de 4:1 y en Sudáfrica en mujeres. Es más usual en el medio rural y en campesinos (80%), sobre todo si andan descalzos o usan huaraches. Se considera una enfermedad ocupacional. En el medio rural de Texas, se presentaron tres casos tras desastres naturales (huracán Ike) en pacientes con historia de neoplasias. En el mundo se ha documentado carcinoma epidermoide como complicación en 18 casos. No se transmite de una persona a otra. La infección natural se presenta en perros, gatos, caballos, ranas, sapos y lobos marinos (Bufo marinus). Fonsecaea pedrosoi es un agente endémico en zonas tropicales y húmedas de Latinoamérica; fuera de éstas, depende de migraciones. Hay una frecuencia relativamente alta en la población rural de Centroamérica (Costa Rica), así como en Brasil (96% en Río Grande do Sul), Colombia, Ecuador, Bolivia, Argentina, Cuba, Puerto Rico y República Dominicana. Es la especie observada más a menudo en México, por lo regular en Veracruz (40%), Oaxaca (13%), Chiapas (11%), Hidalgo (9%), Tabasco y Sinaloa. La zona endémica de mayor importancia es la Huasteca, región que incluye muchos valles y ríos, temperatura de 20 a 25 °C, y precipitación pluvial de 800 a 1 600 milímetros. Cladophialophora carrionii se encuentra en zonas áridas y semiáridas, como los estados de Lara, Falcón, Barquisimeto y Maracaibo en Venezuela; también se observa en Australia, Madagascar, Sudáfrica, y en México, en Puebla. P. verrucosa se observa en tierras bajas, en las mismas condiciones que F. pedrosoi o en climas más fríos; sólo se ha

Figura 14-1. Distribución geográfica de la cromoblastomicosis.

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

175

Figura 14-2. Representación esquemática de las formas de reproducción in vitro y células fumagoides in vivo en cromoblastomicosis (modificada de Drouhet, 1998).

aislado una vez en México. Existen casos comunicados en Brasil, Moscú, Finlandia, Japón y otros países. Rhinocladiella aquaspersa se ha relacionado con cromoblastomicosis en Latinoamérica; de forma original se aisló de un enfermo mexicano como Acrotheca aquaspersa; Rhinocladiella mackenziei se relaciona con infecciones cerebrales. F. monophora (detectada a partir de F. pedrosoi) causa feohifomicosis y es el principal agente causal de cromoblastomicosis en el sur de China. F. nubica tiene distribución mundial. C. yegresii está emparentada con C. carrionii, pero es menos virulenta y se ha relacionado con lugares en los que predominan las cactáceas de la especie Stenocereus griseus, aunque no se conoce su modo de dispersión.

Etiopatogenia Los agentes causales son hifomicetos (Hyphomycetes) dematiáceos que viven como saprofitos del suelo y los vegetales (figura 14-2); incluso se han aislado en madera transportada a otros sitios diferentes al lugar de origen, y en baños sauna. Contienen melanina en sus células, por lo que se llaman hongos negros, melanizados o feoides. Tradicionalmente se

han colocado en Deuteromycota, de la familia Dematiaceae. El género Fonsecaea es un ascomiceto anamorfo de la familia Herpotrichiellaceae, orden Chaetothyriales, que incluye tres especies: F. pedrosoi, F. monophora y F. nubica. La clasificación y la nomenclatura de los hongos causales han sido cambiantes y controvertidas ; aún no se presenta acuerdo unánime respecto de la clasificación taxonómica.

Taxonomía Phialophora verrucosa (Thaxter, Medlar, 1915). Fonsecaea pedrosoi ([Brumpt, 1922] Negroni, 1936). F. compacta (Carrión, 1935). F. monophora (de Hoog, Atili-Angekis, Vicente, Gerrits Van den Ende, 2004). F. nubica (Najafzadeh, Sun, Vicente, Xi, Gerrits Van den Ende, de Hoog, 2010). Cladophialophora (Cladosporium) carrionii (Trejos, 1954). Cladophialophora samoënsis. Cladophialophora arxis (Tintelnot y colaboradores, 1995). C. yegresii (de Hoog, Nishikaku, Fernández, PadínGonzález, Burger, Badali, Richard-Yegres, Gerrits Van den Ende, 2007).

176

Sección III

Micosis subcutáneas

Rhinocladiella (Acrotheca) aquaspersa ([Borelli, 1972] Schnell, McGinnis, Borelli, 1983). También se han considerado agentes de cromoblastomicosis: Exophiala (Phialophora) spinifera ([Nielsen, Conant, 1968] McGinnis, 1977, Barba-Gómez y colaboradores, 1992; Padhye y colaboradores, 1996). Exophiala jeanselmei ([Langeron] McGinnis, Padhye, 1977). Wangiella (Exophiala) dermatitidis ([Kano] McGinnis, 1977). Botryomyces caespitosus (De Hoog-Rubio, 1982). Phaeosolera dematioides (McGinnis, Mckenzie, Connole, 1985). Sporothrix schenckii var. luriei (Padhye y colaboradores, 1992). F. compacta se considera una variante mutante de F. pedrosoi, que se ha aislado menos de una docena de veces a nivel mundial. R. aquaspersa es una especie distinta desde el punto de vista molecular; durante mucho tiempo se consideró un sinónimo o una variedad de Fonsecaea. Aureobasidium pullulans, Rhytidhysteron sp., Chaetomium funicola y Catenulostroma chromoblastomycosum se han relacionado con lesiones tipo cromoblastomicosis en sujetos con alteraciones inmunitarias, pero sin presencia de células fumagoides. Sin embargo, estas manifestaciones clínicas, al igual que otras lesiones cutáneas, subcutáneas o sistémicas, deben colocarse en feohifomicosis (cap. 32). Los agentes causales son hongos negros con bajo poder patógeno, termosensibles a 40 a 42 °C. Es probable que predisponga la desnutrición y proteja el estado hormonal, pues la enfermedad es más frecuente en las personas de nivel socioeconómico bajo, y muy escasa en mujeres; también se han propuesto susceptibilidad genética (HLA A29) e inmunosupresión parcial frente a antígenos fúngicos. Las personas que presentan defectos en el sistema inmunitario se pueden considerar en riesgo. El microorganismo penetra por medio de un traumatismo cutáneo, se desarrolla de modo local, y se extiende por contigüidad y casi nunca por vía linfática o hematógena. Estos hongos se comportan como dimorfos, y en su fase parasitaria se manifiestan como células fumagoides o muriformes que, según algunos autores, es un estado intermedio entre hifas y levaduras (seudolevaduras), pues dichas células se multiplican por división directa y emiten filamentos (figuras 14-2 y 14-3). Las células fumagoides son una forma parasitaria de adaptación y conservan viabilidad muy prolongada in vitro, lo que explicaría el periodo de incubación prolongado y la dificultad para la curación. Este dimorfismo parece depender de la resistencia relativa del huésped, y de la presencia de iones de calcio. S. schenckii var. luriei produce in vivo estructuras parasitarias muy similares a células fumagoides, por lo que se ha considerado agente de cromoblastomicosis (cap. 13).

A

B

Figura 14-3. Células fumagoides. A) Examen directo (KOH 40×). B) Con filamentación.

Se ha demostrado que la incubación de F. pedrosoi con suero activa la vía alterna del complemento; aparece C5a, anafilotoxina quimiotáctica que origina migración de neutrófilos, que destruyen a los hongos. En los tejidos, se han encontrado valores altos de piridolina que parecen llevar a fibrosis del colágeno. El cuadro clínico depende de las alteraciones inmunitarias; en lesiones verrugosas con muchos elementos fúngicos se sugiere una respuesta Th2, y en placas eritematoescamosas con elementos fúngicos escasos, una respuesta Th1. La respuesta inmunitaria humoral comprende IgM e IgA. Las cifras altas de IgM pueden ser consecuencia de un constante estímulo antigénico debido a la degradación de las células fúngicas. En ausencia de afección de mucosas, la IgA puede representar un marcador del estado inmunitario de los pacientes. Hay investigaciones que establecen que el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β, del inglés transforming growth factor-beta) es una molécula que conduce tanto a fibrosis del tejido como a inmunosupresión local. Las mediciones de niveles del TGF-β como marcadores para evaluar respuesta a la terapéutica, muestran que los niveles elevados corresponden a lesiones activas, persistencia de

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

Figura 14-4. Cromoblastomicosis, forma verrugosa.

microorganismos y fibrosis; mientras que su disminución traduce destrucción micótica. Un aumento inicial, seguido de disminución indicaría respuesta al tratamiento, y un nuevo incremento, cicatrización de las lesiones. La melanina de estos hongos tiene una función protectora mediante la interacción con el óxido nítrico. Este mecanismo disminuye la capacidad de respuesta inmunitaria, lo que dificulta la fagocitosis y eliminación de las células fúngicas por los macrófagos. La presencia de un transportador conocido como ABC (del inglés ATP-binding cassette) parece estar involucrado en la resistencia a múltiples fármacos. Se ha señalado que la cromoblastomicosis y la feohifomicosis son la expresión de una gama de modalidades clínicas ocasionada por hongos melanizados o dematiáceos y el reflejo de una interacción dinámica entre huésped y parásito.

Clasificación

unilateral y asimétrica, afecta las extremidades inferiores (54 a 80%), sobre todo el pie (figura 14-4), y en ocasiones otras áreas expuestas, como manos, antebrazos y brazos (18%) (figuras 14-5 y 14-6); casi nunca es diseminada (2%); se han observado casos localizados a tórax, abdomen, nalgas, cabeza, cara e incluso, un caso secundario a cirugía de catarata (figuras 14-7 y 14-8). La lesión inicial es una pápula o nódulo eritematoso no pruriginoso que se extiende de manera lenta hacia los tejidos vecinos; aparecen nuevas lesiones en meses o años. Con el tiempo se observan nódulos eritematosos o del color de la piel, placas verrugosas con descamación intensa o lesiones vegetantes y húmedas (figuras 14-4 a 14-6). El tamaño varía desde algunos milímetros hasta varios centímetros o puede afectar todo un segmento. Los bordes son activos dada la extensión centrífuga, y quizá aparezca atrofia central; entonces la piel se torna acrómica con aspecto de “papel arroz” (de cigarrillo). A veces las lesiones son muy superficiales, con aspecto de placas de psoriasis; pueden ser crateriformes, verrugosas o papilomatosas, y tener forma de coliflor, con aspecto tumoral (figura 14-9 y 14-10). Cuando se ulceran y presentan infección agregada, existe linfostasis consecutiva a fibrosis, y después elefantiasis; este aspecto se engloba dentro del síndrome del pie musgoso (moosy foot). No afecta músculos ni huesos; excepcionalmente se presenta periostitis y en alguna ocasión se han observado A

Nodular Cicatricial Verrugosa o vegetante Elefantiásica Tumoral Linfangítica esporotricoide En placa o psoriasiforme

Cuadro clínico Se desconoce cuánto dura el periodo de incubación; de seguro es de meses, por lo que muchos afectados no recuerdan antecedentes de traumatismo. La dermatosis suele ser

Figura 14-5. Cromoblastomicosis en el dorso de la mano, infección secundaria.

177

B

Figura 14-6. Cromoblastomicosis. A) Aspecto psoriasiforme; B) etapa avanzada.

178

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 14-9. Cromoblastomicosis, aspecto tumoral, infección agregada y linfostasis. Figura 14-7. Cromoblastomicosis en la cabeza.

lesiones en las uñas por contigüidad. Es poco frecuente la diseminación hematógena y linfática (figuras 14-10 y 14-11). De las formas clínicas posibles (nodular, tumoral, verrugosa, A

en placa y cicatricial), la forma verrugosa es la que se informa con mayor incidencia (53%) aunque el aspecto puede depender de la etapa de evolución. Una cuarta parte de los casos corresponde a modalidades atípicas, como la forma linfangítica esporotricoide (R. aquaspersa). Se han descrito úlceras fagedénicas, que corresponden a feohifomicosis, al igual que la forma cerebral. Su clasificación en leve, moderada y grave, es impráctica. Por lo general las lesiones iniciales son placas eritematoescamosas (que a veces también pueden confundirse con tiñas inflamatorias) y luego escamocostrosas, de tal manera que resulta imposible hacer una clasificación estática, dado el polimorfismo y sus diferentes estadios. Por ejemplo, una forma verrugosa puede tener infección agregada, y más tar-

B

Figura 14-8. Cromoblastomicosis, lesiones faciales. A) Lesiones tempranas; B) caso avanzado.

Figura 14-10. Cromoblastomicosis, afección del aparato ungueal.

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

179

A

B Figura 14-11. Cromoblastomicosis, diseminación linfangítica y lesiones nodulares.

de ser elefantiásica, micetomatoide o con placas cicatriciales. Por otra parte, los procesos fibróticos dan lugar a anquilosis, disfunción muscular, discapacidad, y más rara vez degeneran en carcinoma epidermoide. La evolución es crónica, lentamente progresiva y asintomática; aunque algunos enfermos señalan dolor y prurito, no se encuentran huellas de rascado. La mayoría consulta 1 a 5 años después del inicio de la enfermedad, y algunos pacientes lo hacen hasta los 30 años o más de evolución. Los casos de cabeza y cuello generan mayor morbilidad.

Estudio micológico En el examen directo, los elementos parasitarios deben buscarse en pus, fragmentos de tejidos y, sobre todo, en las escamas que presentan “puntos negros”. Se usa hidróxido de potasio al 10 a 40%; para que haya algo de disociación de la capa córnea, se calienta un poco la laminilla, o mejor, se deja que transcurran algunos minutos antes de la observación. Se encuentran las células fumagoides (esclerotes de Medlar) o células muriformes (Matsumoto, 1984), en grupos de dos o más (figura 14-12A); son esféricas u ovaladas, miden de 4 a 8 micrómetros de diámetro, de color café amarillento, presentan membrana gruesa, y en ocasiones se observan divisiones o filamentos; se comparan con granos de café o con monedas de cobre (figura 14-12A). Para evitar confusión con casos de feohifomicosis (cap. 31), se debe recalcar que en ésta no existen células fumagoides. La sensibilidad de la observación no se aumenta con calcoflúor, pues al parecer esta sustancia carece de afinidad por melanina (Baran). Los cultivos se llevan a cabo en los medios habituales, como Sabouraud simple o con antibióticos (cloranfenicol y Actidione); crecen más rápido en agar-papa, y fructifican mejor en agar harina de maíz (corn meal); se desarrollan a la temperatura ambiente o a 37 °C. El crecimiento es lento, y las características macroscópicas son semejantes para todas las especies causales; en 7 a 12 días se observan colo-

C

Figura 14-12. Células fumagoides, colonias. A) Examen directo de escamas (KOH 40×); B) F. pedrosoi; C) F. compacta.

nias de superficie vellosa o algodonosa, de color negro o ligeramente gris verdoso, verde oscuro o café (figura 14-12B y C). Se han desarrollado de manera experimental dos nuevos medios de cultivo a partir de frutos de los árboles Theobroma grandiflorum y Bactris gasipaes, nativos de la región del Amazonas, con los cuales se logra una fructificación más rápida de las colonias (en 48 h) (cap. 34 y figura 34-1).

180

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 14-14. F. pedrosoi, reproducción por Acrotheca o Rhinocladiella. Figura 14-13. P. verrucosa. Reproducción por fiálides.

El estudio al microscopio permite definir la especie con base en la identificación de los tipos de reproducción: Phialophora, Rhinocladiella y Cladosporium (figuras 14-13 a 14-16). El tipo Phialophora está dado por fiálides (figuras 14-13 y 14-16) de 3 a 4 por 4 a 8 micrómetros; tienen forma de florero o botella, son sésiles, de base ancha y cuello estrecho, con collarete terminal donde se encuentran las fialosporas, que son ovaladas, hialinas y de pared delgada, y miden de 1 a 3 por 2 a 4 micrómetros (figura 14-13). Las fialosporas se unen por un material adhesivo y se aglutinan en forma de ramillete. El tipo Rhinocladiella o Acrotheca (figuras 14-14 y 14-16) está constituido por conidióforos alargados y pigmentados, que muestran alguna similitud con las hifas vegetativas; tienen formación acropleurógena de conidios, es decir, a los lados y en la parte terminal (en forma de escobillón); adoptan distribución simpodial, miden 4 a 8 micrómetros, son alargados u ovoides, tienen un pequeño dentículo, y dejan una pequeña cicatriz en el conidióforo (figura 14-14). El tipo Cladosporium, Hormodendrum o cladophialophora (figuras 14-15 y 14-16) está dado por conidióforos

cortos y pigmentados, con formación acropétala de conidios; esto es, sólo es terminal, y cada conidio produce al subsiguiente por gemación, de manera que forman cadenas; si se separan, se observa una pequeña cicatriz u órgano disyuntor (figuras 3-28 y 14-15). Las cadenas pueden ser cortas, de 3 a 4 esporas, y son muy ramificadas, o quizá sean cadenas largas, hasta de 35 esporas, poco ramificadas y con conidios elípticos de tamaño constante (cuadro 14-1). F. pedrosoi puede presentar los tres tipos de reproducción con predominio de Cladosporium corto, pero fundamentalmente de acrothecas y muy rara vez de fiálides. F. compacta es semejante, pero presenta menos conidios y más compactos (figuras 14-12 y 14-16). Cladosporium carrionii puede producir fiálides cuando se siembra en Lactrimel. Rhinocladiella aquaspersa en ocasiones genera fiálides y anélidos con anelosporas. Botryomyces caespitosus produce colonias oscuras compuestas por células de pared gruesa en grupos de 4 a 10, ligeramente globosas, subhialinas, de 7 a 12 micrómetros; se oscurecen con el tiempo y son muriformes; a 37 °C da lugar a blastoconidios y carece de hifas en los cultivos.

181

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

A

B

Figura 14-15. Reproducción tipo Cladosporium. A) Cadenas cortas; B) cadenas largas.

Datos histopatológicos

Datos de laboratorio

En epidermis, se observan hiperqueratosis con paraqueratosis, acantosis notoria, hiperplasia seudoepiteliomatosa y, en ocasiones, espongiosis y abscesos intraepidérmicos, que se forman por la eliminación transepidérmica de material extraño y explican los puntos oscuros. En dermis superficial y media se observan infiltrado inflamatorio con polimorfonucleares, histiocitos, células plasmáticas, linfocitos, macrófagos y escasos eosinófilos, y casi siempre un granuloma tuberculoide con células gigantes tipo Langhans. En dermis y epidermis es posible hallar las células fumagoides, de 4 a 8 micrómetros de diámetro; su pigmentación café permite verlas con facilidad, por ello no se requieren tinciones especiales (figura 14-17);; en algunos casos se detectan filamentos pigmentados (cap. 32). En casos crónicos predomina la fibrosis del tejido.

Se hallan anticuerpos precipitantes y fijadores de complemento que desaparecen con la terapéutica. Se encuentran en estudio una intradermorreacción y los análisis inmunitarios. No ha prosperado el desarrollo de la cromomicina, un antígeno que evalúa hipersensibilidad retardada en F. pedrosoi; de manera experimental ha mostrado sensibilidad de 90% y especificidad de 98.8%, lo cual podría ayudar en estudios epidemiológicos en áreas endémicas. La microscopia electrónica no muestra datos relevantes; se observan las células fumagoides y la producción de filamentos. También se ha desarrollado la infección experimental en ratas.

Estudios de imagen No se llevan a cabo estudios de manera sistemática; tal vez sea útil la linfografía que muestra vasos dilatados y edema;

Figura 14-16. Formas de reproducción en hongos de cromoblastomicosis.

182

Sección III

Micosis subcutáneas

CUADRO 14-1. Agentes causales y formas de reproducción en cromoblastomicosis. Cladosporium Rhinocladiella

Phialophora

Corto

Largo

•••

P. verrucosa F. pedrosoi

•••

±

R. aquaspersa

•••

C. carrionii

••

•••

• = escaso; •• = abundante; ••• = muy abundante; ± = leve.

la linfocentellografía revela de modo objetivo el diagnóstico de linfedema consecutivo a la cromoblastomicosis, que no se modifica por el tratamiento específico de la micosis.

Biología molecular Se ha reconocido gran variedad genética en hongos negros por estudios de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction), PCR en tiempo real y análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism) de regiones amplificadas por PCR (PCR-RFLP), que analizan dos diferentes regiones del ácido desoxirribonucleico (DNA) y también, por análisis de genes de actina y β-tubulina. Esto ha llevado a colocar dichos hongos en dos grupos heterogéneos desde el punto de vista genético. Usando el espaciador interno transcrito (ITS, del inglés internal transcribed spacer) en aislados coreanos, se ha construido un árbol filogenético con dos grupos: en el A se colocó a F. pedrosoi y en el B, a F. monophora. Éstos a su vez se dividen en subgrupos A1 y A2 y en B1, B2 y B3. Mientras que por estudios de mtDNA se colocan en tres grupos: las cepas de Japón y de EUA en los grupos A y B, respectivamente; las de China en el B, y las de Sudamérica en el B y C. Estos análisis sirven para identificación, así como para estudios taxonómico, epidemiológico y filogenético (figuras

14-18 a 14-20). Usando secuencias de ITS en el complejo Cladophialophora se ha aislado C. yegresii. Se ha desarrollado una nueva técnica llamada amplificación isotérmica mediada por asa (LAMP, del inglés loopmediated isothermal amplification), en la que se emplean cebadores o iniciadores (primers) derivados de subunidades 5.8S del rRNA obtenidos por técnica de ITS y es capaz de identificar de manera rápida a los hongos patógenos a partir de muestras de tejido y ambientales.

Diagnóstico diferencial Tuberculosis verrugosa, esporotricosis (figura 13-5), carcinoma espinocelular, psoriasis, coccidioidomicosis (figura 16-8), leishmaniasis, blastomicosis (figuras 19-2 y 19-3), micetoma (figura 12-13), linfostasis verrugosa, paracoccidioidomicosis (figura 18-4) y tiña del cuerpo (figura 6-10). En el estudio al microscopio no debe confundirse con feohifomicosis (cap. 32).

Complicaciones Infección bacteriana agregada. En casos muy crónicos, linfostasis verrugosa y degeneración hacia carcinoma epidermoide (figura 14-21) o melanoma, esto debido a la inflamación crónica y fibrosis; la patogenia no es clara, pero se han logrado identificar mutaciones en el gen Fas debidas al proceso cicatricial crónico. La diseminación hematógena, puede originar abscesos cerebrales; si el hongo causal es Cladophialophora (Xylohypha) bantiana (Cladosporium trichoides) se denomina cladosporiosis cerebral. En Japón se han informado “metástasis”. En las zonas endémicas de otras micosis, como micetoma, esporotricosis y paracoccidioidomicosis, se puede relacionar a éstas.

Tratamiento

Figura 14-17. Células fumagoides. Estudio histopatológico (HE 40×).

Se considera una enfermedad huérfana, sin estudios controlados, dado lo prolongado de la terapia y cuyos tratamientos dependen de estudios abiertos o de la opinión de expertos. No existe tratamiento estándar, varía con la especie con diferentes grados de intensidad, infección bacteriana agregada, respuesta inmune individual, no hay modelos animales, puede haber absorción errática de triazoles, y los pacientes por lo general son de nivel socioeconómico bajo que viven en áreas rurales.

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

183

184

Sección III

Micosis subcutáneas

Figura 14-20. Distribución mundial de tipos de ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) de Cladophialophora carrionii (modificada de Topley & Wilson, 1998).

Se presentan formas que mejoran en un principio y dan remisiones prolongadas, pero sobrevienen recurrencias durante el tratamiento o al suspenderlo (43%). En casos avanzados, casi siempre es indispensable la combinación de antisépticos locales o antibióticos sistémicos si hay infecciones bacterianas secundarias. En lesiones pequeñas o en fases tempranas, la medida más adecuada es la extirpación quirúrgica amplia y profunda, A

o puede practicarse electrodesecación, criocirugía con nitrógeno líquido, láser de CO2 o radioterapia, solas o mejor combinadas. También se pueden emplear tratamientos médico y quirúrgico a la vez, e incluso cirugía micrográfica de Mohs. Se ha usado iontoforesis con sulfato de cobre al 1%, aplicación local de dimetilsulfóxido, aplicación local de calor con agua, compresas, calentadores de bolsillo ((pocket warmers), o mantas eléctricas estándar, por lo menos durante seis meses. B

Figura 14-21. Carcinoma epidermoide en cromoblastomicosis. A) Lesión en glúteo; B) caso avanzado.

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

Desaparece de forma parcial con yoduro de potasio, 1 a 9 g/día, durante varios meses o más de un año. En casos por C. carrionii, la isoniazida tiene cierta eficacia; también en estos casos se ha utilizado 5-fluorouracilo en crema al 1%; ajoeno al 0.5% en gel en casos incipientes. Algunos pacientes mejoran con vitamina D (calciferol), 600 000 UI por vía oral o intramuscular, 1 o 2 veces por semana durante 4 a 6 meses, después cada 2 semanas otros 6 meses. Se han observado mejorías en 2 a 3 meses con tiabendazol, 25 mg/kg o hasta 2 g/día por vía oral, durante 6 semanas a 2 años. Dosis mayores a los 2 g/día producen efectos adversos, como anorexia, náuseas y cefalea. Se ha empleado la anfotericina B en forma tópica o intralesional. Para la aplicación local, se recomienda una loción con 30 mg/ml, tres veces al día; si se inyecta por vía intralesional, se puede aplicar diluida en una solución de procaína al 2% una vez por semana, durante cinco meses. Por vía sistémica, la anfotericina B puede administrarse en forma intravenosa o intraarterial; dado que es nefrotóxica y hepatotóxica, deben vigilarse el nitrógeno ureico y la creatinina, así como las transaminasas séricas. Si se proporciona por vía intravenosa, la dosis se incrementa 0.1 a 0.25 mg/kg/día, y se mantiene una dosis de sostén (cap. 36). Por vía intraarterial (femoral) es eficaz en dosis crecientes de 5 a 50 mg según la tolerancia individual; es difícil de utilizar y tiene el riesgo de ocasionar necrosis distal. La combinación de anfotericina B con 5-fluorocitosina es sinérgica. Se inyectan por vía intravenosa 50 mg de anfotericina B en días alternos, con 5-fluorocitosina, 80 a 100 mg/kg/día. Este último es de los mejores fármacos, aunque puede haber resistencia; para combinaciones se recomiendan 100 a 150 mg/kg/día divididos en cuatro dosis, durante 6 a 12 meses. Se presenta en tabletas de 500 mg, por lo que se administran en promedio 20 tabletas al día, lo que puede originar falta de apego a la prescripción pues el paciente se niega a ingerir tantas tabletas durante varios meses; por otra parte, no siempre se encuentra disponible. En general, es un medicamento seguro; se recomiendan periódicamente examen general de orina, química sanguínea y pruebas de función hepática. También se ha usado el metotrexato. Es útil el miconazol, 200 a 400 mg/día por vía intravenosa, pero genera importantes efectos adversos gastrointestinales y es hepatotóxico. El ketoconazol, 200 mg dos veces al día por vía oral durante periodos no menores de seis meses, produce mejorías; es más eficaz contra P. verrucosa; se obtiene mejor respuesta si se combina con 5-fluorocitosina; debe vigilarse su toxicidad hepática. El itraconazol, 200 mg 1 o 2 veces al día durante 4 a 8 meses, ha resultado eficaz en casos por F. pedrosoi y C. carrionii; se ha empleado con magníficos resultados en dosis de 300 mg/día. En algunos casos, se ha usado tratamiento intermitente (pulsos) con 400 mg/día por una semana cada mes, durante ocho meses. Si bien no se conoce con exactitud el tiempo de tratamiento óptimo, se recomienda

185

el triple del tiempo necesario para obtener la negatividad clínica y micológica. Hasta hoy no se han reportado efectos indeseables importantes. También se combina con 5-fluorocitosina, calciferol o calor (termoterapia). Se ha usado terbinafina, 500 mg a 1 g/día; se observa mejoría de 41% a los cuatro meses y de 82% a los 12 meses de tratamiento, y curación en los casos por C. carrionii en un tiempo de cuatro meses; la terbinafina tiene también un efecto antifibrótico. En algunos casos, es útil el fluconazol en dosis diarias de 150 a 300 mg. Los mejores resultados se obtienen con el tratamiento con intervención quirúrgica o criocirugía, combinado con terapéutica médica con itraconazol o terbinafina. Algunos estudios han mostrado que estos dos medicamentos, junto con posaconazol, isavuconazol, voriconazol y 5 fluorocitosina, presentan la mayor efectividad. Los porcentajes de curación varían de 30 a 50%. Se han propuesto modalidades de combinación de itraconazol, 200 a 400 mg/día, con terbinafina, 250 a 1 000 mg/día, alternados o concomitantes (particularmente eficaz en infecciones por F. monophora); y para abatir costos, combinación de criocirugía con tratamiento intermitente con itraconazol, 400 mg/día por una semana cada mes. El posaconazol es eficaz en los casos por C. carrionii y F. pedrosoi, en especial cuando se combina con cirugía; se presenta poca información clínica sobre la eficacia del voriconazol, isavuconazol, caspofungina y anidulafungina. Se ha señalado la falta de eficacia de las equinocandinas contra hongos melanizados. Está documentada la terapia fotodinámica para destruir a los agentes patógenos usando azul de metileno. En estudios experimentales se ha observado que al emplear anticuerpos contra melanina se favorece la fagocitosis de las células fúngicas, además de inhibir su crecimiento y reproducción. También se han ensayado inyecciones de glucano, y en estudios in vitro, los extractos alcohólicos de plantas del género Pterocaulon (Asteraceae). No se han esclarecido los mecanismos, pero tal vez en un futuro puedan emplearse como terapias adyuvantes. Se ha visto que los inhibidores de proteasas (nelfinavir y saquinavir), tienen efecto fungistático, alteran la estructura de la pared fúngica, la capacidad de división de las células fumagoides y, cuando se les combina con anfotericina B, impiden su filamentación.

Pronóstico La enfermedad es crónica y benigna; la respuesta al tratamiento es mejor en C. carrionii. La gran extensión en algunos de los pacientes causa minusvalidez funcional y las consecuentes implicaciones socioeconómicas y ocupacionales. Puede requerirse amputación.

Prevención Uso de calzado en campesinos, utilización de guantes si se manejan maderas, higiene adecuada y mejor nutrición.

186

Sección III

Micosis subcutáneas

Bibliografía Ameen M. Chromoblastomycosis: clinical presentation and management. Clin Exp Dermatol 2009; 34(8):849-854. Ameen M. Managing chromoblastomycosis. Trop Doct 2010; 40(2):65-67. Arenas R. Chromoblastomycosis. En: Jacobs PH, Nall L (ed). Antifungal drug therapy: A complete guide for the practitioner. New York. Marcel-Dekker 1990:43-50. Azevedo de M; Marques SG; Resende MA et al. The use of glucan as immunostimulant in the treatment of a severe case of chromoblastomycosis. Mycoses 2008; 51(4):341-344. Badali H, Bonifaz A, Barrón-Tapia T, Vázquez-González D et al. Rhinocladiella aquaspersa, proven agent of verrucous skin infection and a novel type of chromoblastomycosis. Med Mycol 2010; 48(5):696-703. Barba-Gómez F, Mayorga J, McGinnis MR, González-Mendoza A. Chromoblastomycosis caused by Exophiala spinifera. J Am Acad Dermatol 1992; 26:367-370. Batista da Silva M, Pereira da Silva J, Pereira Yamano S et al. Development of Natural Culture Media for Rapid Induction of Fonsecaea pedrosoi Sclerotic Cells In Vitro. J Clin Microbiol. 2008; 46(11):3839-3841. Bonifaz A, Carrasco-Gerard E, Saúl A. Chromoblastomycosis: Clinical and mycologic experience of 51 cases. Mycoses 2001; 44:1-7. Bonifaz A, Saúl A, Paredes-Solís V et al. Treatment of chromoblastomycosis with terbinafine: experience with four cases. J Dermatol Treat 2005; 16:47-51. Bonifaz A, Vázquez-González D, Perusquía-Ortiz AM. Subcutaneous mycoses: chromoblastomycosis, sporotrichosis and mycetoma. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: 619-627. Criado PR, Careta MF, Valente NY et al. Extensive long-standing chromomycosis due to Fonsecaea pedrosoi: three cases with relevant improvement under voriconazole therapy. J Dermatolog Treat 2011; 22(3):167–174. Cunha M, Franzen AJ, Seabra S et al. Melanin in Fonsecaea pedrosoi: a trap for oxidative radicals. BMC Microbiology 2010; 10:80. Daboit TC, Stopiglia CD, von Poser GL, Scroferneker ML. Antifungal activity of Pterocaulon alopecuroides (Asteraceae) against chromoblastomycosis agents. Mycoses 2010; 53(3): 246-250. da Silva JP, da Silva MB, Campelo SR et al. TGF-beta plasma levels in chromoblastomycosis patients during itraconazole treatment. Cytokine 2010; 51(2): 202-206. de Hoog GS, Nishikaku AS, Fernandez-Zeppenfeldt G et al. Molecular analysis and pathogenicity of the Cladophialophora carrionii complex, with the description of a novel species. Stud Mycol 2007; 58:219-234. Dos Santos A, Minelli L. Melanoma in a long-standing lesion of chomoblastomycosis. Int J Dermatol 2006; 45:1331-1333.

Drohuet E. Topley & Wilson’s Microbiology and microbial infections. Vol. 4, 9th ed. London. Arnold, 1998. Dupont C, Duong TA, Mallet S et al. Unusual presentation of chromoblastomycosis due to Cladophialophora carrionii in a renal and pancreas transplant recipient patient successfully treated with posaconazole and surgical excision. Transpl Infect Dis 2010; 12(2):180-183.

Esterre P, Inzan CK, Ramarcel ER et al. Treatment of chromomycosis with terbinafine: Preliminary results of an open pilot study. Br J Dermatol 1996; 134(Supp l46):33-36. Esterre P. Chromoblastomycosis. In: Merz WG, Hay RJ (eds). Medical mycology. Topley’s & Wilson’s Microbiology and microbial infections. 10th ed. London. Arnold 2005:356-366. Esterre P, Queiroz-Telles F. Management of chromoblastomycosis: Novel perspectives. Curr Opin Infect Dis 2006; 19:148152. Javad-Najafzadeh M, Sun J, Vicente VA, Klaassen CHW, Bonifaz A et al. Molecular Epidemiology of Fonsecaea Species Emerg Infect Dis 2011; 17 (3): 464-469. Kumarasinghe SPW, Kumarasinghe MP. Itraconazole pulse therapy in chromoblastomycosis. European J Dermatol 2000; 10(3):220-222. Lari HB, Mirani N, Chu DS. Corneal chromoblastomycosis caused by Cladophialophora carrionii after cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2011; 37(5):963-966. Lee MW, Hsu S, Rosen T. Spores and mycelia in cutaneous chromomycosis. J Am Acad Dermatol 1998; 39(5 Pt 2):850-852. Lim SW, Suh MK, Kang GS et al. Molecular phylogenetics of Fonsecaea strains isolated from chromoblastomycosis patients in South Korea. Mycoses 2011; 54(5): e415-e420. Lyon JP, Pedroso e Silva Azevedo C de M; Moreira LM et al. Photodynamic antifungal therapy against chromoblastomycosis. Mycopathologia 2011; 172(4): 293-297. Minotto R, Varejao-Bernardi CD, Mallmann LF et al. Chromoblastomycosis: A review of 100 cases of Rio Grande do Sul, Brazil. J Am Acad Dermatol 2001; 44:585-592. Mouchalouat MF, Gutierrez Galhardo MC, Zancopé-Oliveira RM et al. Chromoblastomycosis: a clinical and molecular study of 18 cases in Rio de Janeiro, Brazil. Int J Dermatology 2011; 50: 981-986. Najafzadeh MJ, Sun J, Vicente V, Xi L, van den Ende AH, de Hoog GS. Fonsecaea nubica sp. nov, a new agent of human chromoblastomycosis revealed using molecular data. Med Mycol 2010; 48:800-810. Najafzadeh MJ, Badali H, Illnait-Zaragozi MT, de Hoog GS, Meis JF. In vitro activities of eight antifungal drugs against 55 clinical isolates of Fonsecaea spp. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(4): 1636-1638. Naveen KN, Shetty PC, Naik AS et al. Chromoblastomycosis presenting as a phagedenic ulcer on the face. Int J Dermatol 2012; 51: 576-578. Negroni R, Tobon A, Bustamante B et al. Posaconazole treatment of refractory eumycetoma and chromoblastomycosis. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2005; 47:339-346. Palmeira VF, Kneipp LF, Rozental S et al. Beneficial effects of HIV peptidase inhibitors on Fonsecaea pedrosoi: promising compounds to arrest key fungal biological processes and virulence. PLoS One 2008; 3(10): e3382. Perez-Blanco M, Hernandez Valles R, Zeppenfeldt GF, ApitzCastro R. Ajoene and 5-fluorouracil in the topical treatment of Cladophialophora carrionii chromoblastomycosis in humans: a comparative open study. Med Mycol 2003; 41:517-520.

Capítulo 14 Cromoblastomicosis

Queiroz-Telles F, Esterre P, Perez-Blanco M, Vitales R, Guedes C, Bonifaz A. Chromoblastomycosis: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Med Mycol 2009; 47(1):3-15. Queiroz-Telles F, de C L Santos DW. Challenges in the Therapy of Chromoblastomycosis. Mycopathologia 2013. En prensa. Ranawaka RR, Amarasinghe N, Hewage D. Chromoblastomycosis: combined treatment with pulsed itraconazole therapy and liquid nitrogen cryotherapy. Int J Dermatol 2009;48(4):397-400. Rangel LP, Moreira OC, Livramento GN et al. Putative role of an ABC transporter in Fonsecaea pedrosoi multidrug resistance. Int J Antimicrob Agents 2012; 40(5): 409-415. Riddel CE, Surovik JG Chon SY et al. Fungal Foes: Presentations of Chromoblastomycosis Post-Hurricane Ike. Cutis 2011; 87: 269-272. Rosen T, Overholt M. Persistent viability of the Medlar body. Int J Dermatol 1996; 35(2):96-98. Saeb M, Arenas R. Cromoblastomicosis: informe de cinco casos con énfasis histopatológico y terapéutico. Derm Venez 1999; 37(2):46-50. Sun J. Rapid detection of pathogenic fungi using loop-mediated isothermal amplification, exemplified by Fonsecaea agents of chromoblastomycosis. J Microbiol Methods 2010; 80(1):19-24.

187

Surash S, Tyagi A, de Hoog GS et al. Cerebral phaeohyphomycosis caused by Fonsecaea monophora. Med Mycol 2005; 43:465-472. Topley & Wilson´s Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. London. Arnold, 1998. Torres E, Gil-Berinstain J, Lievanos Z, Arenas R. Carcinoma epidermoide como complicação letal de lesões crônicas de cromoblastomicose. Ann Brasil Dermatol 2010; 85(2):267-271. Vitale RG, Perez-Blanco M, de Hoog GS. In vitro activity of antifungal drugs against Cladophialophora species associated with human chromoblastomycosis. Med Mycol 2009; 47(1): 35-40. Xi L, Sun J, Lu C et al. Molecular diversity of Fonsecaea (Chaetothyriales) causing chromoblastomycosis in southern China. Med Mycol 2009; 47(1):27-33. Yang Y, Hu Y, Zhang J et al. A refractory case of chromoblastomycosis due to Fonsecaea monophora with improvement by photodynamic therapy. Med Mycol 2012; 50(6):649-653. Zhang J, Xi L, Lu C et al. Successful treatment for chromoblastomycosis caused by Fonsecaea monophora: a report of three cases in Guangdong, China. Mycoses 2009; 52(2): 176-181. Zhang JM. Synergistic effects of terbinafine and itraconazole on clinical isolates of Fonsecaea monophora. Eur J Dermatol 2009; 19(5):451-455.

SECCIÓN

IV

Micosis sistémicas Contenido Capítulo 16 Coccidioidomicosis

Capítulo 18 Paracoccidioidomicosis

Capítulo 17 Histoplasmosis

Capítulo 19 Blastomicosis

CAPÍTULO

16

Coccidioidomicosis

Existen investigaciones de antropología forense del siglo xx que demuestran que individuos de la cultura Sinagua de Arizona, que datan de los años 1400-1000 a.C. sufrieron infección por Coccidioides immitis. En 1892, Alejandro Posadas, estudiante de medicina que trabajaba en el laboratorio del patólogo Robert Wernicke, describió el primer caso en Argentina, con el diagnóstico de psorospermia, como una variedad de micosis fungoide (figura 1-9). Observaron un parásito que consideraron un protozoario del género Coccidia. La cabeza de este paciente, un soldado de las pampas de nombre Domingo Escurra, después fue descubierta en 1948 por Flavio Niño, y ahora se conserva en el museo de anatomía patológica de la Escuela de Medicina de Buenos Aires (figura 16-1). En 1895, en el Cooper Medical College, el cirujano Emmett Rixford, seguido por el Dr. T.C. Gilchrist en California, estudiaron el primer caso en EUA en un inmigrante portugués de las Azores, cuyo nombre era Yoas FurtadoSilveira, quien primero se estableció en el valle de San Joaquín (en la localidad de Modesto) en 1886 y más tarde se mudó a San Francisco, tras presentar lesiones nodulares en el cuello como consecuencia de haber trabajado en una granja en dicho valle. Poco tiempo después de la muerte del primer paciente, ambos médicos estudiaron el caso de otro inmigrante de las Azores, de nombre José Texeira Pereira, en quien observaron el microorganismo en el estudio histopatológico, y encontraron las mismas alteraciones que en el

caso precedente; por sugerencia del parasitólogo G. W. Stiles, lo consideraron un protozoario del género Sporozoa, cercano al género de los coccidios y lo denominaron Coccidioides immitis; obtuvieron el moho en el cultivo, pero creyeron se trataba de un hongo contaminante; sin embargo, el Dr. Welch, de la Johns Hopkins University, puso en duda que el microorganismo fuera un protozoario. En 1900, Wilhelm Ophüls, y sus ayudantes, Herbert Moffitt y May Ash, consideraron que era importante estudiar el moho en apariencia contaminante; identificaron como hongo al microorganismo patógeno, y reconocieron su dimorfismo parasitario por medio de inoculación experimental en cobayos; también identificaron a las vías respiratorias como la principal ruta de acceso al organismo, demostraron la formación de hifas a partir de esferas de Coccidioides en el cultivo y concluyeron que las endosporas de las esferas tenían una función importante en la quimiotaxis de polimorfonucleares. Asimismo, Ophüls creó el término “granuloma coccidioidal” para referirse a las formas progresivas de esta micosis. En 1914, E. T. Cooks utilizó por vez primera la coccidioidina y una reacción de precipitación. En 1915, Ernest C. Dickson señaló la importancia epidemiológica de la parte sur de California y revisó 40 casos conocidos. En 1926, S. E. Mazza y S. E. Parodi estudiaron un segundo caso en Argentina y lo publicaron en 1929; nombraron al microorganismo Pseudococcidioides mazzani.

195

196

Sección IV

Micosis sistémicas

Figura 16-1. Cabeza de Domingo Escurra.

Figura 16-2. Charles E. Smith, quien realizó importantes estudios epidemiológicos y estandarizó la coccidioidina.

En 1932, R. A. Stewart y Karl Friedrich Meyer aislaron el hongo a partir de suelo californiano al tomar muestras de tierra cercanas a una granja en la que habían muerto cuatro trabajadores filipinos a causa de coccidioidomicosis grave. En 1938, se publicaron los resultados del estudio cooperativo de 15 casos por el Dr. Ernest C. Dickson, de la Stanford University y la Dra. Myrnie A. Gifford, del Kern County Health Department, quienes señalaron diferentes modalidades clínicas de la enfermedad y la denominaron coccidioidomicosis, además de haber registrado la aparición de eritema nudoso en tres de ellos; más tarde identificaron seis casos más con las mismas características, y comprobaron que presentaban una prueba cutánea de hipersensibilidad fuertemente positiva frente a un antígeno obtenido del hongo, y al mismo tiempo describieron la incidencia estacional de la enfermedad. En 1929, Harold Chape, un estudiante de medicina que trabajaba en el laboratorio de Dickson abrió una caja de Petri que contenía un cultivo envejecido de Coccidioides, inhalando una nube de esporas que le produjeron una grave neumonía con eritema nudoso. Durante su convalecencia, su lugar fue ocupado por un estudiante de Salud Pública llamado Charles E. Smith (figura 16-2), quien entre 1940 y 1956 emprendió, con fondos aportados por la Fundación Rosemberg, un estudio sistemático de las características

epidemiológicas de la coccidioidomicosis; acudía al valle de San Joaquín cuatro días por semana en un Ford provisto por la Universidad de Stanford, al cual llamaba “clamidospora voladora”, a practicar pruebas cutáneas en los habitantes y observar la reacción; tras 18 meses observó entre los enfermos a más de 400 pacientes con eritema nudoso y positividad a la intradermorreacción, y estableció el periodo de incubación; publicó observaciones que permitieron conocer mejor las características epidemiológicas. Durante la Segunda Guerra Mundial, ya como consultor de la Secretaría de Guerra, recorrió los campos de aviación situados al sur de California; documentó mediante estudios clínicos e inmunológicos, la infección en 39 500 reclutas que provenían de diferentes partes del país, lo cual le condujo a establecer que la primoinfección en general no causaba manifestaciones clínicas o que éstas eran benignas, que las presentaciones asintomáticas eran muy frecuentes, que los pacientes no caucásicos eran más susceptibles, y que las formas mortales eran muy raras; ideó una prueba de precipitación y estandarizó la coccidioidina; en campos de entrenamiento, redujo la incidencia de infecciones al recomendar el uso de asfalto, reforestación y piscinas para modificar el ambiente. Después, los discípulos de Charles Smith, Hillel Levine y Demosthenes Pappagianis, continuaron sus estudios. Levi-

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

ne usó un antígeno de esferas de Coccidioides, llamado esferulina, en encuestas epidemiológicas realizadas en EUA y México. Por su parte, Pappagianis demostró la existencia de coccidioidomicosis en mamíferos marinos de la costa de California. En 1967, Ricardo Negroni, en Argentina, señaló la existencia de sólo 27 casos en ese país. En 1958 y 1981, Marshall J. Fiese y David A. Stevens, respectivamente, publicaron dos de las revisiones más completas del tema; el primero fue el iniciador del tratamiento con anfotericina B en 1956, seguido poco tiempo después por William Winn. El empleo de derivados azólicos empezó hacia 1980. En México, en 1932, Raúl Cicero y T. G. Perrin presentaron el primer caso en la Academia Nacional de Medicina; se trataba de un paciente mexicano radicado en Auckland y diagnosticado por D. Templeton en 1930. En 1945, Antonio González Ochoa (figura 1-16) y García, mediante aplicación de intradermorreacciones, definieron zonas endémicas en 53 comunidades de todo el país, definiendo tres regiones endémicas mayores y tres microrregiones. En 1946, Fernando Latapí (figura 1-13) y A. González Chávez comunicaron el segundo caso en un bracero de Michoacán que presentó lesiones pulmonares y cutáneas en el valle de San Joaquín. En 1948, Gastón Madrid publicó el primer caso autóctono en México en un individuo de Hermosillo, Sonora. En 1951, Pérez Reyes y Larre señalaron el hallazgo de un foco endémico en Michoacán, zona autóctona confirmada por Vega Núñez en 1962. El sur de EUA y la zona fronteriza norte de México se consideran las regiones de más alta endemia en el mundo; por ello, A. González Ochoa (figura 1-16) llamó a la coccidioidomicosis “la micosis mexicana”, pues la parte endémica de EUA perteneció a México en el siglo xix. A finales del siglo pasado, Óscar Velasco Castrejón estudió la eficacia del factor de transferencia en pacientes con coccidioidomicosis resistente a anfotericina B. En 1996 se reconoció como enfermedad definidora del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y en las últimas décadas se ha comportado como un hongo emergente oportunista en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y en trasplantados; las nuevas terapéuticas biológicas pueden predisponer a infección por este hongo. En el presente siglo se le reconoce como un agente potencial de bioterrorismo porque es muy infeccioso y esporula con facilidad en el laboratorio. En 2002 mediante estudios de polimorfismos genéticos, en el género Coccidioides, se incluyeron dos especies, una californiana C. immitis, y la no californiana C. posadasii.

Sinonimia Granuloma coccidioidal, fiebre del valle de San Joaquín, enfermedad de California, enfermedad de Posadas y Wernicke.

197

Definición Micosis sistémica que se adquiere por inhalación, afecta los pulmones y puede ser asintomática, benigna, grave o mortal. Las formas diseminadas quizá afecten meninges, huesos, articulaciones, piel y tejido celular subcutáneo. Es causada por el hongo dimorfo Coccidioides immitis en California y por C. posadasii fuera de esta zona. El microorganismo actúa como agente patógeno primario en individuos sanos y como oportunista en inmunodeficientes. En las presentaciones moderadas, la recuperación deja inmunidad a la reinfección.

Datos epidemiológicos Es la micosis de origen respiratorio más frecuente y grave. En EUA se calculan 150 000 casos nuevos por año, 95% de los cuales ocurren en Arizona y California; 60% asintomáticos y 1% de formas diseminadas. Se presenta en cualquier sexo o edad; así como en embarazadas y niños. Las formas más graves predominan en diferentes grupos étnicos, en estudios en población caucásica del sureste estadounidense, se documentaron las proporciones de desarrollo de enfermedad diseminada, siendo tres veces más frecuentes en sujetos de origen mexicano, 14 veces en afroamericanos y 175 veces en filipinos. Entre los latinos la predisposición a enfermedad sintomática o diseminación muestra vínculo con los tipos sanguíneos A y B, respectivamente. La distribución geográfica en el continente americano está restringida a zonas de clima árido o semiárido, con poca precipitación pluvial (que oscila entre 150 y 500 mm/ año), baja altitud, suelo arenoso con alto contenido de sales, pH alcalino y vegetación escasa de tipo xerófito como cactáceas, arbustos y matorrales; la temperatura promedio es de 28 °C en verano y de 7 °C en invierno y puede variar en un mismo día de 0 a 45 °C, esta particularidad limita a Coccidioides spp., de ahí que se considere hongo mesófilo. Además se ha aislado de madrigueras de los roedores nativos (ratones), zarigüeyas (Perognathus) y ardillas de tierra (Citellus), que son vectores indirectos de la enfermedad; el hongo puede vivir hasta 30 cm debajo de la tierra. La infección depende de la exposición al hongo, por lo que es más frecuente en campesinos, soldados, arqueólogos, trabajadores de la construcción y puede ser accidental en laboratorios. Toda persona que visita áreas endémicas o las habita está expuesta. Se han registrado incrementos del número de casos después de temblores de tierra, sequías, cambios en el suelo (las altas concentraciones de sales eliminan la flora microbiana competitiva) y de la humedad relativa del suelo y el aire, así como migraciones de individuos susceptibles. Es más frecuente en escolares deportistas que en los que no practican deportes. Muchas especies de animales adquieren la enfermedad en forma natural (armadillos, caballos, ovejas, primates, asnos, leones marinos, delfines, zorras, búfalos y cerdos

198

Sección IV

Micosis sistémicas

entre otros); los perros y gatos de zonas endémicas presentan infección primaria pulmonar, linfadenopatía y enfermedad diseminada a piel, sistema nervioso central (SNC) y otros órganos; se ha documentado una llama (Lama glama) con lesión ocular debida a C. posadasii. En EUA, la zona endémica más importante se considera la parte sur, sobre todo en Arizona, California, Nevada, Nuevo México, Utah y Texas. En Arizona, la incidencia se ha triplicado de 1999 a 2007, estimándose hasta 2011, en 53 casos por cada 100 000 habitantes afroamericanos y 37 casos por cada 100 000 habitantes caucásicos. En California en el periodo de 2000 a 2007 se registró un incremento de 2.4 a 8 por 100 000 habitantes. En el oeste de EUA se han registrado picos de nuevas infecciones en los meses de invierno. La mayor reproducción del hongo se presenta en épocas con mayor precipitación pluvial; sin embargo, las epidemias se relacionan con cambios ambientales, como las tolvaneras, las tormentas, los temblores y las sequías. existen zonas endémicas en Guatemala, Honduras, El Salvador y Paraguay; en Venezuela, en los estados de Falcón, Lara y Zulia; en Colombia, en los estados de Guajira, Magdalena y César, y en Argentina, en el Chaco y la Patagonia (figura 16-3). Recientemente se han descrito focos en Piauí, Ceará, Bahía y Maranhao en Brasil. En México hay tres zonas endémicas mayores: la primera en la franja fronteriza norte (figura 16-4), que abarca Chihuahua, Coahuila, Nuevo León y Tamaulipas, así como parte de Durango, Zacatecas y San Luis Potosí; la segunda en el litoral del Pacífico que incluye Sonora, Sinaloa, Nayarit y que se prolonga hasta Michoacán, y la tercera en la zona central del país. Además, se presentan tres microrregiones en los valles tropicales de Colima, Michoacán y Guerrero. En México la incidencia varía de 0.8 a 2.6 por 100 000 habitantes; sin embargo, desde hace 30 años sólo hay comu-

Figura 16-3. Zonas endémicas de coccidioidomicosis en América.

Figura 16-4. Zonas desérticas de la frontera norte de México.

nicaciones aisladas y no se han realizado estudios epidemiológicos que permitan conocer la situación actual de la enfermedad; existe un predominio evidente de C. posadasii, y la mayor parte de los casos se diagnostica en niños menores de cinco años y adultos mayores de 45 años de edad. En el estado de Sinaloa se han descrito 16 casos de la forma cutánea primaria, la mayor parte con úlceras, predominando en campesinos y amas de casa.

Etiopatogenia De modo original se describió un solo agente causal, Coccidioides immitis (Rixford, Gilchrist, 1896) (Coccidioides significa “que se parece a coccidias” [familia de protozoos esporozoarios parásitos]; immitis = “grave”), se considera dimorfo imperfecto o bifásico. Por estudios moleculares se ha demostrado diversidad genética y geográfica, y ahora es considerada una especie californiana (CA o II), mientras que Coccidioides posadasii se clasifica como especie no californiana (No-CA o I), C. posadasii (Fisher, Koening, Ehite, 2002), aunque algunos investigadores lo consideran una variante: C. immitis variedad posadasii. Sin embargo, presentan diferencias genotípicas, con diferente secuenciación nucleotídica y distribución alélica. Coccidioides tiene características de Zygomycete (dado que la fase parasitaria se puede considerar un esporangio con esporangiosporas), sin embargo por ahora se coloca en Ascomycotina (puesto que no se le ha comprobado la formación de zigosporas), familia Onygenaleae, orden Onygenales. El porcentaje de guanina-citocina es similar en la esférula y en la hifa; por estudios genéticos ribosómicos (18S) está muy relacionado con H. capsulatum, B. dermatitidis y con un hongo no patógeno llamado Uncinocarpus reesii, aunque se presentan variaciones fenotípicas en el ácido desoxirribonucleico (DNA) de acuerdo a análisis de restricción enzimática.

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

Por comparación de genomas de varios hongos Onygenales, se ha propuesto la teoría de que Coccidioides no es un hongo saprofito, sino un microorganismo que ha evolucionado para permanecer relacionado con sus huéspedes animales muertos en el suelo, lo cual mantiene la interrelación entre los ciclos de las fases “saprofita” y parasitaria. Coccidioides desarrolla su ciclo en zonas semiáridas con estación seca seguida por varios meses de lluvias intermitentes y precipitaciones pluviales reducidas y presencia de matorrales, como la “gobernadora” (Larrea tridentata), cactus y agaves (figura 16-4). Este bioclima de zonas endémicas es de tipo Sonora inferior. Las infecciones ocurren más en verano y otoño, y el ciclo se completa en pequeños roedores donde el hongo sigue una fase parecida a la del humano. En su modalidad parasitaria, constituye una esférula con endosporas, y en la forma saprofítica, un moho de micelio tabicado (figura 16-5) que produce artroconidios tálicos que alternan con células degeneradas y vacías o disyuntoras (figuras 3-23E, 3-29 y 3-41). Esta conidiogénesis es tálica-ártrica de tipo enteroártrica y libera artroconidios por rexólisis. No se ha encontrado su estado teleomorfo. Es el más virulento de los hongos que ocasionan micosis en humanos; constituye un agente patógeno primario que se adquiere por inhalación de las artrosporas que se encuentran en el suelo o en cultivos de laboratorio (figura 16-5); las hifas se fragmentan en cadenas de artroconidios que pueden dispersarse en el aire y son en potencia infecciosos luego de tres días de crecimiento. No es necesaria una exposición prolongada. Una vez inhalados, los artroconidios se alojan en los alvéolos pulmonares, y activan la primera línea de defensa, a cargo de polimorfonucleares y macrófagos; asimismo, se activa el sistema de complemento. Los macrófagos fagocitan los artroconidios, pero no pueden lisarlos, sino hasta que son activados por los linfocitos Th1. Otras células que se activan son los eosinófilos y los mastocitos, los cuales liberan grandes cantidades de IgE.

Figura 16-5. Ciclo de Coccidioides sp.

199

Desde que los artroconidios ingresan al sistema respiratorio hasta que se convierten en esférulas con endosporas, transcurre un promedio de 120 h, y 12 a 24 h después ocurre la “eclosión” de la esférula. El proceso de liberación de las endosporas tal vez se relacione con proteasas, glucosidasa (glucanasa) y quitinasa, que son antígenos vinculados con la inducción de anticuerpos. No se transmite de una persona a otra porque no se adquiere de las esférulas presentes en expectoración o exudados, y sólo en un reporte se ha comprobado la transmisión por medio de la mordedura de un gato infectado. En 60% de los afectados con una primoinfección, no se presentan síntomas y hay recuperación espontánea con inmunidad específica a la reinfección. En el 40% restante, ocurren síntomas respiratorios, de 1 a 3 semanas a partir de la inhalación de las artrosporas, en 40% de estas infecciones la recuperación es completa; sin embargo, 10% queda con un nódulo o una cavidad residual. La primoinfección cutánea es excepcional. En la patogenia de la enfermedad participan mecanismos tóxicos, enzimáticos e inmunitarios; estos últimos incluyen mediación de complemento, hipersensibilidad y citocinas. La interacción del hongo y el huésped involucra la inmunidad innata, la inmunidad celular y la inducción de protección por una respuesta de linfocitos T y producción de linfocinas. De forma experimental, el interferón-γ se ha relacionado con resistencia, y la interleucina 4, con susceptibilidad.

Coccidioidomicosis en animales La enfermedad se ha observado en bovinos, porcinos y ovinos; se manifiesta por afección de ganglios mediastínicos y, por lo general, resistencia a enfermedad progresiva. Por otra parte, caballos, llamas y primates tienen enfermedad grave. Los perros presentan padecimiento osteoarticular moderado. No existe explicación satisfactoria para la presencia de la enfermedad en animales marinos, como leones marinos y delfines.

Por su parte, el hongo además de poseer un elevado potencial biótico (cada esférula puede producir hasta 800 endosporas), cuenta con mecanismos de defensa que lo protegen de la respuesta inmunitaria del huésped, como una metaloproteinasa conocida como MEP1, la cual degrada una glucoproteína de pared (SOWgp) en la superficie de las endosporas (la cual interactúa con los anticuerpos, y lleva a la opsonización del parásito); de este modo evita el reconocimiento de ésta por el sistema inmunitario, lo que contribuye a la persistencia del microorganismo patógeno en el huésped. Se ha observado que la parte exterior de la pared del conidio es una envoltura hidrofóbica la cual puede servir como protección pasiva contra las enzimas y los productos oxidativos liberados por las células de defensa del huésped, y que la sustancia “mucilaginosa” que envuelve a las endos-

200

Sección IV

Micosis sistémicas

poras cuando éstas emergen de la esférula funciona como protección contra los fagocitos. Además, se ha propuesto que en la virulencia participan grupos sulfhidrilo y disulfato, receptores hormonales, elastasas, colagenasas y ureasas. Mediante estudios experimentales se ha observado la capacidad de C. posadasii de producir amoniaco, que favorece la exacerbación de la infección, dado que este metabolito alcaliniza el pH de los tejidos, lo cual facilita la reproducción del hongo. En experimentos in vivo se ha comprobado la síntesis de melanina por este microorganismo. Las formas diseminadas (1 a 10%) son favorecidas por factores genéticos y situaciones patológicas concomitantes, como grupo étnico, grupos sanguíneos, uso de glucocorticoides, ciclosporina y antagonistas de factor de necrosis tumoral-α (TFN-α, del inglés tumor necrosis factor-α) [infliximab y etanercept], y el embarazo (sobre todo en el tercer trimestre). El antígeno de histocompatibilidad HLA clase II DRB1*1301 (alelo) marca predisposición a enfermedad grave diseminada. El riesgo de gravedad es menor en caucásicos y latinos con DRB1*0301-DQB1*0201, y en afroamericanos con DRB1*1501-DQB1*0602. En pacientes con enfermedades por inmunodeficiencia, como SIDA, se comporta como micosis oportunista; el riesgo de enfermedad activa es muy alto en sujetos con infección por HIV con recuentos de linfocitos CD4 de menos de 250, riesgo que disminuye con terapia antirretroviral muy activa (HAART, del inglés Highly Active AntiRetroviral Treatment). Estas formas pueden causar disminución de la inmunidad específica para especies de Coccidioides, y la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el aumento de la actividad de células B y de las concentraciones de IgE; no se presenta diferencia en el cuadro clínico y la varie-

dad molecular del hongo. En embarazadas, las cifras de fijación de complemento indican que el riesgo de diseminación es más alto durante el segundo y tercer trimestres. Se han informado 81 casos en embarazadas, con edad promedio de 26 años; el riesgo es mayor en mujeres afroamericanas.

Clasificación Véase el cuadro 16-1.

Cuadro clínico El periodo de incubación dura de 1 a 3 semanas; 60% de los casos es asintomático. Las manifestaciones de la presentación primaria pulmonar sintomática son muy variadas y pueden ser leves, moderadas o graves. Las manifestaciones leves simulan una gripe banal, con fiebre moderada, cefalea, escalofríos, diaforesis nocturna y tos seca. En los casos graves se manifiesta por neumonía (44%), derrame pleural, puede haber afección miliar (19%) y en un caso se ha documentado neumotórax espontáneo, secundario a rotura de una cavitación. Se presenta fiebre de hasta 40 °C, dolor retrosternal, tos seca o con esputo blanquecino o purulento con estrías sanguinolentas, malestar general con anorexia y reducción de peso. Entre 14 y 33% de estos pacientes además presentan alguna manifestación cutánea, como son: eritema nudoso o multiforme, exantema morbiliforme o conjuntivitis flictenular; se han descrito dermatosis neutrofílicas (síndrome de Sweet) y dermatitis granulomatosa intersticial que semeja granuloma anular o necrobiosis lipoídica. A veces se presentan dolor articular e inflamación o flogosis (motivo por el que también se conoce a la enfermedad como “reumatismo del desierto”) (figura 16-6).

CUADRO 16-1. Clasificación de la coccidioidomicosis. Asintomática (60%) Crónica benigna

Pulmonar

Pulmonar Progresiva (0.5%)

Sintomática (40%)

Primaria

Leve Moderada Grave

Secundaria

Diseminada Cutánea (excepcional)

Meníngea Cutánea crónica Generalizada

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

201

A

B

Figura 16-6. Coccidioidomicosis; fístulas en pierna.

La forma primaria cutánea es poco frecuente; sólo se han descrito unos 20 casos y muchas veces depende de un accidente de laboratorio; los sitios afectados con mayor frecuencia son cara, brazos y piernas; se presenta un chancro nodular ulcerado o verrugoso que evoluciona hacia una úlcera y se acompaña de adenopatía regional. Las modalidades secundarias pueden aparecer por diseminación local y generar cavitación o coccidioidoma (19%); las manifestaciones agudas de afección pulmonar se caracterizan por fiebre, dolor torácico, tos con expectoración purulenta o hemoptisis ocasional y, en general, la evolución es más prolongada que la del cuadro primario; en un porcentaje mínimo, la forma pulmonar es progresiva, evoluciona durante décadas y muestra relativa resistencia al tratamiento. Las presentaciones diseminadas se deben a exposición masiva y un terreno favorecedor, en 25% de los casos afectan meninges y puede haber meningitis, meningoencefalitis o meningomielitis con extensa destrucción del parénquima cerebral. Llegan a observarse cefaleas intensas, fiebre moderada y síntomas neurológicos y psiquiátricos; pueden complicarse con hidrocefalia, tetraplejía o paraplejía. Las formas diseminadas generan mortalidad de 50%, especialmente en diabéticos, tratamientos inmunosupresores, trasplante de órganos sólidos, neoplasias hematológicas y en sujetos infectados con HIV. En piel, las lesiones relacionadas con el microorganismo causal son granulomatosas, ulceradas, verrugosas o vegetantes; cuando hay diseminación hematógena aguda tal vez aparezcan pústulas, papulopústulas, nódulos, gomas, abscesos y placas (figuras 16-7 y 16-8). Las localizaciones más frecuentes son en cabeza, cuello y tórax; es posible que

Figura 16-7. Coccidioidomicosis. A) lesión nodular aislada; B) lesiones diseminadas.

haya f ístulas consecutivas a lesiones en huesos y articulaciones por las que drena un exudado purulento que contiene el hongo en su fase parasitaria (figura 16-6), y siempre se presentan cicatrices. En casos diseminados se ha descrito la localización del hongo en sitios de traumatismo, fenómeno

Figura 16-8. Coccidioidomicosis, nódulos centrofaciales y destrucción del tabique nasal.

202

Sección IV

Micosis sistémicas

A

B

Estudio micológico El examen directo en esputo, exudado o líquido de lavado gástrico requiere yodopovidona (Lugol) o hidróxido de potasio. Se observan esférulas de 10 a 80 micrómetros con pared doble y refráctil, y endosporas de 2 a 5 micrómetros (figura 16-10). La preparación se puede montar en una laminilla con solución salina y sellarla con esmalte de uñas; se deja en cámara húmeda a temperatura ambiente 2 a 3 días; entonces se observa la producción de hifas a partir de la esférula. Las esférulas pueden teñirse con PAS, tinción de Gomori-Grocott o Papanicolaou. Es muy útil la observación con blanco de calcoflúor y microscopio de fluorescencia, aunque no se pueden visualizar las endosporas. El cultivo no se recomienda por peligroso; sólo debe realizarse con muchas precauciones en laboratorios especializados de seguridad nivel 3 (véase Medidas de seguridad, cap. 5). El hongo crece en medio de Sabouraud con

A

Figura 16-9. Coccidioidomicosis diseminada. A) Lesiones verrugosas faciales; B) lesiones nodulares.

conocido como locus minoris resistentiae. La diseminación se puede generalizar a ganglios linfáticos (con mayor frecuencia se observa afección de las cadenas ganglionares cervicales, axilares y supraclaviculares), bazo, hígado, piel y otros órganos (figura 16-9). También es posible que exista afección de la tráquea y los bronquios, pero la alteración del aparato digestivo y el endocardio es rara. Se considera a esta enfermedad como una gran imitadora por sus manifestaciones clínicas tan polimorfas. En especial, los pacientes con SIDA presentan formas graves, y se ha comunicado un caso con adenopatías y síndrome de reconstitución inmunológica. La fungemia es excepcional; se puede presentar tanto en sujetos con infección por HIV sin tratamiento, como en los que reciben tratamiento con corticosteroides, ciclosporina y antagonistas del TNF-α (infliximab y etanercept), en receptores de trasplante de órgano sólido, y en embarazadas; hay diseminación extrapulmonar en 86%, en especial a hígado, bazo y SNC, y la mortalidad es de 62 por ciento.

B

Figura 16-10. Esférula de Coccidioides sp. A) Examen directo (KOH 40×); B) biopsia (PAS 40×).

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

A

B

C

203

Es factible inocular ratones o hámsteres (cricetos) por vía intraperitoneal o intravenosa con 1 ml de suspensión de micelio, con lo cual se obtiene rápidamente enfermedad generalizada; en el conejillo de Indias (cobayo o cuyo), por vía intratesticular da orquitis. En animales el diagnóstico es rápido por la formación de esférulas en pocos días. En pacientes mexicanos se han registrado formas hifales en 60% de sus productos patológicos. Se ha comprobado la utilidad de los hemocultivos, mediante la técnica de lisis-centrifugación, para el diagnóstico de las formas pulmonares graves acompañadas de enfermedad hepatoesplénica. También se han probado dos tipos de coccidioidinas (antígenos crudo y purificado); se ha concluido que los antígenos crudos (sobre todo las moléculas glucoproteínicas) muestran buena reactividad en pruebas de precipitación e intradérmicas, mientras que los antígenos purificados (complejo polisacárido-proteína desproteinizado) tienen mayor grado de especificidad, por lo que su uso debe restringirse a pruebas de alta sensibilidad como el enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay) y reacción de fijación del complemento. Para identificación de los cultivos, se puede detectar un polipéptido de 19 kDa por valoración de exoantígenos; se ha probado un método rápido y sensible al extraer ácido ribonucleico ribosomal (rRNA) y se encuentra disponible una sonda de DNA.

Datos histopatológicos En los pulmones existe reacción granulomatosa alrededor de la esférula, formada por histiocitos y células gigantes a cuerpo extraño, linfocitos, células plasmáticas, monocitos, células epitelioides y escasos eosinófilos y después fibrosis, caseificación y calcificación. En los coccidioidomas se observa la cavidad con una pared fibrosa y centro necrótico; pueden hallarse esférulas e incluso filamentos. En lesiones pulmonares localizadas se señalan granulomas que mues-

Figura 16-11. Coccidioides sp. A) Cultivo temprano; B) cultivo tardío; C) filamentos en el examen microscópico del cultivo.

antibióticos o sin ellos, a temperatura ambiente; al tercer día la colonia es glabra, a los cinco días es vellosa y a los 10 a 12 días evidentemente algodonosa, de color blanco-grisáceo o amarillento (figura 16-11). El estudio al microscopio se realiza fijando primero al hongo con formol concentrado, y revela hifas delgadas y tabicadas con artrosporas (o artroconidios) rectangulares de 2 por 4 o 3 por 6 micrómetros; también se presentan artroclamidosporas, que son las artrosporas de pared gruesa y con órganos disyuntores (figuras 16-11 y 16-12). El cultivo se debe realizar en tubo y destruir antes de 10 días luego del inóculo (dado que para ese entonces la colonia ya se encuentra bien esporulada).

Figura 16-12. Coccidioides sp. Artrosporas enteroártricas, producidas por rexólisis (azul de lactofenol 40×).

204

Sección IV

Micosis sistémicas

tran linfocitos T auxiliares en la parte central, y supresores en la periferia. Las lesiones en otros órganos también son granulomatosas, no caseificantes, y en piel se acompañan además de hiperplasia seudoepiteliomatosa con ulceraciones ocasionales, a menudo con proliferación vascular y eosinofilia. En pacientes con lesiones diseminadas, los datos histológicos van desde reacción neutrofílica con escasos histiocitos epitelioides hasta formación de granulomas supurativos. Se han identificado seis patrones histológicos: 1.

2.

3.

4. 5. 6.

Hiperplasia seudoepiteliomatosa con infiltrado intenso de neutrófilos, formación de abscesos, presencia de histiocitos epitelioides y eosinófilos escasos, pero con abundantes esférulas. Los vasos sanguíneos muestran aumento del tamaño de las células endoteliales e infiltrados perivasculares intensos (13.7%). Hiperplasia seudoepiteliomatosa con ulceración e infiltración inicial con linfocitos y células plasmáticas en dermis superficial y media; más tarde el infiltrado es abundante con histiocitos epitelioides y células gigantes multinucleadas, escasos eosinófilos y numerosas esférulas (26.3%). Ulceración, formación de granulomas supurativos compuestos por histiocitos y células gigantes multinucleadas; microabscesos de neutrófilos con eosinófilos y escasas estructuras fúngicas (34.7%). Necrosante; es parecido al anterior, con abundante tejido necrótico y cariorrexis (4.2%). Eosinofilia intensa con formación de granulomas incipientes (2.5%). “Sarcoidal”, que se caracteriza por ausencia de ulceración, y grandes cúmulos de células epitelioides agrupadas al nivel de la dermis media; se encuentra fibrosis del estroma rodeando a las zonas infiltradas (18.6%).

Las esférulas se observan con hematoxilina y eosina (figura 16-13A), miden de 30 a 60 micrómetros, y tienen pared gruesa y citoplasma eosinófilo; posiblemente tengan aspecto de cuerpo asteroide por un fenómeno de SplendoreHoeppli; en lesiones no activas, se deforman y adoptan formas variadas; si se rompen, dan salida a las endosporas mononucleadas de 2 a 5 micrómetros de diámetro. Con tinción de Gomori-Grocott, los parásitos se observan de color oscuro, y con PAS, de color rojo (figura 16-10B y 16-13B). La observación de formas variadas hace indispensable el cultivo o técnicas genéticas.

Datos de laboratorio La intradermorreacción se practica con coccidioidina o esferulina; la primera es un antígeno micelial obtenido por filtración y estandarizado a 1:100, y la segunda, más sensible, es un polisacárido que se encuentra en el sobrenadante citoplasmático de esférulas cultivadas y rotas por ultrasoni-

A

B

Figura 16-13. Biopsia de coccidioidomicosis. A) Hematoxilina y eosina 20×; B) esférulas (Gomori-Grocott 40×).

do. En áreas endémicas, se observan poblaciones con reacciones positivas que varían de 10 a 90% (históricamente, entre 1961 y 1965; de acuerdo con González Ochoa, las reacciones positivas en la franja fronteriza de México van de 50% en Sonora y decrecen con rumbo al este; en Tamaulipas son de 10%). La reacción se hace positiva a los dos días a tres semanas luego del inicio de los síntomas, y persiste así durante años; en presencia de síntomas, una reacción positiva indica buen pronóstico (inmunidad celular adecuada), y una negativa, mal pronóstico (anergia). Esta prueba no se encuentra con facilidad disponible en EUA, pero se comercializa en México. Las pruebas de precipitación en tubo detectan anticuerpos termoestables específicos de tipo IgM; aparecen durante la primera semana de iniciados los síntomas y sólo persisten algunas semanas; se hacen negativas hacia el cuarto a sexto meses; son muy específicas e indican enfermedad reciente.

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

La aglutinación de partículas de látex también es positiva en fases tempranas, manifiesta actividad de IgM, y es positiva en 70% de los enfermos. Los anticuerpos fijadores de complemento detectan IgG específicas usando una fracción termolábil; son más tardíos; se detectan tres meses después del inicio de los síntomas y desaparecen en 6 a 8 meses; se encuentran en 90% de los pacientes sintomáticos y en 10% de quienes no tienen síntomas; pueden persistir a títulos bajos durante años. La fijación del complemento guarda proporción directa con la cantidad de parásitos; los títulos altos y el incremento rápido indican mal pronóstico pues se relacionan con diseminación, enfermedad grave o muerte inminente, y los bajos, buen pronóstico y limitación del proceso. Se encuentran aumentados en sujetos con bronquiectasias o daño meníngeo, y están bajos o no hay ante cavitación o coccidioidoma. La inmunodifusión se torna positiva casi al mismo tiempo que la fijación del complemento; se observan líneas múltiples en enfermedad activa y una sola línea en infección crónica estable. Con una inmunodifusión positiva, los títulos de fijación del complemento de 1:2 a 1:8 indican enfermedad activa o reciente, y los de 1:16, diseminada. También se detectan anticuerpos en líquido cefalorraquídeo (LCR), pericárdico, pleural y articular. Por reacción cruzada, el antígeno de histoplasmosis puede resultar positivo. Es posible llevar a cabo vigilancia de la respuesta al tratamiento con técnicas serológicas cuantitativas; las reacciones serológicas falsas negativas ocurren sobre todo en sujetos con alteraciones inmunitarias, con una frecuencia de 86 a 96 por ciento. Otros métodos para el diagnóstico son las técnicas de anticuerpos fluorescentes (que permiten detectar esférulas in vivo), anticuerpos monoclonales o inmunoensayo enzimático (EIA, del inglés, Enzyme Immunoassay) para detectar antígenos en orina, anticuerpos contra galactomananos, ELISA, aglutinación de partículas de látex, reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) (más sensible y útil para la identificación sistemática) e hibridación in situ (útil cuando hay poca cantidad del hongo o se encuentra en fases tempranas); estas últimas técnicas permiten la identificación de C. immitis/posadasii, incluso en tejido fijado en parafina. Se ha identificado una proteína (del tipo colectina) conocida como lectina de unión a manosa (del inglés Mannose-binding lectin, MBL), la cual se encuentra en concentraciones altas en pacientes con infección asintomática en comparación con los que cursan con enfermedad progresiva o grave, o ambas, y pudiera servir como marcador para el seguimiento. En los estudios generales de laboratorio se encuentran leucocitosis con eosinofilia, y sedimentación globular alta. Cuando se observa meningitis, el LCR quizá muestre turbidez, pleocitosis, proteínas altas y glucosa baja. En general, la presencia de eosinófilos en cualquier sitio anatómico indica infección progresiva. Se puede hacer determinación de antígenos en líquido de lavado bronquial.

205

Se estudian las mediciones de (1-3) β-d glucano como marcador de progresión en casos de infección diseminada.

Estudios de imagen No se conoce un patrón radiológico característico de la afección pulmonar; aun cuando hay síntomas, la radiografía puede ser normal; es más frecuente la afección de lóbulos inferiores y quizá haya cavitación (con más frecuencia en lóbulos superiores), consolidación, linfadenopatía hiliar, derrame pleural o nódulos miliares; estos últimos pueden ser únicos o múltiples y estar calcificados o no, y se observan más a menudo en la parte media del parénquima pulmonar (figura 16-14); es muy útil la broncoscopia fibróptica. En enfermedad pulmonar aguda sintomática, la radiografía demuestra anormalidades parenquimatosas en 75% de los casos. Cuando se presentan lesiones óseas, el esqueleto axial es el más afectado; se observan datos de osteomielitis craneal y vertebral, y las alteraciones en huesos y articulaciones dependen de la gravedad del daño. Estudios tomográficos y de resonancia magnética de columna vertebral,

A

B

C

Figura 16-14. Coccidioidomicosis. Radiografía: A) lesiones pulmonares; B) patrón nodular difuso. C) lesiones osteolíticas en sacabocado en tibia (caso de la figura 16-6).

206

Sección IV

Micosis sistémicas

revelan masas o “flemones” en espacios epidurales y en ocasiones, compresión medular. Además existe periostitis, tenosinovitis y procesos líticos o cavidades (figura 16-14C). También son útiles centelleografía, tomografía axial computarizada y resonancia magnética.

Diagnóstico diferencial Si hay síntomas respiratorios: con resfriado común, bronquitis, neumonías bacterianas, tuberculosis, paracoccidioidomicosis (figura 18-2) e histoplasmosis (figura 17-3); el coccidioidoma, con alguna neoplasia. En piel y huesos, con tuberculosis o micobacteriosis, esporotricosis (figuras 13-6 y 13-7), micetoma (figuras 12-2 y 12-3), leishmaniasis, blastomicosis (figura 19-2), tularemia, sífilis, osteomielitis y epiteliomas. Las esférulas de Coccidioides deben diferenciarse de Cryptococcus (figura 21-8), Candida (figura 20-23), Rhinosporidium seeberi (figura 30-3) y Blastomyces (figura 19-7); no debe confundirse con los esporangios que se observan in vitro en los mucorales (figura 22-8).

Tratamiento Debe individualizarse; por lo general depende de la gravedad de la infección pulmonar, la diseminación y los factores de riesgo. En casos benignos, reposo y fármacos sintomáticos, como los analgésicos, antipiréticos y antitusígenos (o expectorantes en caso de tos productiva). Si se presentan síntomas pulmonares localizados y graves se recomienda entonces lobectomía o resección segmentaria, sobre todo ante hemoptisis por cavernas. En presentaciones graves, el tratamiento más adecuado es la anfotericina B (cap. 36). Se aplica por venoclisis, 0.5 a 1 mg/kg/día, sin sobrepasar la dosis total de 1 a 3 g en un periodo de seis meses; se empieza con esquemas de 5 mg diluidos en 500 ml de solución glucosada al 5% para administrar lentamente en 4 a 6 horas, con vigilancia de los signos vitales del paciente; esta solución debe protegerse de la luz, pues es inestable ante exposición prolongada. La dosis se incrementa de manera progresiva 5 mg en promedio cada vez a juicio del médico y dependiendo de los resultados de las pruebas de función renal. Algunos recomiendan 20 mg/día en el transcurso de 10 semanas. La dosis tope por día va de 30 a 50 mg, pero esta última conlleva mayor riesgo de efectos adversos y reacciones anafilácticas. La anfotericina B produce irritación local importante por lo que se aconseja usar una llave de dos vías para disminuir la flebitis, mediante la administración intermitente de solución fisiológica a goteo lento, o 10 a 30 mg de heparina o ambas. Con frecuencia se presentan efectos colaterales agudos, como cefalea, escalofrío, anorexia, náuseas, vómito y fiebre, y crónicos, como nefrotoxicidad; esta última hace indispensable vigilar el nitrógeno ureico y la creatinina. Los efectos colaterales agudos de la anfotericina B por vía intra-

venosa se contrarrestan o previenen al administrar 1 h antes difenhidramina, 10 a 30 mg o maleato de clorofeniramina, 10 mg por vía oral, o succinato de hidrocortisona, 50 mg por vía intravenosa. En vista de lo anterior, casi nunca se proporciona la dosis idónea de anfotericina. Se aumenta de modo gradual según la tolerancia y, por lo general, se sostiene hasta la remisión de los síntomas. Si existieran signos de intolerancia, se suspende la administración del fármaco, se deja un periodo de una semana de descanso y después se intenta reiniciar con la dosis inmediata anterior. Si hay meningitis, se puede administrar por vía intratecal, 1 mg cada 2 a 3 días; antes de inyectar el fármaco se diluye en la jeringa con 5 ml de LCR. Se ha visto que en casos de enfermedad diseminada y con afección del sistema nervioso central que no responden a anfotericina, el posaconazol, a dosis de 800 mg/día, es una buena alternativa. En embarazadas con enfermedad diseminada, el mejor tratamiento es la anfotericina B la cual disminuye las mortalidades materna y neonatal; los derivados azólicos están contraindicados por el riesgo de teratogenicidad. Si está disponible, se puede utilizar anfotericina de complejos lipídicos o liposomales, con una dosis promedio de 3 a 6 mg/ kg/día (cap. 36). Otra opción es el miconazol, 80 a 1 600 mg/día administrados con lentitud mediante venoclisis, pero es muy tóxico. El ketoconazol es útil en formas cutáneas y óseas, 400 mg/día por vía oral hasta la remisión de las lesiones; después, 200 mg diarios por lo menos dos años. En modalidades pulmonares existen muchos fracasos aun con dosis de 800 a 1 200 mg/día; como efectos adversos por las dosis altas y prolongadas pueden aparecer hepatotoxicidad y anomalías endocrinas. Una alternativa son los derivados triazólicos; el itraconazol parece ser más potente y menos tóxico; se emplean 200 a 400 mg/día por vía oral y se puede combinar con anfotericina en casos muy graves; se han observado mejorías, al igual que con fluconazol, 200 a 400 mg/día, que cruza la barrera hematoencefálica y es útil en casos de afección meníngea. La dosis por vía intravenosa es de 6 mg/kg/día. Desde el punto de vista experimental ha probado ser activa la nikomicina Z, un inhibidor de la quitina sintetasa que participa en la síntesis de polisacáridos de la pared celular, en dosis de 20 a 50 mg/kg/día; es un fármaco huérfano para el tratamiento de coccidioidomicosis. También se estudian polienos modificados; la caspofungina se ha utilizado in vitro y más recientemente se ha probado en humanos en dosis de 50 a 70 mg/día como monoterapia, o combinada con derivados azólicos. También se han probado en humanos los nuevos derivados triazólicos: voriconazol, 7 mg/kg dos veces al día o posaconazol, 400 mg/día en dosis única o 200 mg cuatro veces al día; la experiencia aún es escasa.

Capítulo 16 Coccidioidomicosis

Pronóstico En casi todas las formas primarias se observa recuperación espontánea. Sólo 1 a 2 por 1 000 enfermos de coccidioidomicosis presentan enfermedad grave, como la forma meníngea. En los casos de diseminación, el índice de curación con el tratamiento es bueno, pero puede haber recurrencia. Quienes adquieren la enfermedad y no sufren síntomas quedan inmunes a la reinfección o ésta es más benigna. En embarazadas se ha mejorado el pronóstico con el diagnóstico oportuno y la utilización de anfotericina B. Se puede recurrir a las guías terapéuticas disponibles en las Practice Guidelines del sitio web de la Infectious Diseases Society of America: http://www.IDSociety.org

Prevención Sería necesario disminuir el número de viajeros a zonas endémicas; están en riesgo: militares, agricultores, arqueólogos, paleontólogos, zoólogos, embarazadas y ciertos grupos raciales, así como personal de laboratorio y hospitales; en EUA el problema se ha incrementado por las grandes

207

corrientes migratorias al sudoeste del país. Por ahora, las medidas preventivas se dirigen a controlar el polvo al pavimentar carreteras, plantar césped o reforestar, o proceder a aspersión de fungicidas derivados del 1-cloro-2-nitropropano; incluso se ha llegado a asfaltar aplicando aceites minerales en el suelo. Se calculan enormes pérdidas financieras, especialmente en sujetos con SIDA. En pacientes inmunodeficientes, como los individuos con infección por HIV o receptores de trasplante de órgano, se debe considerar la quimioprofilaxis con azoles. En el laboratorio no debe permitirse gran desarrollo de los cultivos o prohibirse en laboratorios no especializados. Se deben cubrir con agua antes de 10 días a fin de evitar la dispersión de las esporas; si el hongo se examina al microscopio, es necesario tratarlo previamente con formol. La vacuna de células muertas que protege a los animales de laboratorio contra enfermedad mortal, al parecer no previene la enfermedad en humanos. Se valora a largo plazo una vacuna de esférulas muertas; asimismo, en modelos en animales se prueba una vacuna quimérica de proteínas de fusión a partir de C. posadasii y de modo reciente otra que manipula genéticamente los genes que codifican para quitinasa.

Bibliografía Adam R, Elliott S, Taljanovic M. The spectrum and presentation of disseminated coccidioidomycosis J Am J Med 2009; 122:770-777. Ampel NM. Coccidioidomycosis: a review of recent advances. Clin Chest Med 2009; 30(2):241-251. Ampel R. Mannose-binding lectin serum levels are low in persons with clinically active coccidioidomycosis. Mycopathol 2009; 167(4):173-180. Anstead GM, Graybill JR. Coccidioidomycosis. Infect Dis Clin North Am 2006; 20:621-643. Baptista-Rosas RC, Riquelme M. Epidemiología de la coccidioidomicosis en México. Rev Iberoam Micol 2007; 24:100-105. Baua AJ, Negroni R, Arechavala A et al. Estudio de ocho casos de coccidioidomicosis en un hospital en Buenos Aires. Rev Iberoam Micol 1999; 16:11-13. Bonifaz A. Micología médica básica. 3a ed. México. McGraw-Hill 2009:223-239. Carpenter JB, Feldman JS, Leyva W, DiCaudo D. Clinical and pathologic characteristic of disseminated cutaneous coccidioidomycosis J Am Acad Dermatol 2010; 62:831-837. Castañón-Olivares LR, Aroch-Calderón A, Bazán-Mora E, Córdova-Martínez E. Coccidioidomicosis y su escaso conocimiento en nuestro país. Rev Fac Med UNAM 2004; 47(4):145-148. Castañón-Olivares LR, Elizalde DG, González-Martinez MR et al. Molecular Identification of Coccidioides Isolates from Mexican Patients. Ann N Y Acad Sci 2007; 1111:326-335. Castañón-Olivares LR. El género Coccidioides. En: Méndez-Tovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. (eds.).

Actualidades en Micología Médica 5a ed. México. Editorial de la Facultad de Medicina UNAM 2010:191-195. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Increase in Coccidioidomycosis-California, 2000-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58(5):105-109. Coster ME, Ramos-Vara JA, Vemulapalli R et al. Coccidioides posadasii keratouveitis in a llama (Lama glama). Vet Ophthalmol 2010; 13(1):53-57. Crum NF, Ballon-Landa G. Coccidioidomycosis in pregnancy: Case report and review of the literature. Am J Med 2006; 119(993):11-17. Cummings KC, McDowell A, Wheeler C et al. Point-source outbreak of coccidioidomycosis in construction workers. Epidemiol Infect 2010; 138(4):507-511. DiCaudo D. Coccidioidomycosis: A review and update. J Am Acad Dermatol 2006;55:929-942. Durkin M, Connolly P, Kuberski T, Myers R et al. Diagnosis of coccidioidomycosis with use of the Coccidioides antigen enzyme immunoassay. Clin Infect Dis 2008; 15;47(8):69-73. Eloesser L. Memoirs. Ann Surg 1939; 110(4):786-789. Gaidici A. Transmission of coccidioidomycosis to a human via a cat bite. J Clin Microbiol 2009; 47(2):505-506. Galgiani JN. Coccidioidomycosis: A regional disease of national importance. Rethinking approaches for control. Ann Intern Med 1999; 130(4 Pt 1):293-300. Graupmann-Kuzma A, Valentine BA, Shubitz LF et al. Coccidioidomycosis in dogs and cats: a review. J Am Anim Hosp Assoc 2008; 44(5):226-235.

208

Sección IV

Micosis sistémicas

Graybill JR. Treatment of coccidioidomycosis. Curr Top Med Mycol 1993;5:151-179. Keckich DW, Blair JE, Vikram HR. Coccidioides Fungemia in Six Patients, with a Review of the Literature. Mycopathol 2010; 170(2):107-115. Langner S, Staber PB, Neumeister P. Posaconazole in the management of refractory invasive fungal infections. Ther Clin Risk Manag 2008; 4(4):747-758. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares LR. Micología Médica. Procedimientos para el diagnóstico de laboratorio. 2a ed. México. Trillas 2006:87-91. Masannat FY, Ampel NM. Coccidioidomycosis in patients with HIV-1 infection in the era of potent antiretroviral therapy Clin Infect Dis 2010; 50(1):1-7. Moroyoqui-Navarro L, Figueroa-Sauceda S. Coccidioidomicosis. Med Int Mex 2008; 24(2):125-141. Mortimer RB, Libke R, Eghbalieh B, Bilello JF. Immune reconstitution inflammatory syndrome presenting as superior vena cava syndrome secondary to Coccidioides lymphadenopathy in an HIV-infected patient. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic Ill) 2008; 7(6):283-285. Muñoz B, Castañón LR, Calderón I et al. Parasitic mycelial forms of Coccidioides species in Mexican patients. J Clin Microbiol 2004; 42:1247-1249. Negroni-Briz R. Coccidioidomicosis. En: Torres-Rodríguez JM, Palacio A, Guarro-Artigas J, Negroni-Briz R, Pereiro-Miguens M (eds). Micología médica. Barcelona. Masson 1993:1122,285-297. Negroni R. Evolución sobre los conocimientos de los aspectos clínico-epidemiológicos de la coccidioidomicosis en las Américas. Actualización. Rev Arg Microbiol 2008; 40:246–256. Nix DE, Swezey RR, Hector R, Galgiani JN. Pharmacokinetics of nikkomycin Z after single rising oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(6):2517-2521. Nosanchuk JD, Snedeker J, Nosanchuk JS. Arthroconidia in coccidioidoma: Case report and literature review. Int J Infect Dis 1998; 3(1):32-35. Olivere JW, Meier PA, Fraser SI et al. Coccidioidomycosis, the airborne assault continues: An unusual presentation with a review of the history, epidemiology, and military relevance. Aviat Space Environ Med 1999; 70(8):790-796. Pappagianis D. Coccidioidomycosis. In: Merz GM, Hay RJ (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Arnold 2005:502-518.

Poncio-Mendes R, Negroni R, Bonifaz A, Pappagianis D. New aspects of some endemic mycoses. Med Mycol 2000; 38(Suppl 1):237-241. Ruddy BE, Mayer AM, Ko MG, Labonte HR, Borovansky JA, Boroff ES, Blair JE. Coccidioidomycosis in African Americans. Mayo Clin Proc 2011; 86(1):63-69. Segal BH, Herbrecht R, Stevens DA, Ostrosky-Zeichner L, Sobel J et al. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. Clin Infect Dis 2008; 47(5):674-683. Simental- Lara F, Bonifaz A. Coccidioidomicosis en la Región Lagunera de Coahuila, México. Dermatología Rev Mex 2011; 55(3):140-151. Stern NG, Galgiani JN. Coccidioidomycosis among Scholarship Athletes and Other College Students, Arizona, USA. Emerg Infect Dis 2010; 16(2):321-323. Stevens DA, Clemons KV, Levine HB, Pappagianis D et al. Expert opinion: what to do when there is Coccidioides exposure in a laboratory. Clin Infect Dis 2009 15; 49(6):919-923. Stevens DA, Rendon A, Gaona-Flores V, Catanzaro A et al. Posaconazole Therapy for Chronic Refractory Coccidioidomycosis. Chest 2007; 132 (3): 952-958. Szeiko LA, Taljanovic M, Dzioba R et al. Vertebral coccidioidomycosis: Presentation and multidisciplinary management. Am J Med 2012; 125:304-314. Thompson GR III, Bays D, Cohen SH, Pappagianis D. Serum (1→3)-β-d-Glucan Measurement in Coccidioidomycosis. J Clin Microbiol. 2012; 50(9): 3060-3062. Toriello C, Reyes-Montes R, Taylor ML. Producción de antígenos fúngicos autóctonos en el inmunodiagnóstico de micosis en México. Rev Invest Clin 1997; 49:501-505. Vázquez-Lamadrid J, Íñiguez-Rodríguez MR, Criales-Vera SA. Spontaneous pneumothorax due to pulmonary coccidioidomycosis. Gac Méd Méx 2011; 147(2):169-171. Wheat LJ. Approach to the diagnosis of the endemic mycoses. Clin Chest Med 2009; 30(2):379-389. White FN, Zedek DC, Collins DL, Boswell JS. Granuloma annulare arising in association with pulmonary coccidioidomycosis. Dermatol Online J 2012; 18(3):7. Xue J, Chen X, Selby D et al. A genetically engineered live attenuated vaccine of Coccidioides posadasii protects BALB/c mice against coccidioidomycosis. Infect Immun 2009; 77(8): 3196-3208.

CAPÍTULO

17

Histoplasmosis

En diciembre de 1905, en la zona del Canal de Panamá, el joven patólogo Samuel Taylor Darling describió de manera muy completa la enfermedad que hoy lleva su nombre, al practicar la necropsia de un sujeto del grupo étnico afroamericano originario de La Martinica; encontró en los histiocitos microorganismos intracelulares que consideró un protozoario con cápsula y lo denominó Histoplasma capsulatum (figura 1-11). En 1906, señaló que se trataba de una nueva enfermedad al diagnosticar dos sujetos con esplenomegalia y los microorganismos intracelulares semejantes a los del kala-azar, pero sin blefaroplasto. En 1906, Richard P. Strong publicó en Filipinas una descripción similar menos completa. En 1913, en Hamburgo, el estudiante brasileño Henrique da Rocha-Lima concluyó que la histoplasmosis era una micosis y no una enfermedad por protozoario, al comparar los cortes histológicos del primer caso panameño con una linfangitis epizoótica equina. En 1926, William A. Riley y Cecil J. Watson describieron el caso de una mujer en Minnesota. En 1929, Katharine Dodd y Edna Tomkins diagnosticaron in vivo un caso en un niño de seis meses de edad; William de Monbreun cultivó el hongo y reprodujo la enfermedad en animales; este descubrimiento, en el cual se señaló la naturaleza dimorfa del hongo, fue presentado en 1933 y publicado en 1934; en este último año, G. H. Hansmann y John R. Schenken también cultivaron el hongo y lo llamaron Scepedonium sp. En 1944, Amos Christie y J. C. Paterson llevaron a cabo pruebas de histoplasmina en personas con calcificaciones y reacción negativa a la tuberculina, lo que les permitió señalar la amplia distribución de la enfermedad. En 1945 y 1946, Carroll Palmer estableció la prevalencia de las presentaciones subclínicas; R. J. Parsons y D. J. Zarafonetis comunicaron siete casos y recopilaron 71 estudiados de 1905 a 1945. En 1948, en Bethesda, se presentó el primer seminario de histoplasmosis, donde se confirmó la presencia de la enfermedad en animales silvestres, y la utilidad diagnóstica de la intradermorreacción y la fijación del complemento. Durante 1940, Pablo Negroni estudió el primer caso en Argentina, y en 1948, Chester Wilson Emmons aisló el microorganismo de madrigueras de rata (figura 1-18). En 1947 se detectó una epidemia en Oklahoma. En 1943, Tomás G. Perrín y Manuel Martínez Báez diagnosticaron mediante estudios histopatológicos el primer caso en México; sin embargo, datos encontrados en 1895 en un acta de Salubridad Pública del estado de Nuevo León señalan posibles casos de histoplasmosis epidémica en mineros expuestos a guano de murciélago. En 1949, D. Glusker y P. Fuentes Villalobos lleva-

ron a cabo en México un extenso estudio epidemiológico; efectuaron prueba de intradermorreacción con histoplasmina en 1 672 conscriptos de diferentes regiones del país, y encontraron reactividad en 3.4% de los oriundos de la ciudad de México, 9.8% de los procedentes de Guanajuato, 24% de los de Yucatán y 29.5% de los de Veracruz. En 1955, J. Schwartz, M. Straub y B. Surviansky establecieron las características clínicopatológicas de la infección inicial. En 1972, Kwon-Chung descubrió la forma teleomorfa como Emmonsiella capsulata; más tarde, en 1979, Michael R. McGinnis y Jonathan B. Katz la transfirieron al género Ajellomyces (A. capsulata). A partir del decenio de 1990-1999, M. Lucía Taylor, Conchita Toriello y colaboradores, en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) han hecho numerosas aportaciones inmunológicas y moleculares sobre las características ecológicas y epidemiológicas de la histoplasmosis en México.

Histoplasmosis africana Tras analizar estudios retrospectivos, se cree que la enfermedad comunicada en 1922 por M. Blanchard y G. Lefrou, y por Emile Brumpt en 1936, corresponde a histoplasmosis africana. En 1943, J. T. Duncan, en Ghana, observó las levaduras grandes en un minero. En 1945, A. Catanei y P. Kervran encontraron alteraciones parecidas en un paciente de Sudán. En 1952, A. Dubois aisló el hongo en un sujeto con lesiones cutáneas, y el mismo año Roger Vanbreuseghem lo denominó Histoplasma duboisii. En 1957, Eduardo Drouhet y J. Schwartz, y en 1960, R. Ciferri y P. Redaelli, lo llamaron Histoplasma capsulatum var. duboisii. En 1964, W. Peter Cockshott y Adetokunbo O. Lucas acuñaron el término “histoplasmosis duboisii” y en 1994, H. C. Gugnani y colaboradores lo aislaron del suelo en una cueva de murciélagos en Nigeria.

Histoplasma capsulatum variedad farciminosum En 1873, S. Rivolta notó la presencia de organismos levaduriformes; en 1883, el mismo autor e I. Micelloni llamaron al agente Cryptococcus farciminosum que fue cultivado hasta 1895 por G. Marcone. En 1985 Robert J. Weeks, Arvind A. Padhye y Libero Ajello reconocieron el parecido con el género Histoplasma.

Sinonimia Enfermedad de Darling, histoplasmosis clásica, enfermedad de las cavernas, enfermedad del valle de Ohio, reticuloendoteliosis.

209

210

Sección IV

Micosis sistémicas

Definición La histoplasmosis americana o capsulati es una micosis sistémica que afecta el sistema reticuloendotelial (fagocíticomononuclear). Se origina por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum var. capsulatum, presente en excretas de murciélagos y algunas aves. Se adquiere por inhalación y por lo general es asintomática en áreas endémicas. En 95% de los afectados es subclínica o benigna, y en una proporción baja, pulmonar progresiva o cutánea crónica; se hallan levaduras pequeñas en los histiocitos. La histoplasmosis africana o duboisii es ocasionada por Histoplasma capsulatum var. duboisii; se caracteriza por lesiones granulomatosas o supurativas, principalmente cutáneas, subcutáneas u óseas; se encuentran levaduras grandes en las células gigantes.

Datos epidemiológicos Enfermedad cosmopolita considerada la micosis respiratoria más frecuente en el mundo. Se han estimado 40 millones de enfermos y se calculan 200 000 nuevos casos al año. Las áreas endémicas más importantes se sitúan en el Continente Americano. En áreas no endémicas la incidencia es de 0.5 a 2.7 (figura 17-1).

Figura 17-1. Distribución geográfica de la histoplasmosis.

En EUA, predomina en Missouri, Kentucky, Tennessee, Ohio y sur de Illinois; también se observa en el norte de Panamá, Honduras, Guatemala, Nicaragua, Venezuela, Colombia, Perú, Brasil, Argentina, Surinam, Jamaica, Puerto Rico, Belice, Alaska, Burma, Indonesia, Filipinas, Turquía, Israel, Suiza, Australia y Asia. En México, se ha observado sobre todo en la parte sur: Campeche, Tabasco, Chiapas, Guerrero y, en el norte, en San Luis Potosí, Nuevo León y Tamaulipas; datos recientes muestran mayor número de casos en Veracruz y Oaxaca. En ciertos lugares, como Cincinnati, Ohio, Illinois y Missouri, 80% de la población de 20 años de edad presenta respuesta positiva a la histoplasmina. En la cuenca del río de la Plata en Argentina, se calcula que hay siete millones de infectados, y que 31 a 41% de la población general tiene infección asintomática. Se presenta en todos los grupos étnicos; antes de la pubertad afecta a ambos sexos por igual; en adultos predomina en varones, con una proporción de 3:1. La mayoría de los pacientes es del sexo masculino, caucásica y de más de 50 años de edad. No existe relación con la ocupación, sino con la exposición, pero se ha considerado un factor de riesgo ocupacional en mineros, arqueólogos, espeleólogos, guías de turistas, visitantes de sitios naturales, ingenieros, topógrafos, guaneros y exploradores de cavernas. En inmunodeficientes, el hongo actúa como oportunista; se consideran factores favorecedores: linfomas, leucemia, trasplantes de órganos, uso de glucocorticoides o de inmunosupresores, biológicos como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF-α, del inglés tumor necrosis factor-α), así como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se ha informado relación con HLA-B7 y HLA-B22, pero no está probado claramente que sea un factor de riesgo. Es la tercera micosis en frecuencia en pacientes con SIDA (10%), en quienes la incidencia varía de 2.7% en Houston a 5% en Argentina, y a 50% en Indianápolis; en estos pacientes predomina en varones de alrededor de 30 años de edad. Por exposición a grandes números de esporas, se han observado más de 200 epidemias, algunas familiares al limpiar silos, en obreros al dar mantenimiento a aparatos de aire acondicionado, en niños al limpiar parques, en militares que pernoctan en casas abandonadas, en exploradores de cuevas, excursionistas que practican ecoturismo, así como en prisiones y escuelas; la más grande se presentó entre 1975 y 1979 en Indiana y afectó a cerca de 150 000 personas. La maldición de los faraones en Egipto quizá correspondió a un brote epidémico de histoplasmosis, o de igual modo estas infecciones respiratorias de trabajadores y arqueólogos pueden ser atribuibles a Aspergillus. Hasta 1972 se conocían 116 casos de la forma africana, la cual se ha observado sobre todo en África ecuatorial entre los desiertos del Sahara y de Kalahari, así como entre

Capítulo 17 Histoplasmosis

211

Senegal y Uganda; algunos casos se han encontrado en Japón y Madagascar. Se ubica en cualquier grupo étnico, de los 2 a los 70 años de edad y es más frecuente en varones. En 1991, se registró una epizootia en 21 mandriles en Texas, ocho de los cuales habían nacido en EUA, 13 provenían de Senegal y siete de Kenia. La variedad farciminosum se encuentra en África, Europa del este, Oriente Medio, Asia, Lejano Oriente, y no se sabe de su introducción al Nuevo Mundo.

Etiopatogenia El agente causal es Histoplasma capsulatum (Darling, 1906); se conocen tres variedades: capsulatum, duboisii (Vanbreuseghem, 1952; Drouhet, 1957; Ciferri, 1960) y farciminosum ([Rivolta, 1873] Weeks, Padhye, Ajello, 1985) y ocasionan histoplasmosis americana, africana y farciminosa. El estado perfecto o teleomorfo es Emmonsiella capsulata (KwonChung, 1972) o Ajellomyces capsulatus ([Kwon-Chung] McGinnis, Katz, 1979), hongo clasificado en la familia Arthrodermataceae de Ascomycotina y orden Onygenales. Hay gran polimorfismo genético dependiendo de las cepas y el genoma varía ampliamente. Histoplasma capsulatum var. capsulatum y var. duboisii (H. capsulatum e H. duboisii) tienen cepas idénticas, sólo difiere esta última por su ausencia de actividad de ureasa; tienen los mismos patrones de restricción del ácido desoxiribonucleico mitocondrial (mtDNA). Los análisis filogenéticos se basan en secuencias parciales de las regiones D1/ D2 del gen 28S rRNA, y la secuencia parcial del gen 18S rRNA ha evidenciado la cercanía filogenética con Coccidioides immitis y Renispora flavissima dentro de los Onygenales. Recientemente se ha propuesto que los aislados de H. capsulatum, incluso las tres variedades taxonómicas, forman ocho clados distintos, distribuidos en 25 países de todo el mundo y, entre ellos, siete constituyen especies filogenéticas bien definidas; esto se basa en la secuencia parcial de cuatro genes: ARF (factor de ribosilación de ADP), H-ANTI (precursor de antígeno H), OLE1 (Δ9 desaturasa de ácido graso) y TUB1 (tubulina-α). H. capsulatum es un hongo dimorfo con fase saprofítica micelial que produce macroconidios de naturaleza polisacárida y que vive sobre todo en climas tropicales y subtropicales (figura 17-2); los nichos abiertos son suelos con alto contenido de nitrógeno y fósforo; alimento equilibrado para ganados (gallinazas) y guano de pájaros, pollos o murciélagos (se ha observado H. capsulatum hasta una profundidad de 22.5 cm en muestras de guano), así como de algunas aves migratorias como los gansos. La temperatura promedio es de 22 a 29 °C, la precipitación pluvial de 100 mm, y la humedad relativa de 67 a 87%; los nichos cerrados son cuevas, donde la poca luz favorece la esporulación y que tienen condiciones ambientales similares. En el nicho ecológico de H. capsulatum se han encontrado muchos hongos filamen-

Figura 17-2. Histoplasmosis, fases parasitaria y saprofítica. (Modificada de Segretain G, 1979.)

tosos, como Acremonium sp., Aspergillus terreus, Gymnascella citrina, Gymnoascus dankaliensis, Penicillium sp., Phoma, Aphanoascus fulvescens, y levaduras como Candida catenulata y Rhodotorula, entre otros, así como ácaros micófagos que se alimentan de los hongos existentes en el guano y que tal vez desempeñan una función de dispersión de H. capsulatum mediante un mecanismo forético (organismo que utiliza a otro para transportarse). En México, se ha relacionado con minas de plata y mercurio. Por biogeo-

212

Sección IV

Micosis sistémicas

graf ía molecular se ha comprobado que muchas especies de murciélagos (Leptonycteris curasoae, Desmodus rotundus y Talarida brasiliensis, entre otros) cavernícolas pueden infectarse por H. capsulatum sin padecer la enfermedad, y dispersar el hongo a otros sitios que propician su crecimiento. En un hotel de Acapulco, México, incluso se ha aislado de plantas ornamentales fertilizadas con composta (un material orgánico). Existe enfermedad natural en perros, gatos y otros animales, como los roedores, bovinos y ovinos, pero no se ha demostrado su existencia natural en aves (p. ej., no se ha encontrado en palomas ni en gallinas, dado que la temperatura corporal tan alta de dichas aves impide la adaptación del hongo; sin embargo, se ha visto que el hongo se puede depositar en sus plumajes y éstos pueden dispersarlo a distancias cortas); entre los vectores importantes figuran murciélagos y armadillos. La estación de mayor reproductividad del hongo es el verano, cuando la humedad es más alta; empero, es en las épocas secas cuando se adquiere la mayor parte de las infecciones. La enfermedad endémica ocurre por la exposición a pequeños números de conidios y por lo general es asintomática; la modalidad epidémica depende de la exposición a altas cantidades de microorganismos, y casi siempre da lugar a enfermedad pulmonar aguda. Los conidios penetran por inhalación de aerosoles que contienen microsporas y pequeños fragmentos de hifas de la fase micelial del hongo, son fagocitados por macrófagos, se produce alveolitis, y en el sistema reticuloendotelial se transforman en levaduras; el desarrollo del dimorfismo es necesario para la virulencia y está regulado por los genes DRK1-cinasa y WOR1-histoplasma, homólogo de RYP1, que inducen la transición a la fase patógena de levadura y que además incluye moléculas virulentas de superficie y extracelulares. Se destacan algunos genes relacionados a las diferentes fases del dimorfismo de H. capsulatum, entre ellos el que codifica para la actina; los que codifican para la α- y β-tubulina; el CDC2, involucrado en el ciclo celular del hongo (cuya expresión aumenta en la fase levaduriforme); el CaM, que codifica para la calmodulina; los HSP (proteínas de choque térmico, del inglés heat shock proteins) que están regulados a su vez por el gen OLE1 (que por su parte promueve el dimorfismo) y los genes YPS, que destacan por su vínculo con la virulencia de las cepas. Aún sus funciones no se han esclarecido por completo. El reconocimiento de las células fúngicas por los fagocitos se lleva a cabo mediante carbohidratos de la pared celular del hongo, tales como homopolímeros y heteropolímeros de glucosa. Los 1-3 α glucanos le confieren virulencia, mientras que los 1-3 β glucanos participan mediando la respuesta inmune a través de un efecto de tipo lecitina, que interactúa con la membrana de las células inmunes.

Estudios realizados en la UNAM han demostrado la presencia de cinco serotipos de antígenos de superficie, dentro de los cuales están incluidos los quimiotipos I y II (colonias S y R respectivamente) que se relacionan con la presencia de glucanos en la pared celular. El quimiotipo II presenta más 1-3 α glucanos en la pared, los cuales se relacionan con mayor virulencia, porque esta molécula tiene un efecto depresor sobre la producción de TNF-α y además puede abatir la respuesta inmunitaria del huésped por medio del bloqueo de un receptor de β-glucano conocido como Dectina-1. Estos microorganismos fagocitados pueden observarse en el bazo, la médula ósea, ganglios linfáticos, hígado y suprarrenales (figura 17-2); existe diseminación hematógena rápida y transitoria. Casi siempre originan una enfermedad autolimitada (benigna) que deja calcificaciones en los pulmones y el bazo, hipersensibilidad al antígeno e inmunidad a la reinfección, que depende del sistema fagocítico mononuclear. Pocas veces la enfermedad se hace crónica y progresiva (oportunista); por lo general predispone un defecto anatómico o una deficiencia de la inmunidad celular, como en presencia de linfomas, trasplante renal, SIDA; y se considera que la terapia con biológicos inmunosupresores, como el infliximab predispone para adquirir la enfermedad, u ocurre una reacción granulomatosa con caseosis y se manifiesta años después como una masa fibrosa y encapsulada por hipersensibilidad a los antígenos del hongo, el cual permanece atenuado, pero viable en la zona de caseosis. La histoplasmosis cutánea primaria se origina por inoculación accidental y es excepcional (0.5%). La variedad duboisii tiene características micológicas, serológicas y fisiológicas semejantes a las de la variedad capsulatum; se adquiere por vía respiratoria; quizá la fase saprofítica sea similar. Se ha encontrado en mandriles y ha sido aislado a partir de guano de murciélagos. La variedad farciminosum suscita linfangitis epizoótica equina.

Clasificación Primoinfección asintomática, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, histoplasmosis diseminada aguda, histoplasmosis diseminada crónica, enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios (histoplasmoma, fibrosis mediastínica y síndrome ocular) (cuadro 17-1).

Cuadro clínico El periodo de incubación dura 5 a 18 días. La forma subclínica ocurre en 95% de los infectados y no genera síntomas específicos. La modalidad sintomática suele presentarse sobre todo en menores de 10 años de edad y en mayores de 60; genera manifestaciones como resfriado común, fiebre ocasional, tos productiva, dolor pleural, cefalea, disnea y disfonía; en ocasiones se acompaña de eritema nudoso o multiforme; desaparece en 2 a 3 semanas o empeora y se

Capítulo 17 Histoplasmosis

213

CUADRO 17-1. Clasificación de la histoplasmosis.

Endémica

Subclínica (positiva para histoplasmina) Pulmonar sintomática Cutánea primaria (accidental)

Benigna Pulmonar aguda

Primaria Reinfección

Epidémica Diseminada

Diseminada

Fulminante infantil Crónica de adultos Fulminante en inmunodeficientes

Oportunista

Pulmonar crónica

Fibrosis aberrante e hipersensibilidad

En SIDA Relacionada con neumopatía Cavitaria

Histoplasmoma Fibrosis mediastínica

acompaña de fiebre, disnea, malestar general, mialgias, artralgias, sudación, reducción de peso, estertores crepitantes y sibilancias a la auscultación y tos intensa con hemoptisis. En casos graves, además de lo anterior se agregan cianosis, hepatomegalia y esplenomegalia. En niños por lo general se presenta afección de los ganglios linfáticos mediastínicos, sin alteraciones del parénquima pulmonar; la calcificación de los ganglios puede suscitar compresión de las vías respiratorias, esófago, vena cava superior y arterias pulmonares. Por lo general es autolimitada y sólo en 1% progresa a enfermedad diseminada crónica. La presentación cutánea primaria provoca un chancro ulcerado indoloro, con adenopatía regional; cura sola en semanas o meses; en pacientes con alteraciones inmunitarias evoluciona hacia paniculitis con ulceraciones. La forma epidémica se manifiesta por neumonía atípica o miliar con gran ataque al estado general y fiebre. Las modalidades diseminadas sólo se presentan en uno de cada 5 000 a 50 000 infectados; predominan en inmunodeficientes y a edades extremas. En niños que presentan formas diseminadas; hay fiebre, malestar general, tos y pérdida de peso; en los pulmones puede haber infiltrados lobulares o difusos, cavitación o adenopatía hiliar, pero hasta en 50% de los casos la radiografía es normal (figura 17-3). En adultos, las presentaciones agudas se manifiestan con pérdida de peso, anemia, fiebre, tos constante con poca

Figura 17-3. Histoplasmosis pulmonar. Sintomática, lesiones diseminadas.

expectoración, adenomegalias, hepatoesplenomegalia y diarrea. Las formas crónicas se manifiestan en 6% por lesiones cutáneas polimorfas: pápulas; nódulos; lesiones moluscoides, verrugosas o purpúricas; úlceras; abscesos; celulitis, y paniculitis; en 75% existen manifestaciones bucales: úlceras orofaríngeas dolorosas, nódulos en la lengua y las encías e incluso la laringe (figura 17-4); en 50% se presenta hepatomegalia, y en 3%, esplenomegalia; a veces hay meningitis, endocarditis, úlceras intestinales o genitales y enfermedad de Addison por afección de las glándulas suprarrenales. Puede haber manifestaciones poco frecuentes como rotura colónica, formación de empiemas y se ha documentado una lesión semejante a carcinoma basocelular.

Figura 17-4. Histoplasmosis con úlceras orales.

214

Sección IV

Micosis sistémicas

En las formas fulminantes se agregan fiebre, mal estado general, diaforesis, pancitopenia, síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, insuficiencia suprarrenal, además de coagulación intravascular diseminada; 80% de los enfermos es menor de un año de edad. La histoplasmosis es una de las infecciones micóticas sistémicas más frecuentes en varones con SIDA en estadio C3, con recuentos de CD4 menores de 200, que puede iniciar como una faringitis crónica. Se observan lesiones cutáneas o en mucosas, así como síntomas generales, como fiebre, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e incluso endocarditis. En la piel no se presentan manifestaciones específicas; se observan pápulas umbilicadas, nódulos, úlceras, abscesos fríos y placas eritematoescamosas o verrugosas, especialmente en cara y pecho (figuras 17-5 y 17-6). La afección del sistema nervioso central es rara, y puede formar parte de una infección diseminada o ser primaria. Se caracteriza por cefalea, alteraciones psiquiátricas,

A

B

A

Figura 17-6. Histoplasmosis en un paciente con SIDA. A) Lesiones faciales; B) Acercamiento de lesiones moluscoides.

B

déficit neurológicos localizados o, en casos más graves, meningitis, aracnoiditis e hidrocefalia. Otras veces, las alteraciones clínicas dependen del órgano afectado y pueden simular otros padecimientos. No se ha demostrado de modo pleno el origen por Histoplasma del llamado síndrome de histoplasmosis ocular presuntiva (SHOP) que es una coriorretinitis que afecta a las mujeres caucásicas de 30 a 50 años de edad con HLA-B7 y Drw2. Se manifiesta por alteraciones visuales con visión central borrosa (sin afección de la visión periférica), atrofia peripapilar, pigmentación densa subretiniana y neovascularización coroidea. La histoplasmosis por Histoplasma duboisii puede generar lesiones relativamente benignas y localizadas en la piel, el tejido celular subcutáneo, ganglios linfáticos y huesos, o ser grave y afectar pulmones, médula ósea, hígado y bazo.

Estudio micológico Figura 17-5. Histoplasmosis en un paciente con SIDA. A) Lesiones papulares; B) acercamiento.

El examen directo con hidróxido de potasio casi siempre resulta negativo. Se realiza un frotis con sedimento de espu-

Capítulo 17 Histoplasmosis

to o lavado broncoalveolar, líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre, material de biopsia o de aspirado de médula ósea por punción esternal, que se fija en alcohol metílico durante 10 min, es grampositivo y se tiñe con PAS, Gomori-Grocott, pero sobre todo con Wright o Giemsa; con estos colorantes por lo regular la pared celular no se tiñe y aparece como un halo claro; el citoplasma adopta una forma semilunar que se concentra en un polo y se colorea de azul oscuro, y el resto toma un azul celeste. Dentro o fuera de los macrófagos se observan levaduras de 2 a 4 micrómetros, ovoides, con pequeñas blastosporas. En la variedad duboisii, se observan abundantes levaduras de mayor tamaño, que miden 12 a 15 micrómetros de diámetro (figura 17-2). El cultivo con aislamiento de H. capsulatum es el criterio diagnóstico absoluto (figura 17-7). Previo aseo bucal, se obtiene el primer esputo de la mañana, o material de lavado gástrico, pus, orina, sangre o aspirado de médula ósea. Se realiza en agar sangre, agar-papa o agar con extracto de levadura, sin antibióticos, y se coloca a 25 °C, de preferencia en bolsas de plástico para evitar la desecación, y se conserva durante 6 a 12 semanas. En general, las colonias aparecen junto a otros contaminantes, por lo que deben resembrarse. Al principio las colonias son lisas, cerebriformes, blanquecinas o de color rosado; después son vellosas y de color blanco o café pardo, y cubren gran parte de la superficie del medio de cultivo. Los cultivos deben realizarse en tubos con tapón de seguridad (Medidas de seguridad, cap. 5). A temperatura ambiente puede haber colonias blancas (tipo A, albino, con mayor producción de macroconidios) o de color pardo claro a oscuro o marrón (tipo B, brown). En México, estas últimas predominan en los aislados de la naturaleza, histoplasmosis vinculada con SIDA; y producen mayor número de microconidios. Los cultivos de sangre también se pueden realizar por lisis-centrifugación con saponina, en pacientes con SIDA e histoplasmosis son positivos en 60%. En el examen de la colonia al microscopio, se observan filamentos de 1.2 a 2.5 micrómetros de diámetro, largos, ramificados y tabicados; a los lados de las hifas existen microconidios esféricos o piriformes de 2 a 4 micrómetros de diámetro, sésiles o unidos por pequeños pedículos. Lo más característico son los macroconidios equinulados, redondeados o piriformes, que miden de 8 a 14 micrómetros de diámetro y nacen en conidióforos tubulares; las equinulaciones son proyecciones digitiformes de la pared, con ligeras variaciones de tamaño. En 10% de los primocultivos se observan conidios lisos del mismo tamaño y en 30% de los subcultivos, conidios equinulados (figuras 17-7A y B). La conversión a la fase de levadura es difícil; se logra al sembrar en agar sangre adicionado con peptona y cisteína a pH de 7.4, agar infusión cerebro-corazón con 5% de sangre de conejo, o en medio de Kurung; se colocan a 37 °C y se tapan los tubos para elevar la presión del CO2; al principio aparece micelio o seudomicelio y la colonia es lisa, blanca y

A

215

B

C

Figura 17-7. H. capsulatum. A) Cultivo; B) macroconidios redondos y equinulados; C) macroconidios equinulados.

pequeña; después se torna cremosa y de color blanco-amarillento, y en el examen al microscopio se encuentran levaduras de 2 a 4 micrómetros de diámetro con blastosporas de cuello estrecho y un solo núcleo. También se pueden detectar exoantígenos; esta técnica consiste en matar, centrifugar y concentrar el hongo por estudiar; confrontar con un suero y antígeno conocidos, y comparar con el exoantígeno por definir. H. duboisii e H. capsulatum son idénticos en los medios de cultivo. La enfermedad experimental se provoca en hámsteres (cricetos) dorados, conejillos de Indias (cobayos, cuyos) o ratones. Se inocula por vía intraperitoneal un machacado de la biopsia o esputo mezclado con antibióticos; a las cuatro semanas se practica necropsia para estudiar y cultivar el hígado y el bazo. En perros se ha producido enfermedad experimental al inocular conidios en aerosol.

Datos histopatológicos Los datos histológicos dependen del tiempo de evolución, la gravedad y la forma clínica de la enfermedad. En la fase

216

Sección IV

Micosis sistémicas

A

B

se encuentran menos microorganismos que en las formas agudas. También hay formación de granuloma tuberculoide con necrosis, caseosis, fibrosis y calcificaciones. En las formas graves los microorganismos son abundantes, y en las crónicas, escasos; en las modalidades cavitadas son menos viables y se encuentran en las zonas de necrosis. En casos muy crónicos, las levaduras son de tamaño y forma irregulares; llegan a medir hasta 10 a 20 micrómetros de diámetro. Se pueden visualizar con hematoxilina y eosina, Gram, Gridley, Giemsa, Wright y Gomori-Grocott; con Giemsa, se colorea la levadura y se observa rodeada por un halo claro que da la impresión de una cápsula. Se tiñen con rojo Congo, parcialmente con PAS, y en 50% con Ziehl-Neelsen (figura 17-9). En histoplasmosis debida a H. duboisii se observa un infiltrado con muchas células gigantes que contienen abundantes levaduras ovales y en forma de limón que miden 12 a 15 micrómetros de diámetro.

Datos de laboratorio

C

La histoplasmina es un antígeno que se obtiene de la fase micelial; una respuesta positiva indica infección presente (con reacción a partir de las 4 a 8 semanas de la infección) o pasada. Se inyecta 0.1 ml por vía intradérmica a una dilución de 1:100 a 1:1 000; la lectura en 48 h se considera positiva si existe induración mayor de 5 mm; presenta reacción cruzada con blastomicosis y coccidioidomicosis; por ello carece de gran utilidad diagnóstica, pues resulta positiva en 50 a 80% en habitantes de áreas endémicas, y es negativa si la enfermedad es diseminada. Su aplicación puede ocasionar aumento de la fijación del complemento. Una variedad del antígeno, la histolisina, es más sensible. Las pruebas inmunoserológicas para detección de anticuerpos son la fijación del complemento y la inmunodifusión, que pueden mostrar reacción cruzada con Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis y Penicillium marnefeii,

Figura 17-8. Histoplasma capsulatum. A) Levaduras pequeñas (PAS 100×); B) histiocitos con abundantes levaduras (GomoriGrocott 100×); C) detalle de las levaduras.

aguda se observan numerosas levaduras que miden tres micrómetros de diámetro, presentan gemación y se encuentran dentro de los histiocitos (figura 17-8); además, se observan infiltrados de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas. En las formas subagudas se forman granulomas epitelioides que contienen células plasmáticas, linfocitos, macrófagos, neutrófilos y células gigantes multinucleadas;

Figura 17-9. Histoplasma capsulatum. Levaduras pequeñas (observación con Giemsa 100×).

Capítulo 17 Histoplasmosis

y para valoración de antígenos polisacáridos, el inmunoensayo enzimático (enzime immunoassay) que se puede llevar a cabo en líquidos corporales, como sangre, orina, líquido de lavado broncoalveolar y LCR. Debido a que los antígenos de H. capsulatum presentan reacción cruzada con los galactomananos séricos de Aspergillus, se ha propuesto su determinación como método de monitoreo cuando no se dispone de otras herramientas. La fijación del complemento es positiva a las 2 a 4 semanas de la infección. Deben tomarse en cuenta títulos de 1:8 a 1:16; éstos aumentan si se presenta diseminación, y son positivos en 87%; los títulos de 1:32 indican enfermedad activa o progresiva. En general, la recuperación clínica es paralela a la negativización. La inmunodifusión en gel es positiva a las 3 o 4 semanas de la infección y se hace negativa con la curación o en dos años; cuando la infección es reciente o hay recuperación, se encuentra una banda M que aparece en 75% de los pacientes, y puede persistir años después de la involución del proceso. En enfermedad activa, existe una banda H muy cercana al suero, sólo demostrada en 25%; la banda C también puede depender de B. dermatitidis (figura 17-10). En H. duboisii se pueden determinar fijación de complemento e inmunodifusión radial.

217

La prueba de aglutinación con látex es positiva en enfermedad reciente; la inmunofluorescencia directa con anticuerpos fluorescentes se lleva a cabo en un frotis, y es específica en estas levaduras. El radioinmunoensayo (RIA, del inglés radioimmunoassay) es dos veces más sensible; detecta IgG, pero tiene poca especificidad. Se ha dicho que la prueba de enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA) tiene especificidad de 91% y es útil en casos de histoplasmosis pulmonar o diseminada progresiva, pero es inútil en inmunodeficientes (en quienes resulta mejor emplear la fijación de complemento). Asimismo, es posible emplear electrotransferencia Western (Western Western blot blot), que también es sensible, pero muestra reacción cruzada con las otras micosis. El antígeno recombinante de 60 kDa, cuando se usa con inmunoelectrotransferencia, es reconocido por 100% de sueros con histoplasmosis. Aun constituyen un problema los resultados falsos positivos en pacientes expuestos con anterioridad al hongo, y los falsos negativos en inmunodeficientes. Es probable que la detección de antígenos en orina sea lo mejor para el diagnóstico (además de que se correlaciona con la evolución de la enfermedad). Con RIA se pueden detectar en orina y suero, y quizá sea más específico con aplicación de anticuerpos monoclonales. Por estudios sistemáticos en las formas diseminadas pueden observarse incremento de la sedimentación globular, de la concentración de fosfatasa alcalina y de ferritina, y pancitopenia.

Biología molecular Uno de los métodos moleculares más eficaces para conocer diversidades genéticas dentro de la misma especie es el polimorfismo del DNA amplificado con cebadores o iniciadores ( (primers ) arbitrarios por la reacción en cadena de la polimerasa (RAPD-PCR, del inglés random amplified polymorphic DNA-polymerase chain reaction). La PCR permite separar DNAlas variedades de Histoplasma y la PCR-TR (reacción en cadena de polimerasa en tiempo real) y PCR-anidada (nested PCR)) son pruebas sensibles y específicas en muestras respiratorias y de aspirado bronquial, especialmente en sujetos con infección por el virus de inmunodeficiencia humana, y se ha demostrado su utilidad al identificar una proteína de 100 kDa (Hc100) en muestras sanguíneas de pacientes con SHOP. Sólo se requieren 2.5-3 ml, que se tratan con liticasa extraída de Trichoderma harzianum y proteinasa K.

Estudios de imagen

Figura 17-10. Representación esquemática de la inmunodifusión en histoplasmosis (modificada de Velasco O, 1979).

La imagen radiográfica puede ser normal. En las formas primarias leves y moderadas, las únicas alteraciones visibles son la adenopatía mediastínica y un infiltrado en parches; y más tarde microcalcificaciones. En los casos graves se observan infiltrados en los lóbulos superiores, cavitación, y fibrosis difusa y extensa. En las formas crónicas, hay nódu-

218

Sección IV

Micosis sistémicas

Complicaciones El padecimiento se relaciona con tuberculosis. Las formas agudas pueden generar granulomatosis mediastínica con afección de estructuras adyacentes (tráquea, bronquios y esófago, lo que desencadena manifestaciones correspondientes inespecíficas), pericarditis y fibrosis. Las formas cavitadas pueden quedar invadidas por bolas fúngicas por Aspergillus; si afecta glándulas suprarrenales, se observa enfermedad de Addison; las úlceras intestinales ocasionan síndrome de absorción intestinal deficiente y la pericarditis puede generar estenosis valvular.

Tratamiento Figura 17-11. Histoplasmosis pulmonar. Moteado fino.

los asintomáticos, quizá con cavitación, y en formas diseminadas, moteado miliar (figura 17-11). Mediante tomografía computarizada, se ha descrito un signo conocido como del “halo invertido”, el cual consiste en una zona de opacidad en vidrio despulido, rodeada de un anillo denso de consolidación. La aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido es de utilidad cuando se evidencian masas a nivel adrenal. La tomografía de coherencia óptica y la angiografía fluorescente pueden demostrar neovascularización a nivel coroideo. Cuando existe afección encefálica sin alteraciones por estudios de laboratorio, la neuroendoscopia con toma de biopsia resulta de utilidad para evidenciar la afección, siempre que esté disponible.

Diagnóstico diferencial Tuberculosis pulmonar, coccidioidomicosis (figura 16-14), paracoccidioidomicosis (figura 18-6), criptococosis, neumonías virales y bacterianas o por P. jiroveci, fibrosis pulmonar intersticial difusa, leishmaniasis visceral (kala-azar), mononucleosis infecciosa, brucelosis, enfermedad de Gaucher y paludismo; las presentaciones cutáneas, con neoplasias, sífilis tardía, celulitis y esporotricosis (figura 13-5, cap. 13). En el estudio histopatológico, con Leishmania, que es un parásito redondeado con cinetoplasto, y con Toxoplasma gondii, que es un parásito de menor tamaño que no se colorea ni es intrahistiocítico. El agente patógeno es muy parecido a Candida (Torulopsis) glabrata (cap. 20), Cryptococcus neoformans (figura 21-8), Coccidioides immitis (figuras 16-10 a 16-13) y B. dermatitidis (figura 19-7); las colonias, con B. dermatitidis (figura 19-5), C. immitis (figura 16-11), Scepedonium y Chrysosporium (cap. 31).

El tratamiento debe individualizarse; en un huésped normal es innecesario. En formas benignas se usan reposo y medidas generales, y en presentaciones localizadas granulomatosas o con cavitación, tratamiento quirúrgico y anfotericina B. En modalidades graves la terapéutica más adecuada es la anfotericina B, 0.6 mg/kg/día, por seis semanas; en la forma pulmonar leve el tratamiento consiste en itraconazol, 200 mg dos veces al día por 6 a 12 semanas, mientras que en las formas más graves casi siempre bastan 500 mg de anfotericina como dosis total; en las presentaciones crónicas, se requieren 1 a 2 g de esta última, y se continúa con itraconazol, 200 mg dos veces al día durante un año. Para el tratamiento de las complicaciones de histoplasmosis pulmonar (granuloma y fibrosis mediastínicos) se recomiendan 200 a 400 mg de itraconazol dos veces al día durante 6 a 12 semanas. En pacientes con formas diseminadas leves el tratamiento más adecuado es con itraconazol, 200 mg/día durante periodos prolongados; mientras que en formas graves la terapéutica debe constar de anfotericina B en las dosis señaladas, y en caso de contar con formas liposomales, en dosis de 3 mg/kg/día; después de la mejoría se continúa con itraconazol, 200 mg/día durante un año. En casos cerebrales se recomienda por vía intratecal anfotericina B o anfotericina liposomal, 5 mg/kg/día durante 4 a 6 semanas, y después algún derivado azólico durante un año (cap. 36). El trimetoprim-sulfametoxazol, 80/400 mg dos veces al día por 12 a 24 meses es útil en formas progresivas crónicas. Asimismo, otras sulfas como la sulfametoxipiridazina, 20 mg/kg/día, ha mostrado ser una buena alternativa. En formas clínicas menos graves, el ketoconazol se recomienda en dosis de 200 a 400 mg/día por varios meses. El itraconazol y el fluconazol son eficaces; el itraconazol se proporciona en dosis de 200 a 400 mg/día durante seis meses y luego 100 mg/día; este también es el mejor tratamiento para la forma africana. El fluconazol se recomienda en dosis diarias de 150 a 300 mg. Se propone el uso de derivados triazólicos, como voriconazol y posaconazol, 200 mg tres veces al día o 400 mg dos veces al día. Para tratar la neovascularización en las formas oculares se han empleado fotocoagulación, bevacizumab, ranibizumab

Capítulo 17 Histoplasmosis

(agentes antiangiogénicos por vía intravítrea), e inyecciones de factor de crecimiento endotelial antivascular (anti-VEFG, de inglés intravitreal anti-vascular endothelial growth factor). De manera experimental se han combinado anfotericina B (0.5 a 1 mg/kg/día) con caspofungina (10 mg/kg/día) en histoplasmosis diseminada grave en ratones, y se han observado efectos sinérgicos beneficiosos.

Pronóstico En la mayor parte es benigno; la forma pulmonar aguda casi siempre cura sola; la crónica pulmonar, en 80%, y la cavitada, en 20%; en la modalidad diseminada y en SIDA, es poco frecuente la recuperación, la mortalidad es de 83 a 100%. La forma cutánea primitiva cura sola, pero en inmunodeficientes puede haber diseminación. La mayoría de los enfer-

219

mos que reciben tratamiento se recupera con rapidez y no hay recurrencias.

Prevención En áreas contaminadas, el uso de mascarillas y aspersión de formol al 3%; evitación de lotes de tierra con excremento de murciélagos o aves, y de preferencia trabajar en tierras humedecidas a fin de evitar la dispersión de las esporas. En pacientes con infección por HIV, se recomienda evitar la exposición a lugares presumiblemente con altos contenidos de esporas de Histoplasma, como sitios con excremento de aves o cavernas. Es importante fumigar sitios cerrados, como gallineros, casas abandonadas y minas. No está clara la función de la quimioprofilaxis con itraconazol (200 mg/ día durante tres meses).

Bibliografía Ahuja A, Mathur SR, Iyer VK et al. Histoplasmosis presenting as bilateral adrenal masses: cytomorphological diagnosis of three cases. Diagn Cytopathol 2012; 40(8): 729-731. Antonello VS, Zaltron VF, Vial M et al. Oropharyngeal histoplasmosis: report of eleven cases and review of the literature. Rev Soc Bras Med Trop 2011; 44(1):26-29. Axelson GK, Giorgadze T, Younberg GA. Evaluation of the use of Congo red staining in the differential diagnosis of Candida vs various other yeast-form fungal organisms. J Cutan Pathol 2008; 35:27-30. Bonifaz A, Chang P, Moreno K et al. Disseminated cutaneous histoplasmosis in acquired immunodeficiency syndrome: report of 23 cases. Clin Exp Dermatol 2009; 34(4):481-486. Chávez-Tapia CB, Peña-Sandoval G, Rodríguez-Arellanes G et al. Aislamiento de Histoplasma capsulatum en los murciélagos Desmodus rotundus (no migratorio) y Tadarida brasiliensis (migratorio de larga distancia): primeros registros en México. Rev Mex Micol 2005; 2:61-70. Farrel SK, Hiremath GS, Subramanian PS, Venkatesan A. The peaks and valleys of ocular histoplasmosis syndrome. Lancet Infect Dis 2010; 10:212. Fischer GB, Mocelin H, Severo CB et al. Histoplasmosis in children. Paediatr Respir Rev 2009; 10(4):172-177. Freifeld A, Proia L, Andes D et al. Voriconazole use for endemic fungal infections. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(4):1648-1651. Galandiuk S, Davis BR. Infliximab-induced disseminated histoplasmosis in a patient with Crohn’s disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5(5):283-287. Gaugani HC, Mutoc F et al. Natural focus of Histoplasma capsulatum var. duboisii in a bat cave. Mycopathol 1994; 127:151-157. Gorocica P, Taylor ML, Alvarado-Vásquez N, Pérez-Torres A et al. The interaction between Histoplasma capsulatum cell wall carbohydrates and host components: relevance in the im-

munomodulatory role of histoplasmosis. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104(3):492-496. Hernández JM, Muñoz-Cadavid CO, Hernández DL et al. Detection of Histoplasma capsulatum DNA in peripheral blood from a patient with ocular histoplasmosis syndrome. Med Mycol 2012; 50(2):202-206. Holbrook E, Rappleye CA. Histoplasma capsulatum pathogenesis: making a lifestyle switch. Curr Opin Microbiol 2008; 11(4):318-324. Kadaria D, Muthiah MP, Sinclair SE. Unusual presentations of disseminated histoplasmosis. Tenn Med 2012; 105(3): 39-40. Kauffman CA. Histoplasmosis. Clin Chest Med 2009; 30(2):217-225. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares LR. Micología Médica. Procedimientos para el diagnóstico de laboratorio 3a ed. México. Trillas 2012:77-80. Loulergue P, Bastides F, Baudouin V et al. Literature review and case histories of Histoplasma capsulatum var. duboisii infections in HIV-infected patients. Emerg Infect Dis 2007; 13(11):1647-1652. Marchiori E, Melo SM, Vianna FG et al. Pulmonary histoplasmosis presenting with the reversed halo sign on hight-resolution CT scan. Chest. 2011; 140(3):789-791. Merin MR, Fung MA, Eisen DB, Lin LK. Histoplasmosis presenting as a cutaneous malignancy of the eyelid. Ophthal Plast Reconstr Surg 2011; 27(2): e41-e42. Negroni R, Taboada A, Benetucci J et al. Manifestaciones cutaneomucosas de la histoplasmosis en pacientes con SIDA. Rev Arg Darin 1990; 71:71-78. Nielsen JS. Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy for choroidal neovascularization secondary to ocular histoplasmosis syndrome. Retina 2012; 32(3):468-472. Orozco-Topete RL, Reyes E. Cutaneous histoplasmosis in nine patients with AIDS. Rev Invest Clin 1998; 50(6):525-528.

220

Sección IV

Micosis sistémicas

Pedroza-Seres M, Quiroz-Mercado H, Granados J et al. The syndrome of presumed ocular histoplasmosis in Mexico: A preliminary study. J Med Vet Mycol 1994; 32(2):83-92. Rachwalski EJ, Wieczorkiewicz JT, Scheetz MH. Posaconazole: an oral triazole with an extended spectrum of activity. Ann Pharmacother 2008; 42(10):1429-1438. Rangel-Castilla L, Hwang SW, White AC, Zhang YJ. Neuroendoscopic diagnosis of central nervous system histoplasmosis with basilar arachnoiditis. World Neurosurg 2012; 77(2):399. E9-E13. Reyes M, Arenas R, Pichardo P et al. Histoplasmosis cutánea y SIDA. Gac Méd Méx 2003;139(3):270-275. Riviére S, Denis B, Bougnoux ME et al. Serum Aspergillus galactomannan for the management of disseminated histoplasmosis in AIDS. Am J Trop Med Hyg 2012; 87(2):303-305. Rodríguez-Arellanes G. Combined therapy with amphotericin B and caspofungin in an experimental model of disseminated histoplasmosis. Rev Invest Clin 2009; 61(1):4-10. Romano C, Castelli A, Laurini L. Case report. Primary cutaneous histoplasmosis in an immunosuppressed patient. Mycoses 2000; 43:151-154. Segretain G, Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine, 1979. Simon S, Veron V, Boukhari R, Blanchet D, Aznar C. Detection of Histoplasma capsulatum DNA in human samples by realtime polymerase chain reaction. Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 66(3):268-273. Solari R, Corti M, Cangelosi D et al. Disseminated histoplasmosis with lesions restricted to the larynx in a patient with AIDS. Report of a case and review of the literature. Rev Iberoam Micol 2007; 24:164-166.

Taylor ML, Granados J, Toriello C. Biological and sociocultural approaches of histoplasmosis in the State of Guerrero, Mexico. Mycoses 1996; 39(9-10):375-379. Taylor ML, Chávez-Tapia CB, Rojas-Martínez A et al. Geographical distribution of genetic polymorphism of the pathogen Histoplasma capsulatum isolated from infected bats, captured in central zone of Mexico. FEMS Immunol Med Microbiol 2005; 45:45-48. Taylor ML, Morales-Quiroz A, Chávez-Cortés CR et al. Actualidades inmunológicas y moleculares sobre la epidemiología de la histoplasmosis en Morelos, México. Gac Méd Méx 2000; 136(5):441-448. Taylor ML, Ruiz-Palacios GM, Reyes-Montes MR et al. Identification of the infectious source of an unusual outbreak of histoplasmosis, in a hotel in Acapulco, state of Guerrero, Mexico. FEMS Immunol Med Microbiol 2005; 45:435-441. Taylor ML, Rodríguez-Arellanes G, Ramírez JA. Histoplasma capsulatum y epidemiología de la histoplasmosis. En: Méndez-Tovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. Actualidades en Micología Médica 5a ed. México. Facultad de Medicina, UNAM 2010:203-211. Toranzo AI, Tiraboschi IN, Fernández N et al. Molecular diagnosis of human histoplasmosis in whole blood samples. Rev Argent Microbiol 2009; 41(1):20-26. Velasco-Castrejón O, González-Ochoa A. Primary pulmonar epidemic histoplasmosis in an abandoned mine. Mykosen 1977; 20:393-399. Velasco O, Tay Zavala J. Micología médica. México. Méndez Cervantes, 1979. Wheat LJ. Histoplasmosis: a review for clinicians from non-endemic areas. Mycoses 2006; 49:274-282.

CAPÍTULO

18

Paracoccidioidomicosis

En 1908, Adolfo Lutz, en Brasil, describió como granuloma seudococcidioidal la enfermedad de dos pacientes con lesiones en la boca y en ganglios linfáticos; señaló el dimorfismo del hongo y clasificó la enfermedad dentro del grupo de las hifoblastomicosis (figura 1-12). Entre 1909 y 1912, Alfonso Splendore, un italiano que trabajaba en Sao Paulo, describió los datos clínicos y las características histológicas del parásito; clasificó al hongo como una levadura ascomicetal y lo denominó Zymonema brasiliensis. En 1916, A. Moses demostró los anticuerpos circulantes, y en 1927, Fonseca Filho y Arêa Leâo, la hipersensibilidad cutánea. En 1928, Floriano Paulo de Almeida y Carlos da Silva Lacaz (figura 1-20), en Brasil, sugirieron el género Paracoccidioides, y el primero de ellos, en 1930, concluyó sus estudios y separó el granuloma coccidioidal americano del paracoccidioidal brasileño y llamó al hongo Paracoccidioides brasiliensis. En 1930, Pablo Negroni publicó el estudio micológico de 50 pacientes observados en Buenos Aires, pero ya había demostrado desde 1921 su dimorfismo in vitro. En 1936, L. Cunha Motta y João de Aguiar Pupo clasificaron la enfermedad en tegumentaria, ganglionar, visceral y mixta. En 1940, Patricio Domingos de Oliveira Ribeiro, en Sao Paulo, introdujo el tratamiento con sulfonamidas. En 1942, N. F. Conant y A. Howell denominaron al hongo Blastomyces brasiliensis y, en 1955, Gabriel Segretain y Edouard Drouhet reprodujeron la enfermedad en animales de experimentación. En 1958, Da Silva Lacaz y S. Sampaio usaron la anfotericina B. El hongo ha sido aislado del suelo en pocas ocasiones: en 1966, por Ricardo Negroni en Argentina, en 1971, por María Albornoz en Venezuela y en 1986 por Roberto D. Naiff y colaboradores en Minas Gerais, Brasil. A partir de 1968, Ángela Restrepo y su grupo han llevado a cabo muchos estudios importantes en Colombia: comunicación de casos, determinantes ecológicos, tratamiento, así como estudios experimentales de la respuesta inmunitaria, de los efectos de la acidez sobre el crecimiento de Paracoccidioides, y de la distribución geográfica de la sensibilidad al hongo y las relaciones de éste con su ambiente. En 1971, en el Primer Simposio Panamericano de Paracoccidioidomicosis, se estableció de manera definitiva este término. En 1986, R. D. Naiff y colaboradores aislaron al hongo en armadillos (Dasypus novemcinctus) en el estado de Pará en Brasil, y más tarde en Botucatu. En 2005 Gioconda San-Blas, A. Prieto, M. Bernabé y colaboradores por estu-

dios moleculares de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism) demostraron cinco variantes, y clasificaron al hongo como Ascomycota, en el orden Onygenales. En 1950, Antonio González Ochoa (figura 1-16) y Esquivel describieron el primer caso en México y, poco después, el primero comunicó otros dos, y demostró que la vía de entrada era pulmonar y no como se creyó mucho tiempo, que la inoculación era cutánea. En 1980, Óscar Velasco Castrejón, mediante estudios epidemiológicos, recopiló 56 casos en México. En 2006, Matute, McEwen, Puccia y colaboradores han agrupado a Paracoccidioides en cuatro especies filogenéticas, la última P. lutzii comparte un ancestro común desde hace 32 millones de años.

Sinonimia Blastomicosis sudamericana, blastomicosis latinoamericana, enfermedad de Lutz-Splendore-Almeida, granuloma paracoccidioidal.

Definición Micosis sistémica causada por el hongo dimorfo Paracoccidioides brasiliensis que consta de cuatro especies filogenéticas: se adquiere por inhalación y se localiza en aparato respiratorio o se disemina a mucosa buconasofaríngea, ganglios linfáticos, piel, huesos o vísceras. Puede producir una infección subclínica o ser de evolución aguda, subaguda o crónica e incluso causar la muerte.

Datos epidemiológicos Es exclusiva de zonas húmedas de Latinoamérica en donde se calcula que existen alrededor de 10 millones de personas infectadas, de las cuales 2% presentará la enfermedad (figura 18-1). La frecuencia real se desconoce, por no ser enfermedad de notificación obligatoria; se estima que 50% de los habitantes de áreas endémicas ha tenido contacto con el hongo y 30% presenta infecciones asintomáticas. La intradermorreacción con la glucoproteína de 43 kDa en niños de Mato Grosso muestra una prevalencia de 4.6%. Se han registrado 8 000 enfermos sintomáticos; en áreas de alta endemia, se calculan 225 casos por año (0.8 a 3 por 100 000 habitantes). Se observa a cualquier edad, grupo étnico o sexo; predomina en varones con una proporción de 9:1 (en

221

222

Sección IV

Micosis sistémicas

donde vive el hongo en la Naturaleza y de donde se puede adquirir la infección. Brasil tiene el primer lugar en frecuencia, con 5 000 casos, y predomina en la parte sur: Sao Paulo, Río de Janeiro, Río Grande do Sul, Mato Grosso y Minas Gerais; la endemia también es alta en Colombia, Venezuela y noreste de Argentina; se han observado casos en Honduras, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Ecuador, Uruguay y Paraguay. No se han informado casos en Nicaragua, Belice, Guayana Francesa (Guyana), Surinam ni Chile. Sólo se conocen dos casos fuera de Latinoamérica, en islas del Caribe y Guadalupe. Se han registrado 50 casos fuera de áreas endémicas, pero todos tienen el antecedente de haber visitado estas últimas. En México ocupa el décimo lugar en frecuencia mundial, con una cincuentena de casos que provienen de 10 estados; la mayor parte se encuentra en la zona de las vertientes (70%) en Veracruz, principalmente en Córdoba y Fortín; también se ha informado en Puebla, Michoacán, Morelos, Chiapas y Guerrero; el caso más al norte del hemisferio se encontró en Jalpa, Querétaro.

Etiopatogenia

Figura 18-1. A) Distribución de la paracoccidioidomicosis en América; B) topografía de paracoccidioidomicosis.

México, de 28:1) y entre los 30 a 50 años de edad. De los afectados, 5% son niños, y antes de los 12 años, afecta a ambos sexos por igual. Se ubica en áreas rurales o suburbanas y sobre todo en los campesinos. Se consideran factores predisponentes, depresión de la inmunidad, desnutrición y factores hormonales o fisiológicos. Se ha relacionado con HLA-A9, HLA-B13 y HLA-B40, y el alelo DRB1*11 es el más frecuente. No se transmite de un humano a otro, se ha aislado del armadillo de nueve bandas Dasypus novemcinctus,, cuya distribución geográfica es similar a la de la paracoccidioidomicosis. En zonas endémicas se ha relacionado a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se presenta en adultos jóvenes y es más grave. Su distribución geográfica está limitada por los Trópicos de Cáncer y de Capricornio. La zona donde se presenta se conoce como la “reservárea” de paracoccidioidomicosis entre los 30 grados de latitud sur y 34 grados norte, con precipitación pluvial de 500 a 2 000 mm, temperatura de 14 hasta 30 °C y altitudes de 500 a 2 000 m. Este término fue acuñado por Dante Borelli (1964) para indicar las áreas

El agente causal es un hongo ascomiceto anamorfo y dimorfo, Paracoccidioides brasiliensis ([Splendore] Almeida, 1930), se clasifica en la familia Moniliaceae, clase Hyphomycetes, subfilo (subphylum) Deuteromycotina. Por estudios moleculares se ha propuesto reclasificarlo en el filo ((phylum phylum) Ascomycota, orden Onygenales, familia Onygenaceae, no se conoce la fase teleomorfa, está filogenéticamente cercano a Ajellomyces, un género que también hospeda Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis. Por estudios moleculares Paracoccidioides consta de cuatro especies filogenéticas: P. brasiliensis (S1), PS2, PS3 y la cuarta, P. lutzii, más lejana y referida antes como Pb01like. Las técnicas actuales incluyen elementos como Trem (Transposable element mariner) que representan una fracción de genomas eucariotes que han sido encontrados virtualmente en 20% de hongos filamentosos. La fase parasitaria es una levadura de 10 a 60 micrómetros de diámetro con gemación múltiple (figuras 15-2 y 18-2) y multinucleada; en estudios ultraestructurales se observaa una pared externa electrodensa y fibrilar con gran cantidad de 1-3 α-glucanos y una pared interna más homogénea y menos densa con predominio de glucanos y quitina. La fase filamentosa tiene una pared externa fibrilar y una interna amorfa con predominio de 1-3 β-glucanos y quitina. La capa interna es gruesa, está compuesta de quitina y yuxtapuesta a la membrana. El dimorfismo parece estar regulado por factores citoplasmáticos, y la transición a la forma parasitaria es inducida por cambios en la temperatura in vitro,, que modifican la composición de la pared celular, con transformación de β-glucanos en α-glucanos. El gen Pbgapdh y la proteína que codifica, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH, del inglés glyceralde-

Capítulo 18 Paracoccidioidomicosis

223

Figura 18-2. Fases parasitaria (in vivo) y saprofítica (in vitro) de Paracoccidioides brasiliensis (modificada de Drouhet E, 1998).

hyde 3-phosphate dehydrogenase), tienen una mayor expresión en la fase parasitaria, así como durante la transición de micelio a levadura y viceversa. Se ha obtenido un exoantígeno que contiene una glucoproteína con peso molecular de 43 kDa (PbGP43); es el antígeno más reconocido, y se ha probado como paracoccidioidina en hipersensibilidad retardada en animales. La piel humana ha mostrado una respuesta inflamatoria de linfocitos T, macrófagos y leucocitos. Los principales factores de virulencia de Paracoccidioides están relacionados con los 1-3 β-glucanos y proteasas (Gp43). La Gp43 tiene capacidad de hidrolizar caseína, colágeno y elastina; además, tiene importancia en la adhesión del hongo a la laminina y a la matriz extracelular, con lo cual promueve la invasión tisular. No se conoce el nicho ecológico, pues se ha aislado de la Naturaleza en contadas ocasiones; el microorganismo prefiere suelos húmedos y ácidos; los lugares endémicos son cafetales y cañaverales. Se ha propuesto una estrategia ecológica para el nicho desconocido con base en una importante reserva del parásito en animales heterotérmicos, de fuentes naturales de agua dulce y una amplia dispersión de aleuriosporas en el ambiente. Por estudios epidemiológicos con intradermorreacciones con el antígeno del hongo, se sabe que existe alta resistencia natural a la infección. El hongo penetra por inhalación y es poco probable que la inoculación sea tegumentaria. En casos anorrectales se ha postulado que depende del aseo de la región con plantas

contaminadas, o que sea secundaria a la ingestión y deglución de las esporas o por diseminación hematógena. Origina infección primaria pulmonar. Al principio se observa alveolitis con infiltrados de macrófagos que pueden diseminar el microorganismo en todo el sistema reticuloendotelial. Se localiza de preferencia en pulmones, vasos linfáticos y glándulas suprarrenales; en la mayor parte de los huéspedes normales genera infección subclínica que cura sola, o el hongo pasa por un estado de latencia cuya duración depende de la respuesta inmunitaria del huésped, la virulencia del hongo y el ambiente. La patogenia se relaciona con la cantidad de organismos infectantes, la fase levaduriforme y los componentes de la pared, pues los glucanos aumentan la virulencia y los glucomananos favorecen la respuesta inmunitaria defensiva e inespecífica. La inmunidad celular es fundamental en los mecanismos de defensa. Según algunos autores está alterada antes de la infección, pero para otros dicha alteración es una consecuencia. También se sabe que el hongo posee receptores (citosólicos) para β-estradiol, y esta hormona inhibe la transformación de la fase micelial en levaduriforme, lo que puede explicar la resistencia en las mujeres después de la pubertad y durante su etapa fértil. Predomina una respuesta tipo Th1, con síntesis de citocinas que activan macrófagos y linfocitos T CD4+ y CD8+, con formación de granulomas y control en la replicación del hongo. En formas latentes el microorganismo persiste dentro del granuloma. Si la infección evoluciona a enferme-

224

Sección IV

Micosis sistémicas

dad, se presenta un viraje a respuesta Th2, con actividad de linfocitos B, hipergammaglobulinemia a expensas de IgE anti-gp43, disminución de linfocitos CD4+, aumento de interleucina (IL)-4 e IL-5, disminución de IL-12, síntesis defectuosa de interferón-γ e inmunosupresión, disminución de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α, del inglés tumor necrosis factor-α), cifras eritrocitarias, baja de CR1, actividad inapropiada de leucocitos circulantes, y aumento de inmunocomplejos y de la expresión de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y factor de crecimiento transformante-β); en ganglios linfáticos en la forma juvenil, incremento de IL-18, del receptor 1 del TNF soluble y de la molécula de adhesión intercelular soluble-1 (SICAM-1, del inglés soluble intercellular adhesion molecule-1). Estudios in vitro han mostrado que los linfocitos T expuestos a P. brasiliensis expresan mayor cantidad de caspasas 8 y 9, lo cual suscita mayor apoptosis de esta línea celular; por otro lado, la IL-18 promueve una respuesta inmunitaria más eficiente para evitar que la infección se disemine. En áreas endémicas, el riesgo de exposición es similar en ambos sexos, pero predomina en varones, quizá por razones hormonales. La reinfección puede ser pulmonar o diseminada.

Clasificación

(cuadro 181A y B)

El huésped normal por lo general presenta formas regresivas: infección subclínica o primaria pulmonar y el huésped anormal: tipo juvenil (aguda pulmonar y subaguda diseminada), tipo adulto (crónica pulmonar y crónica diseminada) y la forma oportunista. CUADRO 18-1. A) Clasificación de paracoccidioidomicosis. B) Clasificación propuesta por el Consenso en paracoccidioidomicosis, en 2006 (Rev Soc Brasil Med Trop 2006; 39[3]:297-310) A. Paracoccidioidomicosis, infección Paracoccidioidomicosis, enfermedad Forma aguda/subaguda Forma crónica Unifocal Multifocal Forma residual o latente B. I. Subclínica Primaria pulmonar Reinfección pulmonar II. Progresiva

Pulmonar pura Diseminada

Tegumentaria (mucocutánea) Ganglionar Visceral Mixta

Cuadro clínico El periodo de incubación puede durar desde unas semanas hasta 60 años. En 51 a 100% de los pacientes aparece afección pulmonar. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas; puede haber tos, expectoración, disnea y hemoptisis que se acompañan de fiebre, pérdida de peso y astenia. La mucosa bucofaríngea queda afectada en 51 a 82%; existe aumento de volumen, deformación de la región, y formación de nódulos y ulceraciones que se agrupan en placas con aspecto de tejido de granulación con puntos hemorrágicos en su superficie (figura 18-3). Estas lesiones se localizan en el velo del paladar, encías, carrillos, piso de la boca, lengua y labios; constituyen la llamada estomatitis moriforme. Por lo general los dientes se aflojan y algunos se pierden; hay dolor a la masticación y deglución, lo que impide la ingestión y puede conducir a caquexia y muerte. En ocasiones se presenta limitación para abrir la boca debido a la fibrosis. También puede haber macroqueilia, sialorrea y en casos raros graves, perforación del paladar. Por el aspecto tan llamativo de las lesiones centrofaciales, este aumento de volumen de las partes blandas se denomina “boca de tapir”. La extensión de las lesiones afecta faringe, laringe y tráquea; se encuentra disfonía y, en casos avanzados, destrucción del velo del paladar y la epiglotis. Suele afectar la piel en las regiones peribucal y nasal; se observan lesiones nodulares o ulceradas, vegetantes o verrugosas, de evolución lenta y asintomáticas. Es menos frecuente la afección ocular (figura 18-4). Se ha informado paroniquia con caída de uñas. Es posible que haya afección ganglionar, con aumento de volumen, induración y dolor, principalmente en las regiones cervical (cuello de búfalo), axilar, inguinal y supraclavicular, o fluctuación y fístulas (figura 18-5). Puede afectar ganglios mediastínicos, bazo, y aparatos urinario y osteoarticular. También puede afectar esófago, estómago, páncreas, glándulas suprarrenales y sistema nervioso. La afección de la laringe se manifiesta por lesiones verrugosas que simulan un carcinoma y se acompañan de disfonía, disnea, disfagia y tos. La afección gastrointestinal se manifiesta con estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, fiebre y anorexia. Puede complicarse con enterocolitis o rectocolitis debido a ulceraciones en la mucosa y, más rara vez, con obstrucción de las vías biliares. Se han informado apendicitis, abdomen agudo y masas intraabdominales con ascitis. Son muy raras las afecciones genital y anorrectal (figura 18-6). La evolución subaguda transcurre con rápida alteración del estado general y muerte, aunque existen casos crónicos. Resultan excepcionales la forma generalizada y la tegumentaria primitiva. En niños predominan las presentaciones diseminadas con afección frecuente de la piel (54%); la localización en mucosas (5%) y la pulmonar son poco frecuentes. En pacientes con SIDA se presenta en etapas avanzadas, ante recuentos de menos de 200 linfocitos T CD4 y

Capítulo 18 Paracoccidioidomicosis

A

B

Figura 18-4. Paracoccidioidomicosis. Afecciones ocular y de tabique nasal. A

C

B

Figura 18-3. Paracoccidioidomicosis. A) Afección bucal, “boca de tapir”; B) estomatitis moriforme; C) lesiones en encías y labios.

en sujetos que no usan profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol para infecciones por Pneumocystis jirovecii. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre prolongada, pérdida de peso, linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia y manifestaciones cutáneas; el estudio serológico resulta negativo. Presenta una evolución semejante a los cuadros agudos y subagudos, con tropismo por el sistema reticuloendotelial (fagocítico-mononuclear); pero además

Figura 18-5. Paracoccidioidomicosis. A) Afección ganglionar; B) lesiones necróticas diseminadas.

225

226

Sección IV

Micosis sistémicas

A

aumento en la presión intracraneana (neuroparacoccidioidomicosis). Las manifestaciones más frecuentes son crisis convulsivas (33%), hemiparesia (25%), trastornos cerebelares (25%), migraña (21%) e hidrocefalia (21%). En embarazadas puede causar óbito. Hasta 10% de los casos se relaciona con tuberculosis, cáncer y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Estudio micológico B

C

El examen directo con hidróxido de potasio o yodopovidona (Lugol) se lleva a cabo en esputo, exudado o triturado del material de biopsia. Se observan levaduras esféricas u ovales de doble pared, de 30 a 60 micrómetros de diámetro y con gemación múltiple (figuras 18-2 y 18-7). Las blastosporas miden de 2 a 20 micrómetros de diámetro y a veces forman cadenas de 4 a 12 esporas. La levadura de mayor tamaño que las otras adopta una disposición en “rueda de timón” u “orejas de Mickey Mouse” (Ratón Miguelito); también puede observarse en frotis y teñirse con Giemsa o Wright. Los cultivos se practican en gelosa glucosada de Sabouraud, en medio de Sabouraud con antibióticos o en gelosa chocolate a 25 °C; se obtienen mejores resultados si se añade extracto de levadura; el crecimiento es lento; se obtienen colonias en 1 a 3 meses. Al principio, la colonia es glabra y de color blanco-amarillento; luego es plegada y aterciopela-

A

Figura 18-6. Formas atípicas. A) Dactilitis; B) localización anal; C) afección vulvar.

se acompaña de manifestaciones en el SNC y oculares que simulan toxoplasmosis. Las manifestaciones cutáneas incluyen lesiones polimorfas, como pápulas, nódulos, vegetaciones y úlceras con punteado hemorrágico en su superficie. A veces las lesiones óseas pueden ser el único dato de la enfermedad. Hay afección de costillas, acromion y el tercio proximal del húmero. La afección del SNC ocurre ante enfermedad diseminada; se manifiesta como meningoencefalitis, meningitis, meningorradiculitis y síntomas de seudotumor cerebral con

B

Figura 18-7. Levaduras multigemantes. A) En “orejas de Mickey Mouse”; B) en “rueda de timón” y esporas en cadena.

Capítulo 18 Paracoccidioidomicosis

da, de color rosado, beige o ligeramente café; el reverso es café-amarillento (figura 18-8). Para obtener la fase de levadura, se incuba a 37 °C en gelosa chocolate, agar sangre o agar cerebro-corazón (Kelley) (figura 18-9). Como levadura, necesita tiamina para su crecimiento. El estudio de la colonia en fase micelial al microscopio muestra filamentos tabicados y ramificados, hifas en espiral, clamidosporas y microaleuriosporas no características; en medios con bajo contenido de glucosa se producen artroconidios (figura 18-8). En la fase de levadura, se encuentran las células multigemantes (figura 18-7). El estudio experimental es difícil, se reserva para investigación; puede efectuarse en conejillos de Indias (cobayos o cuyos), ratas de montaña y hámsteres (cricetos); se inocula exudado purulento por vía intratesticular y se produce orquitis; también se usa la vía intraperitoneal en hámsteres y ratones, y con menor frecuencia la vía aérea, intravenosa o intracerebral.

Datos histopatológicos En lesiones mucocutáneas, existe hiperplasia epidérmica con hiperqueratosis; a veces es evidentemente seudoepiteliomatosa; hay espongiosis y exocitosis con microabscesos de polimorfonucleares. Se observa una mezcla de reacción inflamatoria aguda y crónica, con linfocitos, histiocitos, células plasmáticas gigantes a cuerpo extraño, de tipo

A

B

Figura 18-8. P. brasiliensis. A) Colonia filamentosa; B) filamentos y clamidosporas en el estudio microscópico.

227

Figura 18-9. P. brasiliensis, cultivo en fase de levadura.

Langhans, así como fibrosis con zonas de necrosis caseosa (figura 18-10). Los microorganismos multigemantes se observan con hematoxilina y eosina, se visualizan mejor con tinción de PAS (ácido peryódico de Schiff ) o de Gomori-Grocott. Las células madre miden 10 a 40 micrómetros de diámetro y las blastosporas, 2 a 10 micrómetros; permanecen unidas a aquéllas por un cuello estrecho.

Datos de laboratorio Como estudios de laboratorio iniciales se pueden solicitar: biometría hemática, sedimentación globular, pruebas de función hepática (con cifras de α-glutamiltransferasa), pruebas de función renal, electrólitos séricos, radiografías de tórax y ecografía abdominal. Se practica intradermorreacción con paracoccidioidina, antígeno obtenido de la fase levaduriforme del hongo. Una prueba positiva mide más de 10 mm e indica hipersensibilidad; en pacientes graves, una prueba negativa significa anergia; suele haber resultados falsos positivos en histoplasmosis y coccidioidomicosis. Se puede usar la citología exfoliativa sin necesidad de una tinción especial adicional, como herramienta rápida y económica en el diagnóstico. La detección de anticuerpos y antígenos es importante en el diagnóstico, y en la vigilancia del tratamiento. En sujetos con enfermedad reciente, las concentraciones de IgE, IgG y las fracciones β y α2 de globulinas son altas, las de IgM son normales, y las de IgA, variables; pueden ser de utilidad como marcadores en el seguimiento. Las inmunoglobulinas son difíciles de detectar en los pacientes con SIDA. Los antígenos que se derivan de la pared dan mucha reactividad cruzada, por los galactomananos; son más útiles los antígenos derivados de cultivos filtrados o citoplasmáticos. Los antígenos de cultivos filtrados (metabólicos) E1 y E2 son los más específicos; este último es análogo de la glucoproteína de 43 kDa, pero puede mostrar reacción cruzada con Histoplasma capsulatum y Lacazia loboi.

228

Sección IV

Micosis sistémicas

A

B

Figura 18-10. Paracoccidioidomicosis. A) Granuloma tuberculoide con levaduras PAS-positivas, en “rueda de timón”; B) levaduras multigemantes (Gomori-Grocott 40×).

Las pruebas de precipitación aparecen en etapas tempranas y se negativizan con el tratamiento. La fijación del complemento es de aparición tardía, en individuos con lesiones activas, los títulos de 1:8 indican infección, y los títulos altos, diseminación; tiene sensibilidad de 70 a 100% y especificidad de 60 a 90% con un valor predictivo positivo de casi 80%; luego de su disminución con la mejoría, un aumento indica recurrencia. La inmunodifusión en agar tiene sensibilidad de 90% y especificidad de 100%; es mejor si se realiza con antígeno de la fase de levadura (figura 18-11); una prueba positiva indica infección activa aun en ausencia de síntomas. Se presentan 1 a 3 bandas de precipitación que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y con la fijación del complemento; las bandas 1 y 2 son específicas, y la 3 tiene reacción cruzada con Coccidioides sp.; éstas disminuyen en número e intensidad con el tratamiento. La inmunodifusión y la fijación del complemento tienen sensibilidad de 71 a 100%, pero la especificidad resulta

menos satisfactoria; por lo general son útiles para establecer el pronóstico. Ante afección de sistema nervioso central, el líquido cefalorraquídeo puede mostrar leucocitosis con predominio mononuclear, así como las levaduras. También se pueden realizar inmunoelectroforesis, enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA), inmunoelectrotransferencia Western (Western Western blot blot), contrainmunoelectroforesis, aglutinación e inmunofluorescencia indirecta, antígeno recombinante de 27 kDa para transferencia en mancha (dot blot , inmunofluorescencia inversa y amplificación isotérblot) mica mediada por asa (LAMP, del inglés loop-mediated isothermal amplification). En algunos centros hospitalarios se considera a la contrainmunoelectroforesis la mejor técnica diagnóstica porque cuenta con sensibilidad de 77 a 100% y especificidad cercana a 100%, además de ser rápida y fácil de ejecutar. La detección de antígenos (Gp43) es importante, en especial en sujetos con inmunodeficiencia (SIDA); los antígenos también pueden detectarse con anticuerpos monoclonales; se identifican en suero en casos crónicos y agudos, y en orina en casos agudos. La glucoproteína Gp43 en pruebas de inmunodifusión es la prueba serológica más usada para el diagnóstico y el seguimiento del tratamiento, con especificidad de 100% y sensibilidad de 90%; es mejor si se emplean antígenos de la fase de levadura. También se ha empleado inhibición de inmunoensayo enzimático (enzyme immunoassay inhibition) con las moléculas de 43 y 70 kDa en lavado bronquial, y estudio de citología exfoliativa de lesiones orales con una sensibilidad de 68 a 100% y especificidad de 92%. En ratones infectados se ha usado blanco de calcoflúor para estudios de fluorescencia.

Biología molecular El análisis molecular por RAPD (del inglés, random amplification of polymorphic DNA), RFLP (del inglés, restriction fragment length polymorphism)) y cariotipificación electroforética tienen una gran variabilidad genética.

Figura 18-11. Representación esquemática de la inmunodifusión.

Capítulo 18 Paracoccidioidomicosis

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) es útil para el diagnóstico, así como para estudios epidemiológicos y moleculares.

229

A

Estudios de imagen Las radiografías de tórax muestran infiltrados alveolares intersticiales (70%) o micronodulares bilaterales (25%); el infiltrado moteado bilateral se compara con “copos de nieve”; también se puede presentar enfisema, cavitación, adenopatía hiliar o fibrosis (15%) (figura 18-12); Las formas progresivas afectan más a los lóbulos inferiores, y se observa fibrosis intersticial en 50% de los casos crónicos y progresivos. En huesos se llega a encontrar osteólisis (5%). Por estudios tomográficos se han identificado nódulos submucosos y engrosamiento de la pared traqueal.

B

Diagnóstico diferencial Tuberculosis pulmonar, histoplasmosis (figuras 17-4 y 17-11) y coccidioidomicosis (figura 16-14). Las lesiones ganglionares, con linfoma de Hodgkin así como tuberculosis colicuativa. Las lesiones cutáneas centrofaciales, con leishmaniasis cutaneomucosa o espundia, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Hodgkin, linfomas, osteomielitis, neoplasias intestinales, sarcoidosis, actinomicosis (figura 24-1), rinoescleroma, blastomicosis norteamericana (figura 19-2), coccidioidomicosis (figura 16-7), epiteliomas, lupus tuberculoso, cromoblastomicosis (figuras 14-7 y 14-8) y esporotricosis (figura 13-9). Los cultivos se pueden confundir con Blastomyces dermatitidis y microscópicamente también con este mismo hongo (figura 19-7), con C. immitis o C. posadasii (figuras 16-10 a 16-13) y L. loboi (figura 15-7).

Complicaciones Enfermedad de Addison, que se observa en 3%; puede ser concomitante con histoplasmosis, criptococosis o aspergilosis; es más grave en fumadores crónicos. Puede haber infección bacteriana agregada y estenosis por fibrosis cicatricial en boca, laringe y pulmones.

Tratamiento La forma subclínica cura sola. El fármaco más adecuado es el itraconazol, derivado triazólico de segunda generación, 100 a 300 mg/día durante seis meses a un año; el fluconazol también es eficaz en dosis de 100 a 300 mg/día por lo menos durante cuatro meses; luego se puede disminuir la dosis; son seguros, eficaces y no causan los efectos adversos propios del ketoconazol; no se ha precisado su tiempo óptimo de utilización; se han observado recurrencias después de tratamientos a largo plazo. Cuando los anteriores no se encuentran disponibles, aún es una alternativa el ketoconazol, 400 mg/día hasta la desaparición de las lesiones; después 200 mg/día durante por lo menos tres años.

Figura 18-12. Paracoccidioidomicosis diseminada; A) pulmonar; B) lesiones óseas.

La anfotericina B, 0.25 mg/kg/día, debe reservarse para formas graves; si se tolera, se incrementa a 0.5 mg/kg/día, diario o 1 mg/kg/día en días alternos (cap. 36). En casos cerebrales resistentes se recurre a la anfotericina B por vía intratecal. Se ha empleado con éxito terbinafina a razón de 250 mg dos veces al día durante seis meses. También se ha usado voriconazol con buenos resultados. Las alteraciones pulmonares pueden mostrar regresión variable, la cual se observa en los primeros seis meses; las lesiones cavitadas tardan 12 meses en involucionar. No se recomienda suspender la terapéutica sino sólo en ausencia de síntomas durante dos años, con estabilización de las alteraciones radiográficas en el tórax, y con estudio serológico negativo o cicatriz serológica, de ser posible una prueba de paracoccidioidina positiva. En el IX Consenso Internacional sobre Paracoccidioidomicosis (Brasil, 2005) se recomendó una dosis de trimetoprim-sulfametoxazol, 160/800 mg, cada 12 horas durante un mes, con reducción posterior a 80/400 mg por tiempo indefinido o anfotericina B en dosis total de 30 mg/ kg o itraconazol, 100 a 200 mg/día. En estudios experimentales en ratones, la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol con ajoeno (un agente

230

Sección IV

Micosis sistémicas

antimicótico, antiparasitario y antitumoral) ha resultado benéfica. Es esperanzadora la administración coadyuvante de linfocinas e inmunomoduladores, y de un inmunoestimulante por vía intravenosa a base de glucanos, el cual promueve la síntesis de TNF-α. Se prueba una vacuna a base de Gp43, para estimular la inmunidad protectora contra P. brasiliensis.

Pronóstico En formas subclínicas es benigno; en casos mucocutáneos es bueno si el tratamiento es oportuno; en casos crónicos, puede haber discapacidad por las estenosis mencionadas. En casos diseminados juveniles, la enfermedad es grave y suele ser mortal.

Bibliografía Ameen M, Talhari C, Talhari S. Advances in paracoccidioidomycosis. Clin Exp Dermatol 2009;(6):576-580. Borelli D. Prevalence of systemic mycoses in Latin America. En: International Symposium on Mycoses. PAHO Scien Pub. No 205. Washington. WHO 1970; 85:28-38. Bozzi A, Reis BS, Goulart MI et al. Analysis of memory T cells in the human paracoccidioidomycosis before and during chemotherapy treatment. Immunol Lett 2007; 114(1):23-30. Brummer E, Castaneda E, Restrepo A. Paracoccidioidomycosis: An update. Clin Microbiol 1993; 6:89-117. Caballero S, Arenas R, Vega-Memije ME et al. Paracoccidioidomicosis: comunicación de un caso tratado con fluconazol. Medicina Oral 1998; 3:1-5. Cacere CR. Altered ex vivo expression of caspase 8, caspase 9, and BCL-2 is associated with T-cell hyporreactivity in patients with paracoccidioidomycosis. Clin Vaccine Immunol 2009; 16(6):953-955. Conti-Díaz IA. On the unknown ecological niche of Paracoccidioides brasiliensis. Our hypothesis of 1989: Present status and perspectives. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2007; 49(2):131134. Correa MM, Bedoya AM, Guerrero MP et al. Diagnosis of paracoccidioidomycosis by a dot blot assay using a recombinant Paracoccidioides brasiliensis p27 protein. Mycoses 2007; 50(1):41-47. Drouhet E. Topley & Wilson’s Microbiology and microbial infections. Vol 4. 9th ed. London. Arnold, 1998. Fernández R, Arenas R. Paracoccidioidomicosis. Actualización. Dermatología Rev Mex 2009; 53(1):12-21. González-Ochoa A, Domínguez-Soto L. Blastomicosis sudamericana. Casos mexicanos. Rev Inst Salud Enf Trop 1957; 17:97-101. Kalmar EM, Alencar FE, Alves FP et al. Paracoccidioidomycosis: an epidemiologic survey in a pediatric population from the Brazilian Amazon using skin tests. Am J Trop Med Hyg 2004; 71(1):82-86. Marjorie M, Marini MM, Zanforlin T et al. Identification and characterization of Tc1/mariner-like DNA transposons in genomes of the pathogenic fungi of the Paracoccidioides species complex. BMC Genomics 2010; 11:130. Marquez A de S. Serum proteins and fractions, HDL-cholesterol and total IgG and IgE levels in cases of acute and chronic paracoccidioidomycosis. Rev Soc Bras Med Trop 2009; 42(3): 245-249. Matute DR, McEwen JG, Puccia R et al. Cryptic speciation and recombination in the fungus Paracoccidioides brasiliensis as revealed by gene genealogies. Mol Biol Evol 2006, 23(1):65-73.

Morejón KM, Machado AA, Martínez R. Paracoccidioidomycosis in patients infected with and not infected with human immunodeficiency virus: a case-control study. Am J Trop Med Hyg 2009; 80(3):359-366. Negroni R, Robles AM, Arechavala A, Taboada A. Experiencia terapéutica con el fluconazol en las micosis profundas. Rev Arg Micol 1990; 13:26-31. Ollague JM, Zurita de AM, Calero G. Paracoccidioidomycosis (South American blastomycosis) successfully treated with terbinafine: First case report. Br J Dermatol 2000; 143:188-191. Panagio LA. Role of interleukin (IL) 18 in experimental paracoccidiodomycosis. Med Mycol 2008; 46(5):435-442. Pato AM, Giusiano G, Mangiaterra M. Association of paracoccidioidomycosis with different pulmonary pathologies in a hospital in Corrientes Province, Argentina. Rev Argent Microbiol 2007; 39(3):161-165. Queiroz-Telles F, Goldani LZ, Schlamm HT et al. An open-label comparative pilot study of oral voriconazole and itraconazole for long-term treatment of paracoccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2007; 45(11):1462-1469. Ramos e Silva M, Do Espirito Santo-Saraiva L. Paracoccidioidomycosis. Dermatol Clin 2008; 26:257-269. Restrepo A, McEwen JE, Castañeda E. The habitat of Paracoccidioides brasiliensis: how far from solving the riddle? Med Mycol 2001; 39:233-241. San-Blas G, Prieto A, Bernabé M et al. Alpha-galf I -->6-alphamannopyranoside side chains in Paracoccidioides brasiliensis cell wall are shared by members of the Onygenales, but not by galactomannans of other fungal genera. Med Mycol 2005; 43(2):153-159. Shikanai-Yasuda MA, De Queiroz Telles Filho F, Pôncio Mendes R et al. Consenso em paracoccidioidomicose. Rev Soc Bras Med Trop 2006; 39(3):297-310. Talhari S. Oral exfoliative cytology as a rapid diagnostic tool for paracoccidioidomycosis. Mycoses 2008; 51(2):177-178. Teixeira MM, Theodoro RC, de Carvalho MJ et al. Phylogenetic analysis reveals a high level of speciation in the Paracoccidioides genus. Mol Phylogenet Evol 2009, 52(2):273-283. Thomaz L. Experimental paracoccidioidomycosis: alternative therapy with ajoene, compound from Allium sativum, associated with sulfamethoxazole/trimethoprim. Med Mycol 2008; 46(2):113-118. Wanke B, Londero AT. Paracoccidioides brasiliensis. In: Ajello L, Hay R (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and microbial infections. Vol 4. 9th ed. London. Arnold 1998:396-407.

CAPÍTULO

19

Blastomicosis

En 1894, el patólogo Caspar Gilchrist del Johns Hopkins Hospital en Baltimore, Maryland, creyó encontrar un protozoario en la biopsia de un paciente con diagnóstico de escrofulodermia de la mano; más tarde lo describió como un parásito blastomicético. En 1896, el mismo autor y W. R. Stokes estudiaron un segundo enfermo con una dermatosis inicial en la cara, y con aspecto de lupus vulgar; aislaron el hongo, y en 1898 lo llamaron Blastomyces dermatitidis; también demostraron su patogenicidad experimental. Por ese tiempo, se observaron varios casos en Chicago y en 1901 Howard Taylor Ricketts describió 15 sujetos con oidiomicosis, y llamó al hongo Oidium dermatitidis. En 1907, W. W. Hamburger precisó el dimorfismo del hongo. En 1902, Frank Hugh Montgomery usó la radioterapia, y en 1908, el yoduro de potasio. En ese mismo año, junto con O. S. Ormsby, señaló su naturaleza sistémica y las alteraciones histopatológicas básicas. En 1934, Rhoda W. Benham aclaró la confusión entre los hongos levaduriformes que causan micosis profundas, y definió a la perfección B. dermatitidis. En 1951, J. Schwartz y G. L. Baum sugirieron que las formas sistémica y cutánea no son independientes, sino que se adquieren por inhalación y se originan como infección pulmonar. En 1952, R. Broc y N. Haddad publicaron el primer caso fuera de América, en Túnez. En 1957, R. Harrell y A. C. Curtis iniciaron el tratamiento con anfotericina B.

En 1961, Fred Denton y Arthur DiSalvo aislaron el hongo de la Naturaleza. En 1985, John R. Archer estudió 200 perros con blastomicosis en Wisconsin y, en 1992, W. A. Causey y G. D. Campbell llevaron a cabo una revisión muy completa de la enfermedad.

Sinonimia Blastomicosis norteamericana, enfermedad de Gilchrist, enfermedad de Chicago.

Definición Micosis sistémica causada por el hongo dimorfo Blastomyces dermatitidis. Se adquiere por inhalación y origina infección primaria pulmonar, a menudo subclínica. La diseminación a piel y huesos genera lesiones granulomatosas crónicas que predominan en la cara o son muy diseminadas en sujetos con inmunodeficiencia.

Datos epidemiológicos No se conoce con exactitud su frecuencia, pues muchos casos son subclínicos. Hasta 1978 se calcularon en 70 años 15 000 enfermos, de ellos 1 500 en Norteamérica, con 200 casos nuevos cada año, y 19 muertes; hasta 1986, se registraron 90 casos en países africanos (figura 19-1). Predomina

Figura 19-1. Distribución geográfica de la blastomicosis norteamericana.

231

232

Sección IV

Micosis sistémicas

en varones con proporción de 9:1. Se presenta de los dos meses a los 90 años de edad, con predominio de los 30 a 60 años (60%). Afecta a personas de cualquier raza y estado socioeconómico. La enfermedad es rural y urbana, muchos casos se observan en agricultores y cazadores. Se han informado epidemias en trabajadores de la construcción y en quienes van de expedición al campo. Predomina en Norteamérica en la parte central de EUA, se extiende hasta el sur de Canadá; se observa en los estados del Medio Oeste y sudeste, excepto Florida; en la cuenca de los ríos Mississippi, Ohio, San Lorenzo y Missouri, y en los lagos Michigan y Superior. También en Kentucky, parte central de Carolina, Arkansas, Louisiana, Tennessee, Wisconsin y Minnesota. Se encuentra en África y a veces en países del este de Europa, Israel, India y Polonia. Se ha puesto en duda la existencia en Centroamérica y Sudamérica, y en México sólo se han diagnosticado seis casos, cuatro no autóctonos, uno de origen desconocido y uno no publicado; en EUA se diagnóstico un caso mexicano en un paciente con lupus. Parece más frecuente en estaciones frías y húmedas. En perros, la distribución por área geográfica es similar a la humana; en estos animales se presenta una enfermedad semejante, y sin duda está relacionada con el padecimiento en humanos; es probable que se adquiera de una fuente común. Es excepcional en otros animales, como en gatos.

Etiopatogenia Se origina por un hongo dimorfo térmico, Blastomyces dermatitidis (Gilchrist, Stokes, 1898), del cual se conocen dos serotipos; ese nombre se ha consagrado por el uso, pero es un término incorrecto. La especie africana tal vez esté relacionada con un diferente serotipo, no produce los exoantígenos A, y algunas cepas tienen conidios equinulados. Su forma perfecta o teleomorfa pertenece a Arthrodermataceae; se trata de un ascomiceto de la familia Gymnoascaceae, Ajellomyces dermatitidis (McDonough, Lewis, 1968); presenta gimnotecios de 200 a 350 micrómetros con hifas en espiral, y se presentan ascas con ocho ascosporas. Este género también hospeda Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis. La forma micelial se ha tratado de incluir en el género Chrysosporium; tiene una pared constituida por 60% de α-glucanos y 40% de β-glucanos y elabora más enzimas proteolíticas. La fase de levadura contiene más quitina y lípidos. Ambas fases producen etileno. El descubrimiento del antígeno y la adhesina, una glucoproteína de 120 kDa/WI-1 en la fase parasitaria, ha dilucidado las bases moleculares de las interacciones huésped-parásito. Se desconoce cuál es el hábitat natural de la forma saprofítica; se cree que corresponde a los suelos con materia orgánica en descomposición y excretas de animales, en general, con alto contenido de nitrógeno. El nicho ecológico se ha relacionado con el agua. En individuos inmunocompetentes el hongo se adquiere por inhalación de los conidios, los cuales son fagocitados

por macrófagos, lo cual, aunado a la acción del surfactante pulmonar, inhibe la transformación de la fase de hifa a levadura. Se produce reacción inflamatoria con alveolitis inicial y formación de granulomas en etapas tardías; la infiltración pulmonar se acompaña de linfangitis y adenopatía regional; puede existir caseificación y fibrosis sin calcificaciones. Cuando los mecanismos de defensa locales de las vías respiratorias son incapaces de contener la infección, sobreviene diseminación linfohematógena. La modalidad cutánea primaria depende de inoculación accidental; hay casos adquiridos de animales enfermos o por manejo de cadáveres de animales que murieron por blastomicosis. En el suero se encuentra un factor inhibidor de la migración de neutrófilos. La respuesta mediada por citocinas de tipo Th1 controla la enfermedad; además de que se ha identificado que dicha respuesta se dirige de manera específica contra un antígeno identificado como WI-1, que es una proteína secretada por el hongo en fase de levadura, la cual se integra a la pared de las células fúngicas mediante la unión con factores de crecimiento. Como resultado de esta interacción, a este complejo se le denomina BAD-1 (del inglés, Blastomyces adhesion 1). Este complejo (WI-1/BAD-1) desempeña una función importante en la patogenia de la infección, al promover la adhesión e invasión; asimismo, es un inmunomodulador que favorece la síntesis de factor de crecimiento transformante-β (TGF-β, del inglés transforming growth factor-β) y la regulación a la baja de la producción de citocinas de tipo Th1, aunque no se han esclarecido por completo los mecanismos por los cuales actúa. Queda inmunidad a la reinfección. La inmunidad humoral no confiere resistencia. En sujetos con inmunodeficiencia, se comporta como infección oportunista y se debe a reactivación endógena de enfermedad sistémica en áreas endémicas; sin embargo, en pacientes con inmunodeficiencia sólo se han diagnosticado 34 casos en 35 años; también se ha relacionado con la administración de medicamentos biológicos, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral-α.

Clasificación Véase el cuadro 19-1.

Cuadro clínico El periodo de incubación varía desde 1 a 3 semanas hasta tres meses, en promedio 45 días. En la forma sintomática CUADRO 19-1. Clasificación de la blastomicosis. Primaria

Pulmonar

Asintomática Sintomática resolutiva Progresiva

Cutánea (?) Secundaria

Crónica tegumentaria Sistémica generalizada

Cutánea Ósea

Capítulo 19 Blastomicosis

Figura 19-2. Blastomicosis. Lesión verrugosa nasal.

pulmonar existe tos seca, disfonía, dolor pleural y febrícula; 54% de los afectados presenta curación espontánea; en el resto se incrementan los síntomas y aparece la forma progresiva neumónica o bronconeumónica, que puede acompañarse de afección pleural. La presentación crónica es supurativa. Se manifiesta por tos productiva mucopurulenta y hemoptoica con dolor torácico que se acompaña de fiebre, mialgias, artralgias y pérdida de peso. Muy rara vez se acompaña de eritema nudoso. Hay lesiones cutáneas en 50 a 80% de los afectados; son localizadas o diseminadas. Afectan cara, manos, muñecas, extremidades inferiores o áreas mucocutáneas, como boca, lengua, esófago y laringe. En estas localizaciones pueden simular un carcinoma espinocelular. Las lesiones son papulopústulas con aspecto furunculoide y costras negruzcas o nódulos y verrugosidades que forman placas de bordes elevados y serpiginosos, y centro crateriforme (figuras 19-2 y 19-3); a veces se ulceran y dejan zonas de atrofia. Cuando existe afección multisistémica, se observan más a menudo las afecciones pulmonar y cutánea; le siguen en frecuencia los sistemas musculoesquelético, genitourinario y nervioso central (SNC). En 25 a 50% de los pacientes se observa afección ósea. Predomina en vértebras, costillas, cráneo, así como en huesos largos y cortos. Origina abscesos fríos y fístulas secundarios; a veces hay artritis monoarticular o zonas osteolíticas ocultas. Sobreviene afección urogenital en 2 a 5% de los enfermos, principalmente en epidídimo, testículos, próstata y escroto; del SNC en 3 a 10%, y casi nunca de las glándulas suprarrenales, hígado, bazo y aparato digestivo; sólo en 10 pacientes se han informado lesiones en ojos, y varían desde queratitis y uveítis hasta panoftalmitis. Puede haber lesiones en cualquier sitio, con excepción del estómago y pelo. La forma cutánea primaria causa un chancro ulcerado, por lo general en una mano; se acompaña tanto de linfangitis

233

como de adenopatía regional, y cura sola. En las modalidades secundarias no existen adenopatías; la diferenciación puede ser muy difícil (figura 19-3). De una manera práctica, es posible clasificarla en cutánea y sistémica. La primera puede ser por inoculación primaria, casi siempre accidental y con lesión única o ser secundaria a diseminación hematógena de una forma sistémica, por eso las lesiones son múltiples. La presentación sistémica inicia por lesiones pulmonares; puede haber reactivación de formas subclínicas a veces sólo evidentes por estudios antigénicos específicos, pruebas serológicas o estudios radiográficos y de imágenes. En aquellos con inmunodeficiencia por un trastorno maligno hematológico o que reciben glucocorticoides, ocasiona enfermedad diseminada con lesiones cutáneas muy polimorfas y extensión hacia el SNC; se han informado casos de pustulosis generalizada. Se ha observado poco en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la enfermedad es fulminante y con rapidez progresiva. En individuos con inmunosupresión puede coexistir con micosis respiratorias, como histoplasmosis y criptococosis.

Estudio micológico Para el examen directo se obtiene el primer esputo de la mañana, lavado bronquial o pus; se practica con solución A

B

Figura 19-3. Blastomicosis. A) Lesión temprana en antebrazo; B) lesión ulcerosa infantil, segundo caso mexicano.

234

Sección IV

Micosis sistémicas

Figura 19-4. Blastomyces dermatitidis, fases parasitaria y saprofítica.

salina o hidróxido de potasio. Se observa una levadura de 8 a 15 o hasta 30 micrómetros de diámetro, que presenta un brote germinativo de base muy ancha (4 a 5 micrómetros); la blastospora por lo general crece sin separarse de la célula madre y se presenta en pares (figura 19-4). Las células presentan citoplasma granular, con gran cantidad de corpúsculos refringentes. Es posible llevar a la práctica citodiagnóstico y tinción de Papanicolaou. La intradermorreacción por lo regular muestra reacción cruzada con Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Paracoccidioides brasiliensis. Se encuentra en estudio un derivado purificado para crear una mejor prueba cutánea. El hongo es sensible a cicloheximida. El estándar para el diagnóstico es el cultivo, el cual se lleva a cabo en gelosa glucosada de Sabouraud, en medio de Emmons modificado que tiene antibacterianos (como cloranfenicol o estreptomicina) y pocos azúcares, o en Lactrimel o agar sangre a temperatura ambiente (25 °C), de preferencia en cajas de Petri; crece de forma lenta entre 2 a 4 semanas hasta 2 a 3 meses. Al final de la primera semana aparecen en la superficie del medio agrupaciones micelianas (sinemas o coremios) en forma de espículas. El aspecto de las colonias es muy variado; pueden ser lisas y planas o finamente vellosas, blanquecinas o de color café, con círculos concéntricos (figura 19-5). En la microscopia, al principio se encuentra un micelio hialino, delgado, ramificado, y después conidios ovoides o piriformes de 2 a 10 micrómetros de diámetro, laterales o terminales que semejan una “paleta” (figuras 19-4 y 19-6); los conidios se pueden encontrar en conidióforos laterales. Con el tiempo, se producen clamidosporas y existe pleo-

Figura 19-5. B. dermatitidis, fase micelial.

Figura 19-6. B. dermatitidis, cultivo a 25 °C, filamentos y conidios en “paleta”.

Capítulo 19 Blastomicosis

morfismo. Estos cultivos deben manejarse con precaución pues son infecciosos (Medidas de seguridad, cap. 5). Blastomyces dermatitidis se demuestra por conversión térmica hifa-levadura o viceversa. La fase de levadura se logra en pocos días al sembrar la colonia filamentosa en agar nutritivo, en agar sangre o cerebro-corazón a 37 °C. La colonia es plana, cremosa y plegada, con un tono ligeramente amarillento; en el estudio al microscopio se encuentran levaduras de 8 a 15 micrómetros, multinucleadas, con blastosporas de base ancha (figura 19-7), aunque se han descrito formas grandes y pequeñas. Otro medio de cultivo útil es el agar levadura-fosfato de amonio, con el cual se puede hacer el aislamiento a partir de esputo. En la forma micelial, es factible detectar exoantígenos por doble difusión en agar. La forma sexuada se obtiene a 25 °C en gelosa con extracto de levadura al 15% y polvo de hueso o en agar harina de maíz (corn meal ); la colonia produce cleistotecios de 200 a 350 micrómetros de diámetro y ascosporas de 1.5 a 2 micrómetros de diámetro. La patogenicidad experimental se establece en 3 a 4 semanas al inocular hámsteres (cricetos) dorados o conejillos

235

de Indias (cobayos, cuyos) por vía intratesticular, ratones por vía intravenosa, intraperitoneal o intranasal, o incluso perros y murciélagos.

Datos histopatológicos Es probable que se presente hiperplasia seudoepiteliomatosa con granulomas supurativos o tuberculoides constituidos preferentemente por polimorfonucleares, linfocitos e histiocitos, con vasodilatación importante. A veces hay caseosis, necrosis o fibrosis. En las formas crónicas se encuentran pocos microorganismos, y en las sistémicas son abundantes y existe necrosis. Las levaduras miden 8 a 15 micrómetros, tienen tamaño uniforme, son multinucleadas y muestran pared gruesa con doble contorno; lo más característico corresponde a las blastosporas de base ancha, las cuales tienen aspecto de una “huella de zapato”; se observa citoplasma retraído dentro de la pared celular. No se tiñen con hematoxilina ni eosina, pero sí con Gram, metenamina de plata de Grocott (GMS), Gridley, PAS (ácido peryódico de Schiff ), Papanicolaou, Gomori-Grocott y rojo Congo (figura 19-7). En la microscopia electrónica se observan las levaduras con dos capas separadas por una zona clara.

A

Datos de laboratorio

B

Figura 19-7. B. dermatitidis en fase de levadura. A) levaduras de base ancha (aspecto de “huella de zapato”); B) biopsia (PAS 40×).

Se encuentran anemia microcítica, leucocitosis con neutrofilia, y sedimentación globular acelerada. Los estudios serológicos son poco sensibles y poco específicos, como fijación del complemento (que presenta muchos resultados falsos positivos) e inmunodifusión (más sensible y específica, de 80% en ambas con sueros recién obtenidos); el inmunoensayo enzimático (EIA, del inglés Enzyme Immuno Assay) tiene sensibilidad de 100% y especificidad de 85.6%. La sensibilidad del enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay) es de 77%. En laboratorios de referencia en EUA se lleva a cabo una prueba directa de anticuerpos fluorescentes en estudios serológicos, y también se puede realizar en cortes de tejidos y cultivos levaduriformes. El inmunoensayo enzimático en “sándwich” (sandwich immunoassay) tiene sensibilidad de 88% y especificidad de 100%, y el radioinmunoensayo con antígeno de 120 kDa tiene sensibilidad de 85% y especificidad de 100%. La inhibición del inmunoensayo enzimático (enzyme inhibition immunoassay) tiene sensibilidad de 93%. Todas estas pruebas tienen sensibilidad y especificidad aceptables, pero la gran desventaja de reacciones cruzadas con Histoplasma. Se puede determinar antígeno urinario (no es específico, cruza con histoplasmosis), β-glucanos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) (fragmento r26S), ITS1, ITS4, D1 y D2. Existen sondas de ácidos nucleicos para formas micelial y levaduriforme. Las sondas de DNA (Gene-probe) se pueden combinar con quimioluminiscencia; son prácticas

236

Sección IV

Micosis sistémicas

pues la detección sólo requiere dos horas, y la sensibilidad es de 87.8 a 100%. No hay pruebas cutáneas estandarizadas; por lo general muestran reacción cruzada con Histoplasma capsulatum, y en EUA no están disponibles. La detección de BAD-1, que es una proteína y no un carbohidrato, no presenta dicha reacción cruzada.

Estudios de imagen Las alteraciones radiográficas pulmonares dependen del estadio y de las formas de infección; en la forma neumónica, el aspecto radiográfico dependiente de su extensión se conoce como en “pinzas de cangrejo”. Se presentan infiltrados difusos bilaterales, lesiones nodulares hiliares o miliares y, en 25%, cavitación (las opacidades en ocasiones se confunden con neoplasias); en huesos se observan lesiones osteolíticas y osteoblásticas que pueden pasar inadvertidas, por lo que se recomienda un estudio óseo completo. Los estudios radiográficos con broncoscopia fibróptica han mejorado el diagnóstico, así como la tomografía computarizada (TC, TAC helicoidal). La aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido es una herramienta diagnóstica alterna.

Diagnóstico diferencial La presentación pulmonar, con neumonías bacterianas, tuberculosis, histoplasmosis (figuras 17-3 y 17-11), silicosis, sarcoidosis, coccidioidomicosis (figura 16-14), nocardiosis y, sobre todo, neoplasias. Las lesiones cutáneas, con tuberculosis colicuativa o luposa (lupus vulgar), micobacteriosis, bromoderma y yododerma, sífilis tardía, leishmaniasis, granuloma inguinal, coccidioidomicosis (figuras 16-7 y 16-8), esporotricosis (figura 13-7), cromoblastomicosis (figura 14-7) y pioderma gangrenoso. Las formas óseas, con tuberculosis y coccidioidomicosis (figura 16-14C). En los estudios micológicos debe distinguirse de Coccidioides sp. (figuras 16-10 a 16-12), C. neoformans (figura 21-8), P. brasiliensis (figura 18-7), H. capsulatum var. duboisii (figura 17-2) y Chrysosporium o Scedosporium (cap. 31).

Complicaciones Puede coexistir con tuberculosis, histoplasmosis, candidosis (candidiasis), infecciones bacterianas y carcinoma broncógeno.

Tratamiento En formas localizadas cutáneas o pulmonares leves, se recomienda drenaje o intervención quirúrgica. El medica-

mento más adecuado es la anfotericina B, la cual es curativa, pero tóxica; se recomienda una dosis total en promedio de 2 g. Cuando existe afección meníngea, se aplica por vía intratecal (cap. 36); en ésta, así como en las formas ocular y tiroidea se emplean de preferencia (si están disponibles) las presentaciones liposomales y, una vez que se alcanza la mejoría, se continúa a largo plazo con derivados azólicos como itraconazol, fluconazol o voriconazol. En niños con enfermedad pulmonar limitada se recomienda dihidroxiestilbamidina, 50 a 225 mg en 200 ml de solución glucosada al 5%, sin pasar de 8 g; los efectos colaterales son náuseas, vómito, así como toxicidad hepática y renal; se ha abandonado la estilbamidina por su relación con neuropatía periférica. También están indicados los imidazoles por vía sistémica, aunque el miconazol es tóxico y las recurrencias son frecuentes. El ketoconazol por vía oral se administra a razón de 400 a 800 mg/día durante seis meses; se observan buenos resultados iniciales, pero el índice de recurrencias es alto. Los efectos colaterales dependen de las dosis altas y la utilización a largo plazo; éstos comprenden cefalea, ginecomastia, impotencia, así como alteraciones hepáticas y hematológicas reversibles. El itraconazol, 200 a 400 mg/día, es el mejor fármaco en casos moderados, con índices de curación de 90 a 95%. El fluconazol, 200 a 400 mg/día, no resulta tan activo y genera índices de curación de 65 a 87%. Para el seguimiento, después del tratamiento inicial con anfotericina B se recomienda voriconazol, 200 a 300 mg dos veces al día durante varios meses. En pacientes con SIDA u otra causa de inmunodeficiencia, al principio se usa anfotericina B y, para el control a largo plazo, derivados azólicos. De acuerdo con las revisiones Cochrane, el voriconazol es una nueva alternativa ante afección del SNC (debido a la poca penetración del itraconazol y la baja eficacia del fluconazol), y es posible su empleo tras un inicio de tratamiento con anfotericina B. No hay suficiente experiencia con el posaconazol. En animales existe una vacuna que protege contra enfermedad pulmonar mortal y se está probando una vacuna dirigida contra el complejo antigénico WI-1/BAD-1, (aunque no genera inmunidad mayor a ocho semanas).

Pronóstico Sin tratamiento y en inmunodeficientes, la forma sistémica resulta fatal en 92%, en 2 a 7 años. La forma cutánea es benigna.

Capítulo 19 Blastomicosis

237

Bibliografía Axelson GK, Giorgadze T, Younberg GA. Evaluation of the use of Congo red staining in the differential diagnosis of Candida vs various other yeast-form fungal organisms. J Cutan Pathol 2008; 35:27-30. Bariola JR. Blastomycosis of the central nervous system: a multicenter review of diagnosis and treatment in the modern era. Clin Infect Dis 2010; 50(6):797-804. Bradsher RW, Chapman SW, Pappas PG. Blastomycosis. Infect Clin Dis North Am 2003; 17:21-40. Burgess JW, Schwan WR, Volk TJ. PCR-based detection of DNA from the human pathogen Blastomyces dermatitidis from natural soil samples. Med Mycol 2006; 44(8):741-748. Causey WA, Campbell GD. Clinical aspects of blastomycosis. En: Al-Doory Y, DiSalvo AF (eds). Blastomycosis. New York. Plenum Medical Book 1992:165-188. Fisher K, Baselski V, Beard G, Chesney TM et al. Pustular Blastomycosis. J Am Acad Dermatol 2009; 61:355-358. Garvey K, Hinshaw M, Vanness E. Chronic disseminated cutaneous blastomycosis in an 11-year old, with a brief review of the literature. Pediatr Dermatol 2006; 23(6):541-545. Girouard G, Lachance C, Pelletier R. Observations on (1-3)-beta-D-glucan detection as a diagnostic tool in endemic mycosis caused by Histoplasma or Blastomyces. J Med Microbiol 2007; 56(Pt 7):1001-1002. Hidron A, Franco-Paredes C, Drenkard C. A rare opportunistic infection in a woman with systemic lupus erythematosus and multiple skin lesions. Lupus 2009; 18: 1100-1103. Kauffman CA. New developments in therapy for endemic mycosis. Clin Infect Dis 1994; 19:528-532. Kruse AL. Primary blastomycosis of oral cavity. J Craniofac Surg 2010; 21(1):121-123. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ. Blastomycosis. Clin Dermatol 2012; 30: 36-372. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares LR. Micología Médica, procedimientos para el diagnóstico de laboratorio. 2a ed. México. Trillas 2006:94-97. Martínez-Báez M, Reyes-Mota A, González-Ochoa A. Blastomicosis norteamericana en México. Rev Inst Enf Trop 1954; 14:225.

Mason AR, Cortes GY, Cook J, Maize JC, Cutaneous blastomycosis: a diagnostic challenge. Int J Dermatol 2008; 47(8):824830. McKinnell JA, Pappas PG. Blastomycosis: new insights into diagnosis, prevention, and treatment. Clin Chest Med 2009; 30(2):227-239. Rodríguez-Mena A, Mayorga J, Solís-Ledesma G, Barba-Gómez J. Blastomicosis: reporte de un caso importado en México, sólo con lesiones cutáneas. Rev Iberoam Micol 2010; 27(4):210-212. Saccente M, Abernathy RS, Pappas PG et al. Vertebral blastomycosis with paravertebral abscess: Report of eight cases and review of the literature. Clin Infect Dis 1998; 26(2):413-418. Saccente M. Clinical and laboratory update in blastomycosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23(2):367-381. Salas-Alanís JC, Martínez MF, Garcia-Melendez M et al. Blastomycosis imported to Monterrey, Mexico: fifth case reported in Mexico. Mycoses 2013 Feb 3. En prensa. Smith JA, Kauffman CA: Blastomycosis. Proc Am Thorac Soc 2010; 7(3):173-180. Sugar AM. Taxonomy and biology of Blastomyces dermatitidis. En: Al-Doory Y, DiSalvo AF (eds). Blastomycosis. New York. Plenum Medical Book 1992:9-22. Ta M, Flowers SA, Rogers PD. The role of voriconazole in the treatment of central nervous system blastomycosis. Ann Pharmacother 2009; 43(10):1696-1700. Tarr M, Marcinak J, Mongkolrattanothai K et al. Blastomyces antigen detection for monitoring progression of blastomycosis in a pregnant adolescent. Infect Dis Obstet Gynecol 2007; 2007:89059. Wakamoto A, Abuodeh RO, Scalarone GM. Comparative studies on the detection of antibodies and delayed hypersensitivity responses with 10 Blastomyces dermatitidis lysate antigens. Mycoses 1997; 40(5-6):147-152. Werner A, Norton F. Blastomycosis. Compend Contin Educ Vet 2011; 33(8):E1-E5. Wineland A, Siegel E, Francis C et al. Fine needle aspiration diagnosis for thyroid blastomicosis. Endocr Pract 2008; 14(2):224-228.

SECCIÓN

V

Micosis oportunistas Contenido Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

Capítulo 22 Zigomicosis

Capítulo 21 Criptococosis

Capítulo 23 Aspergilosis

Desde hace más de 30 años se emplea el término “micosis oportunistas” para designar a un grupo de infecciones por hongos que viven normalmente como saprobios en el ambiente o en cavidades naturales de humanos. Son termotolerantes, y tienen la propiedad de presentar cambios bioquímicos y morfológicos cuando están en contacto con personas que tienen defectos en sus mecanismos de defensa. Los hongos clásicos son Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans y zigomicetos (Zygomycetes), pero en un momento dado, cualquier hongo saprofito puede transformarse en patógeno secundario. La incidencia de estas infecciones muestra incremento constante en presencia de anomalías de la inmunidad, sea celular (caquexia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]) o humoral (leucemia, mieloma); por alteraciones de la fagocitosis (lupus, diabetes); granulocitopenia (citotóxicos, radioterapia) o en inmunodepresión consecutiva a uso de glucocorticoides y quimioterapia, principalmente en receptores de trasplante; también se observan en quienes sufren quemaduras graves, así como en pacientes con hiperalimentación parenteral y con catéteres intravasculares. Algunas de estas micosis no se diagnostican sino hasta el momento de la necropsia. Esta curva seguirá en aumento debido a los siguientes factores: incremento de la esperanza de vida y, como consecuencia, de las enfermedades geriátricas; uso de inmunosupresores cada vez más potentes y con más efectos

colaterales, así como utilización de antibióticos de amplio espectro y biológicos como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor) (infliximab y rituximab); complicaciones de las técnicas quirúrgicas modernas o que sobrevienen en unidades de cuidado intensivo, y presencia de SIDA en el cual se ha observado la proporción que sigue: neumocistosis, 32%; candidosis (candidiasis), 31.1%; criptococosis, 29%, e histoplasmosis, 9.6%. Las micosis oportunistas pueden ser cutáneas, subcutáneas y sistémicas; estas últimas generan alta mortalidad y se observan en 10 a 50% de los pacientes neutropénicos o con trasplante de médula ósea. Por este motivo, es prioritario tomar medidas profilácticas generales las cuales incluyan actividades higiénicas personales estrictas, así como ambientales. Sin embargo, el diagnóstico de estas micosis invasivas sigue siendo difícil, dada la baja sensibilidad de los hemocultivos aun para infecciones frecuentes, como candidemia, y sobre todo, para infecciones por hongos filamentosos, como en la aspergilosis, salvo en infecciones por Fusarium. En presencia de fiebre persistente, neutropenia y sospecha de infección micótica por lo regular se ofrece terapéutica antifúngica empírica. Hasta el momento se dispone de anfotericina B, fluconazol, itraconazol, voriconazol, ravuconazol, posaconazol, equinocandinas como caspofungina, micafungina y anidulafungina, y nuevos antifúngicos que parecen prometedores.

239

CAPÍTULO

20

Candidosis (candidiasis)

Hipócrates (460 a 377 a.C.) describió placas blanquecinas en la boca de pacientes debilitados y en recién nacidos. Galeno (130 a 200 d.C.) las observó en niños enfermizos. En el siglo xviii era muy frecuente en Europa, y se identificó en recién nacidos. En 1835, S. Véron en su Memoire sur le muguet postuló la transmisión intrauterina y describió el primer caso con candidosis (candidiasis) esofágica. En 1837, J. Parrot y A. Trousseau reconocieron la forma oral y, en 1839, Bernhard Rudolph Conrad von Langenbeck realizó el descubrimiento del organismo causal al aislar un hongo en un paciente con aftas. En 1841, F. T. Berg demostró el origen fúngico de las lesiones bucales y reprodujo el padecimiento en niños sanos. En 1842, David Gruby describió este hongo, lo presentó ante la Academie de Sciences de París como “le vrai muguet des enfants” (el verdadero muguet de los niños); asimismo, postuló la transmisión intrauterina y comunicó la primera candidosis (figura 1-3); en 1847, el mismo autor clasificó al microorganismo como Sporotrichum. Más tarde, se confundió con Monilia candida, aislada de vegetales en descomposición. En 1844, J. H. Bennett, en Edimburgo, aisló el hongo conocido hoy día como Candida albicans en el esputo de un paciente tuberculoso. En 1846, F. T. Berg, en Estocolmo, reconoció las enfermedades debilitantes como el principal factor predisponente. En 1849, J. S. Wilkinson describió la localización vaginal. En 1853, Charles Phillippe Robin, en París, denominó al hongo Oidium albicans y señaló la enfermedad sistémica, también en pacientes debilitados. En 1861, Zenker, en Alemania, observó un sujeto con infección cerebral diseminación hematógena. En 1875, D. Haussmann notó el vínculo entre candidosis vaginal de la madre y bucal del recién nacido. En 1877, P. Grawitz describió el carácter dimórfico de esta levadura. En 1870 y 1877, J. Parrot caracterizó en lactantes las modalidades intestinal y pulmonar, respectivamente. En 1877, Granitz describió la morfología de C. albicans. En 1890, Wilhelm Zopf aceptó como agente del algodoncillo un hongo del género Monilia, que se había aislado con anterioridad a partir de vegetales y que hoy día se sabe que no pertenece al género Candida. Lo denominó Monilia albicans e inició una gran confusión terminológica en la literatura médica, esto debido en parte a que Castellani aceptó el mismo término. En la literatura alemana, en 1890, Christian Georg Schmorl informó la afección mucocutánea; en 1904, E. Dubendorfer, la inguinal y, en 1907, Jacobi, la cutánea. En 1909, J. G. Forbes, en Londres, estudió a una niña de tres años y medio de edad con afección de lengua y uñas, que tal vez

corresponde al primer caso mucocutáneo crónico. Durante la primera mitad del siglo xx se identificaron prácticamente todas las demás localizaciones. En 1923, Christie Marie Berkhout, 70 años después de los estudios de Robin, transfirió las especies al género Candida y dio fin a muchos errores de nomenclatura; 14 años después, D. S. Martin especificó las levaduras pertenecientes a este género. En 1954, en el VIII Congreso de Botánica, se aceptó de manera oficial el género Candida. Es interesante indicar que tan sólo N. J. W. Kreger-van Rij en su libro The yeasts (1984), un tratado de levaduras, lista por lo menos 100 sinónimos para C. albicans. En 1958, K. Benirschke y S. I. Raphael comunicaron por vez primera la candidosis congénita. En 1995, D. J. Sullivan y colaboradores identificaron C. dubliniensis en candidosis oral en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). En 2005, A. Tavanti, D. Davidson y N. A. Gow describieron el complejo C. parapsilosis. En 2005 y 2006 se identificaron C. nivariensis y C. bracanensis, respectivamente.

Sinonimia Candidiasis, moniliasis, muguet, algodoncillo.

Definición Micosis primaria o secundaria ocasionada por levaduras endógenas y oportunistas del género Candida, en especial C. albicans. Las manifestaciones clínicas son localizadas, diseminadas o sistémicas; puede afectar piel, mucosas, estructuras profundas y órganos internos. Las alteraciones histopatológicas varían desde inflamación mínima hasta supuración o granuloma. La evolución es aguda, subaguda o crónica.

Datos epidemiológicos Es cosmopolita. Se considera una de las infecciones oportunistas más frecuentes en humanos. La incidencia se ha elevado durante los últimos 30 años. Entre las micosis, abarca 7.45% y constituye 25% de las micosis superficiales. Afecta a individuos de cualquier edad, grupo étnico o sexo. No tiene relación con el clima, la situación geográfica ni el estado socioeconómico; sin embargo, se han encontrado algunas diferencias regionales, por ejemplo, la candidosis interdigital de los pies es más frecuente en lugares tropicales y la onicomicosis sin paroniquia, en los más fríos. Se presenta en

240

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

4 a 18% de los recién nacidos; se han comunicado las modalidades congénitas en prematuros de menos de 1 500 g al nacer; la forma bucal predomina en menores de 10 años de edad y en mayores de 60, en especial en mujeres. C. albicans, la especie más importante, es parte de la flora normal de las vías gastrointestinales, las mucosas bucal (31 a 55%) y vaginal (13% de mujeres), así como de la piel periorificial de individuos sanos (25 a 50%). Candida vive en equilibrio con otros microorganismos del cuerpo humano, y coexiste como comensal, pero cuando este equilibrio se pierde, se torna patógena y causa afección mucocutánea. Las onicomicosis y los intertrigos (afección de pliegues cutáneos) predominan en mujeres. La vulvovaginitis explica 20 a 30% de las enfermedades ginecológicas; 50% de los casos se observa entre los 20 y 30 años de edad; afecta a 13 a 21% de quienes usan anticonceptivos hormonales y a 15 a 47% de las embarazadas, con predominio durante el tercer trimestre. No obstante, en la mayoría no se encuentran factores predisponentes. En 10 a 20% de las mujeres con vaginitis complicada o recurrencias, éstas se deben a Candida no albicans, en especial C. glabrata. La balanitis predomina en adultos y ancianos. De las formas cutaneomucosas, 35% afecta uñas, 30% piel y 20% mucosas; en el servicio de dermatología del autor, se ha observado la siguiente frecuencia: uñas, 57.45% (86.1% uñas de manos y 13.99% uñas de pies); mucosas, 15.3%; intertrigos, 12%, e infección sistémica 0.98%. Las formas profundas y sistémicas son poco comunes. Se presentan en 80 a 90% de aquéllos con SIDA y predominan en boca y esófago. En 1 a 16% de los sujetos que tienen catéteres colocados, aparece fungemia relacionada con los mismos. En animales domésticos y salvajes se presenta infección natural digestiva, respiratoria, cutánea o mamaria. En los animales puede ser parte de la microbiota normal del tubo digestivo, como en cerdos y cabras. En aves, puede formar parte de la biota digestiva y la enfermedad depender de la inmunocompetencia afectada por factores ambientales, como estrés y cautiverio. Cuando existe mastitis, es autolimitada. La infección urogenital se ha relacionado con abortos en bovinos, y reducción de la fertilidad en caballos; también afecta gansos y pavos.

Etiopatogenia Los agentes causales son levaduras anascosporadas, cuyo estado anamorfo pertenece a la subdivisión Deuteromycotina, y su estado teleomorfo puede ser Ascomycotina. Se han descrito más de 200 especies, de las cuales las principales especies patógenas son C. albicans (C. stellatoidea), C. (Torulopsis) glabrata, C. krusei y su teleomorfo Issatchenkia orientalis; C. kefyr y su teleomorfo Kluyveromyces marxianus; C. guilliermondii y su teleomorfo Pichia guilliermondii; C. pseudotropicalis, C. zeylanoides, C. rugosa,

241

C. parapsilosis, C. tropicalis, y C. lusitaniae y su teleomorfo Clavispora lusitaniae. Todas son de distribución universal con excepción de C. viswanatii que sólo se encuentra en India. Candida es una levadura con capacidad para producir filamentos; en sentido amplio es un hongo dimorfo.

Taxonomía Originalmente se describieron como clase Blastomycetes; orden Moniliales; familia Cryptococcaceae. Candida albicans ([Robin] Berkhout, 1923). Con la actual taxonomía basada en secuenciaciones de genes, se clasifican dentro de la clase Ascomycetes, subclase Hemyascomycetes; orden Saccharomycetales. Están emparentadas con el género Saccharomyces; y de manera particular, C. glabrata.

Levaduras del género Candida C. albicans ([Robin] Berkhout, 1923). C. krusei ([Castellani] Berkhout, 1923). C. tropicalis ([Castellani] Berkhout, 1923). C. kefyr (pseudotropicalis) ([Castellani] Basgall, 1931). C. glabrata (Torulopsis glabrata) (Anderson, Lodder, De Vries, 1938). C. guilliermondii ([Castellani] Langeron, Guerra, 1938). C. stellatoidea ([Jones y Martin] Langeron, Guerra, 1939). C. parapsilosis ([Ashford] Langeron, Talice, 1959). C. dubliniensis (Sullivan, Westerneng, Haynes, Bennett, Coleman, 1995). C. parapsilosis complex: C. parapsilosis, C. orthopsilosis, C. metapsilosis (Tavanti, 2005).

Los recientes cambios en la nomenclatura de estas levaduras se basan en estudios de biología molecular y análisis de isoenzimas. Se han identificado por genes 26S rRNA, tres genotipos de C. albicans: A, sin intrones; B, con contenido de intrones, y C, mixto, con y sin contenido de éstos. La relevancia de éstos radica en la relación con sus dos principales factores de virulencia: la proteinasa extracelular y la actividad de fosfolipasa, ya que el genotipo B tiene mayor acción de proteinasa y fosfolipasa que los genotipos A y C, y muestra, por tanto, mayor virulencia. C. guilliermondii tiene una variedad guilliermondii y una variedad carpophila. C. glabrata (Torulopsis glabrata [Anderson, Lodder & de Vries, 1938]) es una levadura no dimórfica, comensal y patógena que produce levaduras pequeñas y a 37 °C no genera seudofilamentos; hasta antes del advenimiento de la biología molecular, la terminología estuvo en controversia, pues el término que se acuñó primero fue “torulopsis”; empero, las técnicas moleculares como la recombinación genética, tomando como base la similitud de fracciones de DNA, y su compatibilidad antigénica, han permitido reclasificarla como Candida glabrata.

242

Sección V

Micosis oportunistas

Son especies gemelas de esta última, Candida nivariensis y Candida bracarensis, la primera es menos sensible a los azoles. C. pseudotropicalis fue transferida a C. kefyr y su correspondiente teleomorfo, K. fragilis, a K. marxianus. C. tropicalis es sinónimo de C. paratropicalis. Se ha sugerido que C. krusei se transfiera a un género diferente. Por medio de técnicas moleculares como RAPD, ITS, secuencias de mtDNA, secuencias de gen DNA topoisomerasa II y sondas de oligonucleótidos, se identificaron diferencias genéticas en cepas previamente clasificadas como Candida parapsilosis, lo cual resultó en la conformación de un complejo constituido por tres especies: Candida parapsilosis sensu stricto (grupo I), Candida orthopsilosis (grupo II) y Candida metapsilosis (grupo III). Estos hongos se encuentran muy distribuidos en la Naturaleza, pero C. albicans, la más frecuente, sólo se encuentra como endosaprofito del tubo digestivo de mamíferos y aves; la segunda es C. tropicalis, se aísla de la orofaringe y C. glabrata de vagina. En los humanos, son comensales de la cavidad bucal (1.5 a 41.4% [C. albicans, 75%; C. tropicalis, 8%, y C. krusei, 3 a 6%]), aparato digestivo (0 a 55% [C. albicans, 50%]), mucosa vaginal (2.2 a 68% [C. albicans, 75%; C. tropicalis, y C. parapsilosis]). La mayor parte de las levaduras también se encuentra en piel sana, excepto C. albicans y C. tropicalis, que llegan a aislarse de la región perianal, peribucal y de dedos. En humanos, también se ha aislado C. lusitaniae. Se presenta un número considerable de especies fenotípicamente similares a especies conocidas de Candida, pero que son genéticamente distintas, como Candida dubliniensis, una especie muy próxima a C. albicans, que causa infecciones orofaríngeas en pacientes de SIDA y puede presentar resistencia al fluconazol. Estos hongos son oportunistas y se convierten en patógenos: cuando existen alteraciones de la inmunidad celular, como en inmunodeficientes; como consecuencia de cambios fisiológicos de la flora normal, por ejemplo, durante la instalación de la flora residente en recién nacidos o eliminación de la flora bacteriana habitual; por cambios en el metabolismo de carbohidratos; incluso se agrega a una dermatitis irritativa iniciada por oclusión cutánea. En vagina el principal mecanismo de extensión de las lesiones es la autoinoculación a partir de la región anorrectal por una mala técnica de aseo personal. Otros factores que influyen son diabetes, inmunodepresión (corticosteroides, inmunosupresores), embarazo, tratamientos hormonales, uso de ropas sintéticas ajustadas, traumatismos y desgarros vinculados con el coito. La frecuencia de episodios recurrentes se relaciona con cifras altas de hialuronato, y son secundarios al incremento de la interleucina (IL)-12 y la IL-23 presentes en el flujo vaginal (éstas poseen acción bacteriostática, fungistática e inflamatoria). Cuando se establece la infección, las concentraciones de hialuronato aumentan y se relacionan con síntomas locales como prurito o ardor. En diabéticos, las alteraciones metabólicas conllevan una mayor concentración de glucosa que favorece la proli-

feración de la levadura en mucosas; asimismo, la glucosilación no enzimática de las proteínas por alteraciones en el metabolismo de carbohidratos propicia las infecciones diseminadas, y en la vagina promueve cambios del pH local que propician el desarrollo de Candida. Otras alteraciones en la diabetes no controlada son la disminución en la capacidad quimiotáctica y fagocítica de los neutrófilos. La forma congénita puede ocurrir por invasión ascendente con afección de la membrana corioalantoidea. C. glabrata no es dimórfica y tiene un genoma haploide; en vaginitis por esta especie, está disminuida la sensibilidad a los azoles, de seguro relacionada con las dosis bajas y los ciclos cortos de tratamiento tópico o sistémico; también se ha encontrado en ubicaciones esofágicas, urinarias y sistémicas a menudo nosocomiales, pero no se ha probado mayor susceptibilidad en pacientes positivos para HIV. Candida causa 10 a 16% de los casos de sepsis en unidades de cuidado intensivo neonatal (UCIN). Esta incidencia es inversamente proporcional al peso del recién nacido. Los factores predisponentes son múltiples y muchas veces pueden combinarse; por ejemplo, en la boca se relacionan con aplicación local de antibióticos o pérdida del espacio interdentario por uso de prótesis inapropiadas; las formas intestinales, con el consumo de dietas abundantes en frutas; el intertrigo y la onicomicosis de manos, con humedad, contacto con alimentos que tienen alto contenido de azúcares (como en pasteleros, cocineros, “despatadoras” manuales de fresa, empacadores de fruta, manipuladores de comestibles o despachadores de tiendas de alimentos, en cuyo caso es una enfermedad ocupacional), hábito de chuparse el dedo o acudir al manicuro; las lesiones en pliegues o pies, con prendas de material sintético como fajas, botas de plástico y pañales desechables, y las formas graves y diseminadas, con intervención quirúrgica cardiovascular o uso de drogas por vía intravenosa, como heroína (cuadro 20-1). La gravedad de la infección depende sobre todo de las alteraciones primarias del huésped más que de las propiedades patógenas del hongo. El microorganismo causal más frecuente y virulento es C. albicans (90%); son menos patógenas C. albicans serotipos B y C. tropicalis. C. albicans serotipo A es más prevalente que la B, pero esta última predomina en inmunodeficientes con SIDA, y al parecer no son cepas en particular virulentas, lo cual explica la menor virulencia de C. albicans serotipo B. C. guilliermondii se ha aislado de las manos del personal de hospitales; C. kefyr; casi nunca genera enfermedad en humanos. El tubo digestivo, es un reservorio para las vaginitis y las infecciones del área del pañal; pero también puede haber diseminación hematógena después de daño de la mucosa gastrointestinal inducido por tratamientos anticancerosos (como radioterapia o quimioterapia) o intervención quirúrgica mayor; inclusive puede cruzar la mucosa por un fenómeno de “perabsorción”. Se cree que en la candidosis sistémica se liberan antígenos indefinidos, tal vez glucoproteínas, y se producen también antígenos específicos, como

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis) CUADRO 20-1. Factores que predisponen a candidosis. Estados fisiológicos Infancia y vejez Embarazo Factores locales Humedad Exposición ocupacional Oclusión cutánea Prótesis Heridas y quemaduras Hemostasis Endocrinopatías y enfermedades metabólicas Diabetes Obesidad Hiperuricemia Síndrome de Cushing Insuficiencia tiroidea Acrodermatitis enteropática Deficiencia de hierro Poliendocrinopatía Enfermedades debilitantes Neoplasias Infecciones Inanición

Infección por HIV Enfermedades relacionadas con HIV SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) Medicamentos y otros tratamientos Hormonas sexuales (anticonceptivos) Antibióticos de amplio espectro Glucocorticoides Inmunosupresores Citotóxicos Radioterapia Intervenciones quirúrgicas y otras medidas Intervención quirúrgica Hiperalimentación parenteral Cateterismo Traqueostomía Consumo de drogas IV Heroína

enolasa, que pueden ayudar a distinguir entre colonización e invasión. La infección quizá también provenga de fuentes exógenas, como ocurre con catéteres intravenosos o prótesis cardiacas, sobre todo cuando se aplican en inmunodeficientes. Las infecciones por Candida representan 70 a 90% de las micosis invasivas en UCI, y recientemente se ha observado un cambio en la prevalencia de sus especies: C. albicans causa dos terceras partes de los casos, y los restantes se producen por especies no albicans; la frecuencia con la cual se identifican es: C. albicans, 57%; C. glabrata, 16.7%; C. parapsilosis, 7.5%; C. krusei, 5.2%, y C. tropicalis, 4.9%. Quienes presentan candidemia tienen una mortalidad de hasta 60%. Además, se ha observado que 17% es resistente a fluconazol, sin duda por la amplia difusión de éste como terapia empírica. Otros factores de riesgo son: empleo de antibióticos de amplio espec-

tro, neutropenia, intervención quirúrgica reciente, así como neoplasias de órganos sólidos y hematológicas. La transmisión de una persona a otra ocurre en el recién nacido a partir de la madre que padece vaginitis, o puede ser de transmisión sexual a la pareja. En el cuadro 20-2 se señalan algunas especies y sus localizaciones observadas más a menudo. Candida es un comensal, la mayor parte de las infecciones son endógenas y el episodio clave parece ser un cambio en la relación entre la levadura y el huésped. El proceso de infección comienza con la adherencia del microorganismo comensal a las células de la mucosa o queratinocitos, que interactúan en la relación de la pared fúngica de polisacáridos (mananos) con un receptor en la célula epitelial. Se han reconocido como adhesinas putativas los mananos, manoproteínas y quitina. Aunque in vivo la situación es más compleja que en estudios experimentales, se han postulado los mecanismos siguientes de virulencia: capacidad de adhesión; producción de enzimas proteolíticas, en especial proteasas y fosfolipasas, las cuales facilitan la penetración y la degeneración de queratina y colágeno; transformación morfológica de levadura en hifa, lo que también favorece la penetración y permite evadir el sistema de defensa, pues la hifa libera mayor cantidad de fosfolipasas y es más resistente a la fagocitosis; efectos inmunorreguladores de determinantes fúngicos que contribuyen a disminuir la actividad de las defensas del huésped; cambios fenotípicos, que permiten al hongo adaptarse a condiciones diferentes o cambiantes. La pared celular de C. albicans está constituida por β-(1,3)-d-glucano (50 a 70%), manano (20%), quitina (10 a 20%), proteínas (3 a 6%) y lípidos (1 a 5%). Estudios con microscopia electrónica muestran diferencias en la organización y la composición de la pared celular en las dos diferentes formas morfogenéticas de esta levadura. Los hongos que presentan mutaciones se expresan con adherencia disminuida y son menos patógenos. La adhesión depende de condiciones ambientales, pero también es influida por factores del huésped, como: hidrofobicidad; mimetismo de las proteínas de superficie que puede afectar la unión a neutró-

CUADRO 20-2. Relación entre especie de Candida y localización específica. Especie C. albicans

Oniquia

Paroniquia

Vaginitis

Endocarditis

+

+

+

+

+

C. parapsilosis C. tropicalis

+

C. guilliermondii

+

+

+ Otitis externa, intestinal, broncopulmonar, sistémica

+ +

C. krusei

+

C. stellatoidea

Otras

+

C. pseudotropicalis C. zeylanoides

243

+ +

+

Cutánea

244

Sección V

Micosis oportunistas

filos y, por tanto, la fagocitosis; el tipo de medio para su crecimiento y condiciones del mismo, así como las alteraciones hormonales e inmunitarias. Se ha propuesto al tigmotropismo como un mecanismo que permite la invasión de las invaginaciones de los tejidos, pues in vitro los filamentos siguen la superficie de las membranas, mientras que el quimiotropismo explicaría la invasión por las hifas, tanto en endotelios como en epitelios. Además de lo anterior, Candida es capaz de formar biopelículas (biofilms), mediante polímeros que les permiten una fuerte unión, y les confieren capacidad defensiva y mayor resistencia a los antifúngicos. Las forman principalmente C. albicans y C. parapsilosis. Los mecanismos de defensa son diversos y complejos. La primera defensa es la inmunidad innata que se relaciona con integridad de los epitelios, factores humorales inespecíficos y sistema inmunitario humoral o celular. Se le atribuye a la piel una actividad inflamatoria-inmunitaria, además de su función de barrera, donde intervienen las células de Langerhans y los queratinocitos como células presentadoras de antígenos que afectan la fagocitosis, o la producción de citocinas o ambas. También existe una función de las proteínas ligadas a hierro, como transferrina y lactoferrina. La segunda línea de defensa después de la penetración fúngica está dada por la fagocitosis y la actividad candidicida de los polimorfonucleares, la cual involucra mieloperoxidasa, superóxidos o proteínas catiónicas. Dichas infecciones muestran vínculo sobre todo con neutropenia e inactividad de polimorfonucleares. Los neutrófilos constituyen el principal mecanismo de defensa en candidosis diseminada e invasiva; participan de manera importante en el reclutamiento de polimorfonucleares, el TNF-α, la IL-6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, del inglés granulocyte colony-stimulating factor). Candida, en la piel, al encontrar pérdida de la barrera epidérmica se adhiere a las células epiteliales e invade la capa córnea por medio de un proceso de lisis tisular epitelial mediante enzimas queratolíticas, proteolíticas y fosfolipasas, lo que produce una reacción inflamatoria local. El polisacárido manosa de la pared de C. albicans, patrón molecular asociado al patógeno (PAMP) de ésta, es reconocido por los receptores tipo Toll (TLR, del inglés Toll-like receptors) 2 y 4, lo cual activa este sistema de emisión de señales y la respuesta inmunitaria innata de piel y mucosas. Esto lleva a la activación de la vía alterna del complemento, con generación de productos, como C5a, que inducen la quimiotaxis de neutrófilos, la opsonización y la fagocitosis de las levaduras circulantes o alojadas en los tejidos. Candida, en la mucosa bucal, estimula la secreción local de numerosas citocinas proinflamatorias e inmunorreguladoras por parte de las células epiteliales. Estas citocinas estimulan la quimiotaxis y la inmunidad innata o adaptativa o ambas, con infiltración local de neutrófilos y linfocitos T, por lo cual bajas concentraciones de éstas conferirían alta susceptibilidad a infecciones bucales por Candida.

En general, los linfocitos T son importantes en la resistencia; Th1 libera citocinas que activan macrófagos y neutrófilos con acción candidicida; el desarrollo de Th2 subraya la susceptibilidad a la infección porque las citocinas que originan estas células inhiben tanto a Th1 como el efecto fagocítico. Los anticuerpos IgG e IgM se encuentran en candidosis mucocutánea crónica y candidosis profundas, excepto cuando la inmunodepresión es grave. La IgM indica infección reciente; a bajos títulos, se puede encontrar en colonización asintomática; IgA se ubica en el suero y las secreciones vaginales en la vulvovaginitis, y la IgE se relaciona con alergia. La inmunidad celular tiene acción sobresaliente en la defensa en la candidosis mucocutánea, los macrófagos poseen un efecto candidicida después de activación con interferón-γ (IFN-γ) producido por los linfocitos CD4+ Th1. La fagocitosis y la muerte de Candida incluyen complemento, anticuerpos y citocinas como IFN-γ y TNF-α. La candidosis mucocutánea se ha relacionado con un defecto genético de la dectina-1, un receptor de β-glucano, vinculada con disminución de Th17, que es crucial en la defensa fúngica en mucosas, aunque también se ha especulado que no es necesaria en la defensa de C. albicans. Por otra parte, la dectina-2 induce Th17. En una familia con candidosis mortal se ha encontrado recientemente una mutación en el gen CARD9. La mayor parte de las especies de Candida son susceptibles al fluconazol, pero C. glabrata y C. krusei tienen una susceptibilidad hereditaria reducida. C. parapsilosis es resistente a anfotericina B y a fluconazol; C. metapsilosis y C. orthopsilosis, tienen CMI más bajas y son sensibles a las equinocandinas y la última está implicada en brotes nosocomiales. Los mecanismos de resistencia se deben a alteración del blanco enzimático, sobreproducción de enzima blanco y permeabilidad disminuida. Son resistentes a fluconazol C. glabrata, C. tropicalis y C. albicans en pacientes con SIDA y con candidosis recurrentes en mucosas. Otras especies no albicans desarrollan resistencia por lo regular en neutropénicos. C. lusitaniae presenta resistencia hereditaria a la anfotericina B. Recientemente se han estudiado nuevos mecanismos por los cuales las especies de Candida pierden susceptibilidad a los antifúngicos o desarrollan polimorfismos fenotípicos. Éstos incluyen alteraciones de la heterozigosidad (como pérdida de heterozigosidad [LOH, del inglés loss of heterozygosity]), recombinación homóloga (que origina alelos recombinantes o nuevas combinaciones de alelos de los genes localizados en el mismo cromosoma) y el desarrollo de un ciclo parasexuado (que implica la conjugación de dos células diploides, lo que proporciona una fuente adicional de variabilidad, puesto que genera nuevas combinaciones de cromosomas). Además, la recombinación homóloga es crucial en la reparación del daño del DNA. Se ha documentado que C. albicans puede tolerar en forma adecuada el paso a un estado aneuploide, lo cual le

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

permite crecer en medios venenosos (como sorbosa) y condiciones muy adversas (en medios con fluconazol).

A

245

B

Cuadro clínico Se desconoce cuánto dura el periodo de incubación. Hay formas localizadas, diseminadas y profundas, sistémicas y alérgicas. En cada ubicación existen diferentes modalidades clínicas (cuadro 20-3). En la boca (muguet o algodoncillo), quizá sea difusa o se limite a una sola región y afecte el velo del paladar, carrillos y encías; aparecen enrojecimiento y placas mucosas blanquecinas y adherentes que dan el aspecto de natas de leche. Las lesiones son asintomáticas o se acompañan de sensación de quemadura, resequedad de boca y sabor metálico. La evolución es aguda o crónica. Según el aspecto, se han descrito diferentes presentaciones clínicas: • Seudomembranosa aguda. Presenta placas blanquecinas con facilidad desprendibles en un epitelio infiltrado; se acompaña de dificultad para la deglución (figura 20-1). • Seudomembranosa crónica. Es una forma semejante a la anterior, pero persistente; se observa en pacientes con SIDA y muestra resistencia al tratamiento. CUADRO 20-3. Clasificación de candidosis. Bucal

Mucocutánea

Digestiva

Estomatitis, glositis, queilitis y queilitis angular Faringoamigdalina, esofágica, gástrica, entérica, peritoneal y perianal

Vaginitis y balanitis Bronquial y pulmonar

Localizada

Intertrigos

Grandes pliegues Pequeños pliegues

Cutánea Paroniquia y onicomicosis, zona del pañal y vesiculopustular y folicular Diseminada y profunda

Candidosis mucocutánea crónica (CMCC) Granuloma candidósico

Sistémica

Aparato genitourinario y riñones, endocarditis, meningitis, sepsis, candidemia yatrógena y otros órganos

Alérgica

Candídides Eccema Asma Gastritis

Figura 20-1. Glositis por Candida; A) seudomembranosa; B) lengua negra vellosa.

• Eritematosa (atrófica) aguda. No se forman placas, pero la superficie mucosa es roja y brillante; la modalidad crónica es persistente, se acompaña de inflamación y boca ardorosa o glosodinia. • Crónica en placas. La lengua y otras áreas de la boca muestran placas blanquecinas que no desprenden; se presenta más en fumadores. • Nodular crónica. La mucosa tiene aspecto de empedrado. • Glositis romboidal media. Afecta el dorso de la lengua y toma el aspecto de trocisco. • Erosiva o dolorosa. Afecta cualquier región, predomina en ancianos y a menudo se relaciona con prótesis dentarias, en cuyo caso suele acompañarse de estomatitis por debajo de la placa. • Lengua negra vellosa. Se manifiesta por hipertrofia de las papilas y color negro verdusco dado por la presencia de Candida y otros hongos como Geotrichum (figura 20-1B). • Queilitis angular (boqueras). Afecta las comisuras bucales, se manifiesta por un triángulo de base externa, constituido por eritema y fisuras (figura 20-2). La queilitis propiamente dicha puede tener aspecto atrófico o granular; se presenta descamación fina o grandes escamas blanquecinas de aspecto micáceo (figura 20-3). La candidosis bucal puede ser primaria o aparecer ante anormalidades del epitelio, como hiperqueratosis y ulceración, o relacionarse con liquen plano, pénfigo y nevo esponjoso. En las vaginitis se presentan: inflamación; leucorrea (flujo) blanquecina, espesa y grumosa; prurito intenso, sobre todo premenstrual; disuria, y extensión de las lesiones hacia la vulva y el periné, con edema y eritema locales (figura 20-4); en ocasiones se observa dolor y dispareunia. La mucosa vaginal muestra placas blanquecinas, amarillentas o seudomembranosas. La evolución de la enfermedad es impredecible, casi siempre ocurre un episodio aislado, otras veces puede haber episodios recurrentes o la enfermedad

246

Sección V

Micosis oportunistas

Figura 20-4. Vaginitis por Candida, afección perigenital.

Figura 20-2. Queilitis angular por Candida, favorecida por pérdida del espacio interdentario.

puede ser persistente. Se han descrito una forma aguda seudomembranosa o eritematosa, una modalidad crónica recurrente, una forma persistente, y vaginitis consecutiva a enfermedad mucosa de base, como penfigoide, liquen plano y enfermedad de Behçet. En la balanitis o balanopostitis, la piel del glande está macerada, con placas blanquecinas, vesículas o pústulas y erosiones secundarias; si se acompaña de uretritis, existe eritema del meato, con disuria y polaquiuria (figura 20-5). Los intertrigos son primarios o dependen de extensión de una localización en mucosas; afectan grandes pliegues,

Figura 20-5. Balanopostitis candidósica.

Figura 20-6. Intertrigo candidósico.

Figura 20-3. Queilitis micácea por C. albicans; en diabético.

como axilares (figura 20-6), submamarios (figura 20-7), inguinales, o el surco interglúteo, o los pequeños espacios interdigitales de manos y pies (erosio interdigitale blastomycetica) (figura 20-8). Se caracterizan por eritema, des-

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

247

Figura 20-7. Candidosis submamaria ante hiperhidrosis. Figura 20-9. Candidosis inguinal, pápulas y pústulas satélite. A

B

Figura 20-8. Erosio interdigitale blastomycetica.

camación y piel macerada, bordes marcados por un collarete de escamas y lesiones satélite papulares, vesiculares o pustulosas (figura 20-9). Se acompañan de prurito o dolor. La afección de grandes pliegues es más frecuente en diabéticos, pero también complica al eccema y la psoriasis. En los espacios interdigitales de las manos casi siempre se presenta exposición ocupacional, y en los pies hay relación con trabajo militar en trópicos, o con ocupaciones similares; a veces acompaña a una infección dermatofítica. La afección de la zona del pañal se presenta sobre todo durante el segundo o tercer mes de vida; es primaria o consecutiva a una dermatitis por contacto o seborreica; se observan áreas denudadas o placas eritematoescamosas, con pápulas o pústulas satélite (figura 20-10). Puede exten-

Figura 20-10. Candidosis de la zona del pañal; A) lesiones en nalgas; B) lesiones en genitales.

derse a cabeza, tronco y extremidades, con un patrón psoriasiforme que simula enfermedad de Leiner.*

* Síndrome autosómico recesivo, con dermatitis seborreica, afección del estado general y deficiencia funcional de C5.

248

Sección V

Micosis oportunistas

La forma neonatal se puede presentar como consecuencia de dos mecanismos: 1) cuando la madre tiene infección vaginal antes del parto, con el consiguiente paso del hijo a través de este canal y 2) por contaminación “exógena” a partir de personal sanitario colonizado. Otros factores que influyen sobre la aparición de candidemia neonatal son la rotura prematura de membranas de larga evolución, tratamiento de la madre con esteroides o con antibióticos y corioamnionitis. Los sitios anatómicos que se colonizan más pronto después del nacimiento son el aparato gastrointestinal y la piel, lo cual puede manifestarse como muguet o con lesiones vesiculares o pustulosas diseminadas que afectan sobre todo el tronco; a veces aparece exantema maculopapular o erosiones con aspecto de quemaduras de primer grado; aparece desde el nacimiento, las lesiones se extienden con rapidez y curan solas en 1 a 4 semanas; en ocasiones persisten varios meses. Predominan en recién nacidos prematuros y con peso muy bajo al nacer (menor de 1 000 g). Existen dos formas clínicas: una sistémica invasiva mortal que se observa sobre todo en recién nacidos con un recuento de neutrófilos menor a 1 500 células/mm3 y una cutánea de evolución benigna, que se manifiesta 3 a 7 días posparto con candidosis bucofaríngea y del área del pañal.

Candidosis perinatales Llegan a manifestarse por lesiones cutáneas y sistémicas; son más frecuentes en prematuros y generan mortalidad alta; pueden ser congénitas y neonatales. La cutánea congénita se presenta in utero una semana previa al parto por corioamnionitis ascendente; las lesiones se observan en el momento del nacimiento o durante las primeras horas; hay pustulosis neonatal y luego descamación, afección palmoplantar, paroniquia y onicodistrofia; el pronóstico es bueno, salvo en presencia de neumonía o sepsis. La candidosis neonatal es una infección adquirida en el canal del parto o posnatal; aparece a partir del séptimo día, y se manifiesta por candidosis bucal y de la zona del pañal; es más rara la afección sistémica, y el pronóstico puede variar si se observa inmunosupresión.

El granuloma glúteo infantil (Teppeiner, 1971) afecta nalgas, muslos o genitales; se caracteriza por nódulos ovoides de 0.5 a 3 cm de diámetro, bien definidos y de consistencia firme; se relaciona con la aplicación de glucocorticoides tópicos y presencia de Candida. En individuos que abusan de sustancias (drogas) por vía intravenosa predominan las lesiones pustulosas foliculares en la cabeza, cara y extremidades inferiores; también existen formas secundarias en grandes quemaduras. La perionixis (paroniquia) es una inflamación periungueal dolorosa, a veces con salida de pus a la presión; después sobreviene la afección ungueal (figura 20-11) que

Figura 20-11. Paroniquia candidósica con afección ungueal.

Figura 20-12. Uña negra y onicólisis por Candida.

puede ser aguda o crónica. Se presenta en quienes sumergen las manos en agua durante periodos prolongados o cocinan; puede coexistir con infecciones por gramnegativos. Si afecta uñas, ocurre onicólisis, engrosamiento consecutivo a la invasión, presencia de estrías transversales y cambios de color que van del blanco-amarillento al verde, café o negro (figura 20-12); puede haber hiperqueratosis y destrucción, sobre todo en individuos que padecen fenómeno de Raynaud o síndrome de Cushing. La localización en esófago es consecuencia de extensión a partir de la cavidad bucal; se presenta estenosis, disfagia, náuseas y vómito; además, se acompaña de ardor y dolor que dificultan la ingestión, y en casos graves se presenta sangrado del tubo digestivo. La afección gástrica es excepcional y sólo se observa como parte de una candidosis sistémica; si hay perforación, puede sobrevenir peritonitis. La candidosis entérica es un cuadro clínico que se presenta con frecuencia en pacientes con SIDA en estadio C y se sospecha poco, dado que casi siempre se presenta con diarrea, lo cual se confunde con cuadros gastrointestinales parasitarios (amebiasis, infecciones por Cryptosporidium, etc.) Esta presentación clínica y la candidosis bucofaríngea son de las más frecuentes en personas con SIDA, leucemia o candidosis mucocutánea crónica. Las formas broncopulmonares son frecuentes en individuos con inmunosupresión y niños con fibrosis quística. Tiene una evolución prolongada que se manifiesta por tos constante con expectoración gelatinosa. No afecta el estado general, pero en ocasiones genera cuadros de alergia. Las formas pulmonares graves se manifiestan con gran ataque al estado general, tos frecuente con abundante expectoración mucoide sanguinolenta, disnea, dolor torácico y fiebre de hasta 40 °C con predominio nocturno. La localización perianal causa placas eritematosas con prurito intenso, que se acentúa por el calor o el reposo en cama; no siempre coexiste con enfermedad intestinal. La

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

forma bronquial y pulmonar ocasiona tos con expectoración, a veces hemoptoica, así como disnea, febrícula y pérdida de peso. Las infecciones del sistema genitourinario se observan más a menudo en diabéticos, y en quienes reciben corticoterapia o tienen sondas. Predomina en mujeres, con una proporción de 4:1. Puede afectar riñones, en cuyo caso genera pielonefritis. La candidosis diseminada constituye una infección multiorgánica que afecta vías urinarias, riñones, endocardio (que se manifiesta por fiebre, soplos, esplenomegalia y tendencia a la formación de émbolos) y meninges (cuyas manifestaciones incluyen cefalea, rigidez de nuca, fiebre intermitente, hemiparesia, vértigo, signos de Kernig y Brudzinski, y estupor que puede llegar a coma); incluso con probable candidemia, aunque los hemocultivos no siempre resultan positivos. La candidemia puede presentarse con síntomas inespecíficos, incluso fiebre, pero la presencia de lesiones cutáneas nodulares y de lesiones blancas en retina “en algodón” es muy sugestiva cuando no se obtiene el cultivo (figura 20-13).

249

A

B

A

Figura 20-14. A) Candidosis mucocutánea en un síndrome genético; B) granuloma candidósico. B

Figura 20-13. Candidosis sistémica. A) Lesiones cutáneas diseminadas; B) afección pulmonar.

Las lesiones oculares pueden comprender conjuntivitis, queratitis, blefaritis y canaliculitis; por lo general se relacionan a traumatismo ocular, herpes o tratamiento con glucocorticoides y antibióticos. La candidosis mucocutánea crónica (CMCC) se inicia en la lactancia o la niñez; las lesiones pueden aparecer en piel, mucosas y uñas; en la boca existen lesiones seudomembranosas o en placa; en la piel surgen lesiones escamocostrosas, verrugosas o de aspecto nodular, sobre todo en cabeza y cara, y se conocen como granuloma candidósico (figura 20-14); en las uñas de las manos se observa afección de pliegues ungueales y la región periungueal, y se presenta una verdadera onicomicosis grave que se acompaña de dedos en palillo de tambor; puede ser congénita y heredada en forma autosómica dominante o recesiva. Quizá se relacione con poliendocrinopatía (hipoparatiroidismo, hipoadrenocorticismo) o tal vez sea idiopática.

250

Sección V

Micosis oportunistas

Se ha mencionado vínculo de la CMCC con agenesia o displasia del timo, con hipotiroidismo o con agammaglobulinemia y la consiguiente disfunción linfocitaria, y también con anomalías de la función de leucocitos o deficiencia de cinc. Cuando se presenta en adultos, afecta a mayores de 35 años de edad y se relaciona con enfermedades malignas internas, como timoma o con lupus eritematoso sistémico. Tal vez se relacione con infecciones por virus del papiloma humano y dermatofitosis; por lo general, se observan bronquiectasias y, en las etapas avanzadas, se puede relacionar con tuberculosis pulmonar. La CMCC puede clasificarse en cuatro tipos: 1) relacionada con inmunodeficiencia mortal, por lo general limitada a la cavidad bucal; la muerte ocurre antes de los dos años de edad; 2) relacionada con inmunodeficiencias no mortales, de la cual hay dos variantes: vinculada a endocrinopatía, y granuloma candidósico; 3) tardía, relacionada con timoma, y 4) relacionada con SIDA. Existen pacientes que tienen mejorías espontáneas; en otros, la muerte depende principalmente del padecimiento fundamental. Las presentaciones alérgicas no están bien estudiadas; pueden ser candídides, que a veces son lesiones vesiculares estériles en manos o se manifiestan por urticaria, eccema, asma y gastritis.

Estudio micológico El examen directo se practica a partir de exudado, esputo, escamas, raspado de uñas o centrifugado de orina. Se efectúa con hidróxido de potasio o con solución de yodopovidona (Lugol) o fisiológica. También se puede llevar a cabo frotis y colorearlo con tinción de Gram, de Giemsa o de Wright y azul de metileno, PAS o Papanicolaou. Se observan abundantes esporas redondeadas u ovales de 2 a 4 micrómetros de diámetro, blastosporas y seudohifas, o hifas verdaderas (figura 20-15). Lo más característico es la presencia de hifas y grupos de blastosporas en diferentes trayectos de las mismas. La observación se mejora al usar blanco de calcoflúor y un microscopio de fluorescencia, dada su afinidad de este fluorocromo por quitina y glucanos.

Figura 20-15. Blastosporas en examen directo.

Figura 20-16. Colonias blancas de Candida spp. en agar de Sabouraud y colonias azules de C. albicans en el sistema Candida-ID.

El cultivo se logra a la temperatura ambiente y en los medios comunes, como medio de Sabouraud simple o con cloranfenicol y cicloheximida (Actidione) [figura 20-16], o en extracto de malta; sólo son sensibles a la cicloheximida: C. tropicalis, C. krusei, C. zeylanoides y C. parapsilosis. El cultivo debe realizarse a la brevedad posible luego de obtener los especímenes para evitar contaminaciones. Con el propósito de confirmar la patogenicidad de las levaduras aisladas, es necesario obtener colonias abundantes o que los cultivos resulten repetidamente positivos, porque Candida es un saprofito habitual de cavidades. En algunos laboratorios se hacen estudios cuantitativos; si la afección se presenta en boca, se considera como portadores a quienes tienen menos de 400 colonias, mientras que se clasifica como enfermos a las personas que presentan una cifra mayor. La identificación de C. albicans es más trascendental que la de otras especies; por ejemplo, en piel y uñas no se encuentra en forma saprofítica; lo mismo sucede en una muestra de sangre o de orina obtenida con técnica estéril; en estos casos, tiene significado patológico. Los hongos crecen con rapidez a 37 °C y en 24 a 48 h se obtienen colonias lisas, blandas, brillantes, de color blanco o ligeramente beige; con el tiempo se hacen plegadas, rugosas o membranosas, y a simple vista se ve el micelio sumergido (figura 20-16). En el examen al microscopio se encuentran microorganismos unicelulares esféricos u ovoides, de paredes delgadas, de 4 a 10 micrómetros de diámetro, gemantes, con seudomicelio o micelio escaso o ausente (figura 20-17). La presencia de filamentos es característica del género Candida; su producción se estimula en medios sin carbohidratos, como el agar papa o el papa-zanahoria (PZ). C. (Torulopsis) glabrata no produce filamentos ni seudohifas y es una levadura muy pequeña. Todavía no existe un consenso para la identificación de C. dubliniensis; en CHROMagar, produce

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

251

Figura 20-17. Identificación microscópica de Candida (modificada de Segretain G, 1979).

colonias de color verde intenso; no crece a temperaturas de 45 °C, y se hacen pruebas de clamidosporulación en medio RAT (rice agar tween)) y Staib, con cariotipificación electroforética en este último medio e hibridación con sondas específicas; para la mayor parte, la única manera válida de identificación de ésta y otras especies es la biología molecular. Es muy importante la diferenciación de las diversas

levaduras, dado su parecido macroscópico y micromorfológico (figura 20-18). Para distinguir C. albicans de las otras especies, se practican las pruebas siguientes:

Filamentación en suero Se toma un inóculo de la colonia y se coloca en 0.5 ml de suero, se incuba a 37 °C; C. albicans o C. stellatoidea gene-

Figura 20-18. Algoritmo para la identificación de levaduras (modificada de Cours Superieur de Mycologie Médicale, 1980.)

252

Sección V

Micosis oportunistas

A

También se puede sembrar en agar harina de maíz en placas de Petri, haciendo dos incisiones con 1 cm de separación; sobre las incisiones se coloca el cubreobjetos, se incuba a temperatura ambiente por 18 a 24 h; se retira la tapa de la caja de Petri, se coloca una gota de colorante y se observa cerca de los bordes del cubreobjetos para observar las clamidosporas. El Candifast® indica, en una columna, las diferentes especies según los cambios de color y, en la otra, la sensibilidad a antifúngicos.

Reducción de tetrazolio

B

Para esta prueba se prepara el medio de Pagano Levine que es a base de agar de Sabouraud con 0.1% de cloruro de trifeniltetrazolio. Este medio es incoloro y, si se reduce, adopta color rosado a rojo-púrpura de acuerdo a las diferentes especies de Candida; sin embargo, no es una prueba muy precisa (figura 20-19).

Sensibilidad a la cicloheximida (Actidione) Se practica en medio de Sabouraud con cicloheximida (Actidione, 0.5 g% [g/100 ml]). Los resultados se observan

A

Figura 20-19. A) Filamentación en suero; B) zimograma, fermentación de azúcares.

ran tubos germinativos en 2 a 4 h. Otras especies lo hacen, pero en un mayor tiempo (figura 20-19).

Medios de cultivo Resiembra de los cultivos en agar harina de maíz (corn meal), agar arroz con tween 80 o en agar papa-zanahoria. También se obtienen buenos resultados con el oxall-agar (a base de sales biliares), agar tomate, agar tabaco y medio de cereal, entre otros. La levadura se siembra haciendo algunas estrías en el fondo del tubo y luego una estría longitudinal profunda; en 24 a 48 h se toma un fragmento de la gelosa donde se aprecie el desarrollo de filamentos en profundidad. Se colocan una gota de colorante y un cubreobjetos sobre el fragmento, y se observa para ver cómo se producen con rapidez seudohifas y racimos de blastosporas en verticilo y, sobre todo, las clamidosporas características de C. albicans, que son grandes, esféricas, de 8 a 12 micrómetros de diámetro, de pared gruesa y con distribución intercalar o terminal (figuras 20-17 y 20-20). Salvo estas estructuras, la morfología macroscópica y microscópica de Candida es simple y uniforme: colonias blancas y brillantes que producen levaduras, hifas o seudohifas.

B

Figura 20-20. Identificación de Candida. A) Levaduras y seudofilamentos; B) levaduras, filamentos y clamidosporas en C. albicans.

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

en 24 h. Son sensibles: C. tropicalis, C. krusei, C. zeylanoides y C. parapsilosis.

Pruebas fisiológicas y bioquímicas Permiten la identificación de las especies por el uso de carbohidratos y sustancias nitrogenadas específicas. La identificación bioquímica se basa en la fermentación o anaerobiosis (zimograma) y utilización (oxidación) o asimilación (auxonograma) de carbohidratos (cuadro 20-4). Para el auxonograma en tubo se agregan dos gotas de la suspensión de levaduras a cada uno de los tubos que contienen los azúcares. Se incuba a 37 °C y a los tres días se hace la lectura con base en la turbidez, que indica el crecimiento de la levadura. Para el auxonograma en placa, se vierten en una caja de Petri 25 ml de medio base a 50 °C. Se agrega 1 ml de una suspensión de levaduras (a una concentración del tubo núm. 1 de la escala de McFarland) preparada a partir de un cultivo puro y de tres días de crecimiento. Se distribuye en forma homogénea el inóculo y luego se colocan discos de papel filtro impregnados con los azúcares. Se incuba a 37 °C y a los tres días se hace la lectura de los halos de crecimiento alrededor de los discos. Para el zimograma se incuba a 37 °C durante siete días; las propiedades fermentativas se basan en la producción de

253

ácido y gas. La primera se demuestra por el cambio de color del indicador de pH de verde a amarillo y la segunda por el desplazamiento hacia arriba del tapón (de vaselina y parafina a partes iguales) o la acumulación de gas en una campana de Durham. El auxonograma clásico de Wickerham es preciso, pero laborioso; ha sido reemplazado por métodos modificados más recientes (API 20C, API 32C, ViteK®, Uni-Yeast-Tek®, Minitek®, Yeast-Ident®, MicroScan® [figura 20-21]), incluso se simplifica la lectura por medio de computadora. En las pruebas clásicas de fermentación se usan medios líquidos con diferentes carbohidratos; el color mide cambios de pH y formación de ácido y producción de gas. La mayor parte de las presentaciones comerciales actuales son muy simplificadas. El medio de agar Biggy Nickerson a base de sulfito de sodio y citrato de bismuto permite identificar las especies según los cambios de color que dependen de la reducción de estas sales y que van desde gris, pasando por café, hasta negro; depende de apreciación subjetiva, por lo que no parece útil ni práctico. Existen pruebas bioquímicas comercializadas que se basan en la reacción de enzimas específicas de las diferentes especies y sustratos cromógenos que dan colonias de colores diferentes (CHROMagar-Candida®) (figura 20-22); iden-

CUADRO 20-4. Características fisiológicas para la identificación de Candida. Auxonograma Indispensable

Electivo

Clamidosporas

Filamentación en suero a 37 °C, 4 h

Glucosa

Maltosa

Sacarosa

Galactosa

Lactosa

Rafinosa

Inositol

Celobiosa

Xilosa

Trehalosa

Glucosa

Maltosa

Sacarosa

Galactosa

Lactosa

Rafinosa

Ureasa

Reducción tetrazolio

Resistente a cicloheximida (Actidione) (crecimiento)

Utilización de KNO3

Zimograma

Micelio o seudomicelio

Morfología

Otras características

Candida albicans

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

±

+

B

+

C. stellatoidea

+

±

±

+

+

+

+

+

+

+

R

+

C. tropicalis

+

+

+

+

+

V

+

+

+

+

+

+

Vi –

C. parapsilosis

+

+

+

+

+

+

+

+

R

C. krusei

+

+

+

B

C. pseudotropicalis

+

+

+

+

+

+

+

V

+

+

+

+

+

R

+

C. guilliermondii

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

R

+

C. zeylanoides

+

+

+

+

V

+

V

R

+, positivo; −, negativo; ±, casi siempre es positivo; B, blanco; R, rosado; V, variable; Vi, violeta.

254

Sección V

Micosis oportunistas

Figura 20-21. Identificación de levaduras con MicroScan®.

tifican C. albicans, C. tropicalis, C. krusei y C. glabrata; por ejemplo, esta última da colonias de color rosado intenso a púrpura brillante, C. albicans, azul-verdosas; C. tropicalis, azul, y C. krusei, rosa mate; también permiten la identifica-

ción de otros microorganismos levaduriformes, como Trichosporon, Geotrichum y Cryptococcus (Auxacolor). Se ha perfeccionado una técnica de dilución en CHROMagar-Candida® usando platos impregnados de fluconazol para de forma simultánea detectar resistencia e identificar especies. Candida-ID® y Fluoroplate® detectan C. albicans debido a la incorporación de sustratos de hexosaminidasa, el primero, por cambios al color azul (figura 20-16) y, el segundo, por fluorescencia de las colonias bajo lámpara de luz ultravioleta (366 nm). Estos métodos son muy prácticos por la identificación rápida de las especies en el primoaislamiento, así como por la detección de infecciones mixtas. Hoy día se cuenta con sistemas de cultivos sanguíneos muy sensibles para pacientes con sospecha de candidemia o candidosis diseminada, que incluyen lisis por centrifugación bifásica media y métodos no radiométricos automatizados (BACTEC®).

Enfermedad experimental Es un estudio de investigación. El animal más sensible es el conejo; la inyección intravenosa de C. albicans provoca la

A

B

C

D

Figura 20-22. Medio cromogénico de CHROMagar-Candida®. A) C. albicans, verde; B) C. tropicalis, azul; C) C. krusei, rosa mate; D) C. glabrata, rosa brillante (o púrpura).

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

muerte en 3 a 7 días; se presentan lesiones pulmonares, renales y meníngeas. Se induce con mayor rapidez en animales inmunodeficientes. C. glabrata es poco virulenta en animales, pero muy patogénica en infecciones diseminadas en humanos.

Biología molecular Las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos ofrecen una alternativa atractiva para mejorar el diagnóstico oportuno de la candidosis invasiva en aquellos con alto riesgo. En el ámbito comercial existen diferentes pruebas moleculares para evaluaciones cualitativa y/o cuantitativa. Para el estudio y diferenciación de especies de Candida, se usan sondas de ácido desoxirribonucleico (DNA) específicas, patrones electroforéticos de DNA y ácido ribonucleico (RNA), análisis de restricción enzimática y proteína C reactiva (PCR, no confundir con la prueba molecular). Para la tipificación de C. albicans, se han usado sistemas como cariotipificación electroforética, electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE, del inglés pulsed field gel electrophoresis), biotipificación por determinación del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism), polimorfismo del DNA amplificado con cebadores o iniciadores (primers) aleatorios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic DNA), así como los patrones de hibridación del DNA empleando enzimas de restricción. Este último permite la estandarización de huellas dactilares genéticas o huellas digitales por PCR (fingerprinting) de DNA en C. albicans. C. glabrata es distinguible de C. albicans por su pequeña subunidad ácido ribonucleico ribosomal (rRNA). Estas técnicas moleculares también han sido útiles en la caracterización de C. tropicalis, C. krusei y C. parapsilosis. La electrotransferencia Southern (Southern blot) es el procedimiento de referencia ideal para estudiar las características epidemiológicas de las infecciones por Candida. La PCR es una técnica más sensible que el cultivo para la detección de C. albicans, pero por hoy, su uso se limita al diagnóstico de candidosis sistémica. Se han empleado secuencias que califican citocromo P-450, lanosterol 14-α-desmetilasa, DNA mitocondrial (mtDNA), y aspartiloproteinasa secretada. Existe una PCR en tiempo real para detectar C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis y C. parapsilosis en suero. Se han desarrollado dos kits para este propósito: uno que identifica la región variable de la subunidad 18S del DNA ribosomal (rDNA), y otro que identifica los espaciadores transcritos internos (ITS, del inglés internal transcribed spacers) lo cual puede ser de utilidad para identificar especies resistentes a fluconazol. Hay de igual forma, técnicas usadas de manera común que incluyen la PCR semi-anidada y la PCR anidada, así como el inmunoensayo enzimático. Se presentan variantes entre las técnicas de PCR, como PCR en tiempo real (RTqPCR), PCR multiplex seguida de secuenciación de DNA o

255

pirosecuenciación. A pesar de su gran sensibilidad para detectar ácido nucleico en fluidos y/o tejidos, presenta el inconveniente de la baja carga del patógeno y células difíciles de lisar, para liberar el DNA, dando lugar a resultados falsos negativos. Se ha mostrado por RFLP de mtDNA que los patrones de enzimas de restricción son diferentes en C. albicans, C. kefyr, C. lusitaniae, C. maltosa, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. shehatae. En Japón y EUA se han encontrado 19 tipos de C. albicans, y con base en la combinación de RFLP con las enzimas de restricción HaeIII, BamHI y baI, se ha mostrado su distribución universal y su relación cercana, excepto el tipo 19. En C. parapsilosis, se han encontrado tres tipos y, en C. guilliermondii, cuatro tipos sin una relación muy cercana y genéticamente heterogéneos; C. albicans y C. tropicalis tienen ocho tipos relacionados y genéticamente homogéneos. Otra alternativa auxiliar en el diagnóstico es la espectroscopia de infrarrojos transformada de Fourier (del inglés, Fourier transformed-infra red) que ha demostrado ser un método eficaz para el diagnóstico y estudio epidemiológico de especies como Candida albicans, Exophiala dermatitidis y las algas del género Prototheca. La FT-IR conduce de una manera rápida y económica a resultados reproducibles de acuerdo con las diferencias espectrales de las células intactas (IR-huellas dactilares). Ha surgido nueva tecnología como es el caso de la tecnología de láser asistida por matriz de desorción/ionización mediante espectrometría de masas (MALDITOF MS), se enfoca sobre la base de huellas digitales de proteínas, ha sido empleada para la identificación de aislamientos clínicos de Candida.

Datos histopatológicos En las modalidades superficiales, puede haber hiperqueratosis y paraqueratosis, y en ocasiones presencia de neutrófilos; en la capa córnea se observan blastosporas de 4 a 7 micrómetros de diámetro y filamentos; se visualizan mejor con tinción de PAS, Gomori-Grocott, Gridley, Gram y metenamina de plata de Grocott (GMS). No es acidorresistente y no se tiñe con rojo Congo. En dermis puede haber edema leve e infiltrado de linfocitos y células plasmáticas (figura 20-23). En formas profundas, en etapas iniciales se encuentran abscesos, y en las crónicas, granulomas con histiocitos y células gigantes; puede haber hiperplasia seudoepiteliomatosa.

Datos de laboratorio La intradermorreacción con candidina (polisacárido de N-acetil glucosamina) resulta positiva en quienes han tenido contacto previo con el hongo; no indica enfermedad; en adultos resulta positiva en 60%. En casos diseminados puede ser negativa. Los individuos alérgicos muestran manifestaciones de hipersensibilidad.

256

Sección V

Micosis oportunistas

A

B

difusión; la presencia de dos arcos de precipitación indica infección profunda. También se practican aglutinación de partículas de látex (puede resultar positiva con formas superficiales de candidosis, pero los títulos de 1:4 o mayores indican infección sistémica), fijación de complemento y enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay). Se investigan las técnicas de anticuerpos anticitoplasmáticos y anticuerpos fluorescentes; en formas septicémicas y viscerales existen títulos de anticuerpos de 1/160 a 1/1 280. En estas modalidades, se considera que lo más recomendable es combinar contrainmunoelectroforesis e inmunofluorescencia indirecta. La cromatografía de gases también tiene utilidad diagnóstica en la candidosis sistémica. Se ha propuesto el empleo de técnicas que detectan beta-glucanos como pruebas de vigilancia tanto en candidosis sistémica como en hospitalizados que tienen riesgo de presentarla, pero la sensibilidad varía de 58 a 87% y la especificidad de 75 a 92%.

Diagnóstico diferencial

Figura 20-23. Estudio histopatológico en candidosis; A) filamentos y esporas PAS-positivos; B) esporas abundantes, filamentos escasos (PAS 40×).

Incluso en los casos graves de candidemia, menos de la mitad de los hemocultivos resulta positivo, lo cual dificulta el diagnóstico cuando no se dispone de otras herramientas. Las radiografías son útiles en formas pulmonares (figura 20-13); hay engrosamiento hiliar y peribronquial, opacidades nodulares en “bolas de algodón”, imagen neumónica e incluso cavitación. Para detectar antígenos, se han creado las pruebas Canditec® (Ramco Lab, Houston) y Pastorex® (Sanofi-Pasteur, Francia); se usan líquidos corporales, como suero y orina. La función de estos estudios es limitada puesto que sólo en 42% de los pacientes con candidemia la detección de mananos resulta positiva. Las pruebas serológicas no son sistemáticas; son modos de inmunodiagnóstico que permiten detección de anticuerpos en suero. Se encuentran anticuerpos por inmuno-

Leucoplasia, liquen plano, pénfigo, nevo esponjoso, herpes o aftas bucales; vaginitis por tricomonas, gonococos o Gardnerella vaginalis; tiña inguinal (figura 6-13), submamaria o de los pies (figura 6-15); eritrasma (figura 27-1); intertrigo por contacto o bacteriano; onicomicosis por dermatofitos (figura 6-18), fenómeno de Raynaud; melanoma subungueal; dermatitis de la zona del pañal; psoriasis invertida; dermatitis seborreica; balanitis herpética o luética y síndromes dermatológicos genéticos. En la forma congénita y neonatal, con descamación fisiológica, eritema tóxico, melanosis pustulosa transitoria y pustulosis estafilocócica. Desde el punto de vista microscópico, con Malassezia spp. (figuras 7-8 a 7-10), dermatofitos (figura 6-20), Cryptococcus (figura 21-8), Blastomyces dermatitidis (figura 19-7), P. brasiliensis (figura 18-6) e Histoplasma capsulatum (figura 17-6).

Complicaciones Infección bacteriana agregada. Las recurrencias dependen de fracaso terapéutico o reinfección.

Tratamiento Primero deben eliminarse los factores predisponentes. En la candidosis bucal es útil la solución acuosa de violeta de genciana al 1%, pero es antiestética y puede producir necrosis del epitelio; las pinceladas de permanganato de potasio o tintura de Castellani plantean el mismo inconveniente. Los colutorios con bicarbonato son eficaces, baratos y fáciles de aplicar; en caso de usarse prótesis dentarias, se deben colocar en esta misma solución o en clorhexidina al 2%. En algunos países están disponibles trociscos de anfotericina B y nistatina.

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

En regiones genitales, pliegues y zona del pañal, se aplican fomentos con vinagre o ácido acético, 1 a 2 cucharadas diluidas en 1 L de agua o con solución de Burow; en casos crónicos, sobre todo en vulvovaginitis, algunos recomiendan aplicar lactobacilos (yogur). En las modalidades superficiales y localizadas, se recomienda aplicar 1 a 2 veces al día cualquier imidazol tópico: miconazol, clotrimazol, isoconazol, tioconazol, ketoconazol, econazol, sulconazol o bifonazol. En vaginitis no complicadas o debidas a especies sensibles de Candida, se dispone de terconazol en crema y óvulos, aunque su acción in vitro no se ha podido confirmar in vivo; también se recomienda fluconazol, 150 mg/día por siete días o 200 a 300 mg/día en dosis semanal, mientras que en casos de vaginitis resistentes por C. glabrata se ha usado anfotericina B, 5-fluorocitosina o ácido bórico en cápsulas de gelatina de 600 mg por vía intravaginal, una vez al día por 16 días, o crema de fluocitosina por 14 días; los dos primeros medicamentos pueden ser tóxicos. El ketoconazol se recomienda a 200 mg dos veces al día durante cinco días. También es posible usar itraconazol, 400 a 600 mg en dosis única, o 200 mg/día por 3 a 5 días, y en presentaciones crónicas, 200 mg/día durante tres días, seguidos por 200 mg cada primer día del ciclo menstrual durante seis meses; otra alternativa es 100 mg/día durante un mes. A fin de tratar la enfermedad en esta misma localización y entre los fármacos clásicos, también son útiles el clioquinol (Vioformo®) en crema al 3%, el tolciclato o la pirrolnitrina en crema o solución, en aplicaciones dos veces al día. Tiene actividad específica la nistatina en presentación de ungüento, gotas, gel o suspensión (200 000 U/ml), talco, tabletas orales (500 000 U) o vaginales (100 000 U); se seleccionan según la localización y se aplican o administran 2 a 3 veces al día, durante siete días a varias semanas. Para el tratamiento de formas orofaríngeas se tiene una presentación de miconazol en gel, o pueden usarse tabletas vaginales de nistatina (las cuales se chupan hasta disolver en la boca); también se puede prescribir clotrimazol, 10 mg/día, divididos en cinco tomas, o nistatina cuatro veces al día. Las infecciones en otras áreas del aparato digestivo también pueden tratarse con nistatina, que no se absorbe por la mucosa gastrointestinal, por lo que el suministro en tabletas sólo se emplea en candidosis en esta localización o en la esterilización intestinal en presentaciones perianales, vulvovaginales, diseminadas o en aquellos con SIDA. En candidosis esofágica es útil el fluconazol, 100 a 300 mg/día durante cinco días. Ante afección de piel, mucosas y uñas o en formas crónicas y profundas (véase más adelante), se recomienda ketoconazol, 200 mg/día por vía oral. Las localizaciones en piel y mucosas mejoran en días o semanas. Si se emplea a largo plazo, es necesario vigilar el funcionamiento hepático. En casos de onicomicosis, existen preparaciones tópicas o barnices de ciclopiroxolamina y amorolfina, y más

257

recientemente, una combinación de ciclopiroxolamina con un nuevo transportador obtenido de la quitina de crustáceos, llamado hidroxipropilquitosán; es útil en paroniquia la solución de timol al 4% en cloroformo o la loción de sulfacetamida, o incluso un corticosteroide local; por vía tópica también es eficaz la terbinafina al 1% en crema, solución o gel. El itraconazol, 100 mg/día por vía oral; se proporciona al menos durante seis meses, o tres meses si se usan 200 mg/día. En otros casos, la dosis y la duración del tratamiento dependen de la localización y la gravedad. En las formas mucocutáneas crónicas se usan ketoconazol (en las dosis señaladas); itraconazol, 100 a 200 mg/ día, o fluconazol 400 mg/día hasta obtener la remisión; si se presenta recurrencia se aconsejan tratamientos cortos por 3 a 7 días. Se ha informado resistencia a ketoconazol cuando se usa de manera continua. Una alternativa en neutropénicos con formas mucocutáneas es el fluconazol, 800 mg como dosis de carga, seguidos de 400 mg/día (y más recientemente el voriconazol, 400 mg/día); también en pacientes con SIDA; no obstante, en aquellos con candidosis bucofaríngea con tratamientos a largo plazo con fluconazol se ha observado que tras la resolución de la infección inicial, hay recidivas por C. glabrata, la cual desarrolla con rapidez resistencia a dicho fármaco. Para formas mucocutáneas crónicas graves se recomienda anfotericina B, 0.5 a 0.7 mg/ kg/día o anfotericina liposomal, 3 a 5 mg/kg/día. En el caso de infección ocular se emplea anfotericina B, 0.7 mg/kg/día combinada con 5-fluorocitosina, 25 mg/kg, cuatro veces al día, o fluconazol, 6 a 12 mg/kg/día. Como alternativas pueden emplearse anfotericina de complejos lipídicos, 3 a 5 mg/kg/día, o voriconazol, 6 mg/kg cada 12 h; también en casos muy graves se recomienda el tratamiento quirúrgico conjunto. En pacientes con infecciones de las vías urinarias y candiduria es importante eliminar antibacterianos innecesarios o sondas; se pueden emplear irrigaciones con anfotericina B y combinar con fluconazol, 200 mg/día, por un tiempo mínimo de dos semanas en caso de cistitis; mientras que para el tratamiento de pielonefritis se recomiendan dosis de 200 a 400 mg/día por el mismo tiempo. En “bolas fúngicas” urinarias se aconseja la remoción quirúrgica lo antes posible, seguida de fluconazol, 200 a 400 mg/día, o anfotericina B desoxicolato, 0.5 a 0.7 mg/kg/día; ambos con o sin 5-fluorocitosina, 25 mg/día divididos en cuatro dosis. En caso de endocarditis se administra anfotericina B 0.6 a 1 mg/kg/día con o sin 5-fluorocitosina, 25 mg/kg/día en cuatro dosis. Si está disponible, se emplea anfotericina liposomal, 3 a 5 mg/kg/día. En artritis séptica y la osteomielitis se usa fluconazol, 400 mg/día durante 6 a 12 meses, o anfotericina B liposomal, 3 a 5 mg/kg/día por varias semanas. Para meningitis se administra anfotericina B (liposomal, 3 a 5 mg/kg, o desoxicolato, 0.6 a 1 mg/kg) con 25 mg/ kg de 5-fluorocitosina divididos en cuatro dosis al día. Como alternativa puede emplearse alguna equinocandina,

258

Sección V

Micosis oportunistas

como caspofungina, 70 mg el primer día, y más tarde 50 mg/día; la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica, en promedio 14 días. Ante insuficiencia hepática se recomienda disminuir la dosis a 35 mg/día. La caspofungina tiene buena acción en candidosis invasivas por especies resistentes a fluconazol, como C. glabrata y C. krusei. En modalidades profundas y sistémicas o en candidemia, se utiliza anfotericina B, 0.25 a 0.6 mg/kg de peso corporal, sin sobrepasar una dosis total de 1 a 3 g; en formas graves se puede emplear hasta 1 mg/kg/día teniendo en cuenta los riesgos que esto conlleva; también se usa 5-fluorocitosina, 150 mg/kg/día (en general se observa resistencia, por lo que se debe combinar con la anterior) (cap. 36). De ser posible, se prefiere emplear anfotericina B liposomal o de complejos lipídicos; esta última en dosis de 3 a 4 mg/ kg/día ha mostrado eficacia similar a la anfotericina tradicional, pero las toxicidades renal y hepática son más bajas. De acuerdo con las guías francesas para tratamiento de candidosis sistémica, es el mejor fármaco en neutropénicos, sobre todo en casos resistentes a azoles o en quienes hayan recibido previamente tratamientos empíricos con fluconazol, siempre y cuando no exista deterioro de la función renal; el fluconazol sólo se reserva para quienes presentan candidemia con recuentos normales de neutrófilos, sujetos no tratados previamente con derivados azólicos, o aquellos con especies susceptibles. De acuerdo con las guías terapéuticas, se han propuesto a la caspofungina, micafungina y anidulafungina como los mejores tratamientos en candidosis invasiva por especies resistentes a azoles en individuos neutropénicos o no, especialmente en presencia de C. glabrata. El fluconazol se reserva para C. parapsilosis, con una dosis inicial de 800 mg el primer día, seguidos de 400 mg/día, y el voriconazol, para C. krusei. Cuando estos compuestos no se toleran o están contraindicados puede administrarse anfotericina B. En niños menores de un año de edad o recién nacidos de bajo peso que presentan candidosis, se recomienda el tratamiento con anfotericina B, 1 mg/kg/día, aunque una alternativa razonable es el fluconazol, 2 a 12 mg/kg/día, hasta 50 mg, por un mínimo de tres semanas; de preferencia se vigilan las concentraciones plasmáticas. En neutropénicos, además de utilizar alguna de las equinocandinas, se aconseja combinar con voriconazol; éste se puede continuar como terapia de mantenimiento una vez que el estado clínico mejora y los cultivos se hacen negativos. En infecciones sistémicas por C. parapsilosis en pacientes neutropénicos, la primera opción será la anfotericina B liposomal, 3 a 5 mg/kg/día, mientras que en candidemia por C. krusei los mejores fármacos pueden ser equinocandinas, voriconazol o anfotericina B. En los pacientes con SIDA, las dosis de ketoconazol e itraconazol deben duplicarse, pues la aclorhidria afecta la absorción; en ellos se recomienda suspender el tratamiento

ante la remisión del cuadro, y reiniciarlo ante las recurrencias; el ketoconazol se usa en dosis de 400 mg/día, y el itraconazol, de 200 mg/día, que también se puede proporcionar en una solución en ciclodextrinas, que se absorbe mejor (2.5 mg/kg/día), pero ya no está disponible con facilidad.

Otras alternativas Como tratamientos más novedosos, se han empleado factor de transferencia, transferencia de leucocitos e implantes de timo fetal; en candidosis mucocutánea crónica se ha llegado a dar cimetidina, 300 mg cuatro veces al día, y la anfotericina B en liposomas (cap. 36). Existen nuevos triazoles con actividad antimicótica de amplio espectro: voriconazol, ravuconazol y posaconazol. El primero tiene gran biodisponibilidad y está indicado en pacientes inmunodeficientes con infecciones micóticas invasivas; el segundo es eficaz en candidosis, en sujetos inmunodeficientes y en inmunocompetentes con onicomicosis, y el tercero está indicado en infecciones micóticas invasivas, incluida la candidosis bucofaríngea. Se están desarrollando vacunas contra hongos causantes de infecciones sistémicas, entre ellos Candida; están elaboradas a partir de fracciones ribosomales o extractos con células vivas atenuadas; su finalidad es estimular la inmunidad mediada por anticuerpos, y la inmunidad celular, respectivamente. Asimismo se han sintetizado preparados de anticuerpos contra: β 1-3 glucanos, péptido HSP-90, manoproteínas, mananos y dominios Sap2 y MP65, con actividad inhibitoria del crecimiento de estas levaduras, fungicida, opsonizadora, y neutralizante de la adhesión y de acciones enzimáticas. Quizá en un futuro cercano estas modalidades innovadoras queden disponibles como parte del arsenal terapéutico, aunadas a los antifúngicos existentes, en especial en sujetos con alteraciones inmunitarias.

Infecciones por Rhodotorula Se originan por el género Rhodotorula, que agrupa ocho especies, en particular R. rubra, hongo que se aísla de alimentos, soluciones en hospitales, esputo e incluso piel y anexos; puede causar enfermedad de pulmones, riñones, endocardio, sistema nervioso central o fungemia. En el medio hospitalario se han aislado de hemocultivos en sujetos con leucemia o con infección por HIV. Se observa mejor con blanco de calcoflúor bajo fluorescencia. El hongo es una levadura mucoide con pigmento carotenoide que le confiere color rojo-anaranjado (figuras 20-18 y 31-1). Al microscopio se observan levaduras ovoides o esféricas. Utilizan diferentes azúcares, pero no los fermentan. Otras especies son R. glutinis, R. graminis y R. araucariae.

Capítulo 20 Candidosis (candidiasis)

259

Pronóstico

Prevención

Depende de la presentación clínica, de la gravedad de la misma y de los factores predisponentes. En recién nacidos es benigna; muchas veces cura sola. La forma sistémica es mortal en 56%. En un futuro próximo se deberán practicar más pruebas de sensibilidad a los antifúngicos dada la resistencia a anfotericina B y azoles. Los principales factores de mal pronóstico en candidosis sistémica en UCI son neutropenia, inmunodepresión, ventilación mecánica y diabetes tipo 1; por otra parte, la extracción de los catéteres venosos centrales sólo tiene repercusiones beneficiosas importantes en el contexto de infecciones sistémicas debidas a ellos, y cuando esto se lleva a cabo dentro de las primeras 24 h después de reconocida la asociación.

Control de diabetes o enfermedad de base, curación de la pareja en modalidades genitales de ambos, eliminación de catéteres; en inmunodeficientes tiene importancia reducir la colonización del tubo digestivo para disminuir el riesgo de infección, con nistatina o triazólicos, o con azoles sistémicos. El fluconazol es eficaz y se tolera bien en la profilaxis de infecciones localizadas y sistémicas, incluso en niños, ancianos e individuos con alteraciones inmunitarias, especialmente en leucémicos, receptores de trasplante de médula ósea y en recién nacidos en unidades de cuidado intensivo (UCI). El segundo fármaco más adecuado es el itraconazol, sobre todo en solución oral.

Bibliografía Alcoba-Flórez J, Méndez-Álvarez S, Cano J et al. Phenotypic and molecular characterization of Candida nivariensis sp. Nov, a possible new opportunistic fungus. J Clin Microbiol. 2005; 43:4107–4111. Arenas R. Onicomicosis. Aspectos clínico-epidemiológicos, micológicos y terapéuticos. Gac Méd Méx 1990; 126(2):84-91. Aristimuño M, Arenas R. Candidosis. Experiencia en un servicio de dermatología. Dermatol Rev Mex 1998; 42(5):190-194. Armstrong C. Practice Guidelines-IDSA Updates Guideline on treatment of candidiasis. Am Pham Phy 2009; 80(5):525-530. Avni T, Leibovivi L, Paul M. PCR diagnosis of invasive candidiasis: Systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol 2011; 49: 665-670. Axelson GK, Giorgadze T, Younberg GA. Evaluation of the use of Congo red staining in the differential diagnosis of Candida vs various other yeast-form fungal organisms. J Cutan Pathol 2008; 35:27-30. Bohekout T, Gueidan C, de Hoog S et al. Fungal taxonomy: New developments in medically important fungi. Curr Fungal Infect Rep. 2009; 3:170-178. Contreras C, Gutiérrez P. Levaduras de Rhodotorula aisladas en muestras clínicas. Dermatol Rev Mex 2000; 44(2):55-59. Correia A, Sampaio P, James S, Pais C. Candida bracarensis sp. Nov, a novel anamorphic yeast species phenotipically similar to Candida glabrata. Int J Syst Evol Microbiol. 2006; 56:313317. Cours Superieur de Mycologie Médicale. Paris. Institut Pasteur 1980. Ferwerda B, Ferwerda G, Plantinga TS et al. “Human Dectin-1 Deficiency and Mucocutaneous Fungal Infections”. N Engl J Med 2009; 361:1760-1767. Glocker EO, Hennigs A, Nabavi M et al. ”A Homozygous CARD9 Mutation in a Family with Susceptibility to Fungal Infections”. N Engl J Med 2009; 361:1727-1735. Guarro J. Taxonomía y biología de los hongos causantes de infección en humanos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30(1):33-39.

Gupta A, Tomas E. New antifungal agents. Dermatol Clin 2003; 21(3):565-576. Gu Z, Hall TA, Frinder M, Walsh TJ, Hayden RT. Evaluation of repetitive sequence PCR and PCR-mass spectrometry for the identification of clinically relevant Candida species. Med Mycol 2011; 23:259-265. Hay RJ. The management of superficial candidiasis. J Am Acad Dermatol 1999; 40(6 Pt 2):S35-S42. Khlif M, Mary C, Sellami H et al. Evaluation of nested and realtime PCR assays in the diagnosis of candidaemia. Clin Microbiol Infect 2009; 15:656-661. Larriba-Calle G, García-Prieto F, Andaluz E et al. Variabilidad genética y adaptación de Candida albicans. En: Mendez-Tovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. (eds.). Actualidades en micología médica 5a ed. México. Editorial de la Facultad de Medicina UNAM 2010:249-257. Leroy O, Gangneux JP, Montravess P et al. (All from the AmarCand Study Group) Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: A multicenter, prospective, observational study in France (20052006). Crit Care Med 2009; 37(5):1612-1618. Lockhart SR, Messer SA, Pfaller MA, Diekema DJ. Geographic distribution and antifungal susceptibility of the newly described species Candida orthopsilosis and Candida metapsilosis in comparison to the closely related species Candida parapsilosis. J Clin Microbiol 2008; 46:2659–2664. Lodder J. The Yeasts. A taxonomic study. Amsterdam. North Holland Pub 1970. Mahieu L, Gasse N, Wildemeersch D et al. Number of sites of perinatal Candida colonization and neutropenia are associated with nosocomial candidemia in the neonatal intensive care unit patient. Pediatr Crit Care Med 2010; 11(2):240245. Mariat F, Drouhet E. Las levaduras de importancia médica y veterinaria. Dermatol Rev Mex 1996; 40:31-42. Moalic V, Moalic E, Bellein V et al. Premiere identification de Candida dubliniensis au Centre Hospitalier Universitaire de

260

Sección V

Micosis oportunistas

Brest (France). Résultat dune étude prospective de six mois. J Mycol Med 2001; 11:32-37. Mukherjee PK, Zhou G, Munyon R, Ghannoum MA. Candida biofilm: a well-designed protected environment. Med Mycol 2005; 43:191-208. Netea MG, Gow NA, Munro CA. Immune sensing of Candida albicans requires cooperative recognition of mannans and glucans by lectin and Toll-like receptors. J Clin Invest 2006; 16(6):1642-1650. Odds FC. Candida and candidosis. 2nd ed. London. BailliereTindal 1988. Ortega-Hernández E, Capó de Paz V, Pérez ML. Micosis oportunistas invasivas en el SIDA. Un estudio de 211 autopsias. Rev Iberoam Micol 1998; 15:33-35. Owen MK, Clenney TL. Management of vaginitis. Am Fam Phys 2004; 70(11):2125-2132. Rao S, Ali U. Systemic fungal infections in neonates. J Postgrad Med 2005; 1:S27-S29. Sagie A, Nyirjesy P, Tarangelo N et al. Hyaluronan in vaginal secretions: association with recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:206e1-206e5. Saijo S, Ikeda S, Yamabe K et al. Dectin-2 recognition of alphamannans and induction of Th17 cell differentiation is essential for host defense against Candida albicans. Immunity. 2010; 32(5):681-691. Segretain G, Drouhet E, Mariat F. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine 1979:68-81.

Senn L, Robinson JO, Schmidt S. 1-3 Beta D-Glucan antigenemia for early diagnosis of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia. Clin Infect Dis 2008; 46(6):878-885. Smith PB, Steinbach WJ, Benjamin DK. Neonatal candidiasis. Inf Dis Clin North Am 2005; 19(3):603-615. Sobel JD. Vulvovaginitis due to Candida glabrata. An emerging problem. Mycoses 1998; 41(Suppl 2):18-22. Sullivan DJ, Westerneng TJ, Haynes KA et al. Candida dubliniensis sp. Nov. phenotypic and molecular characterization of a novel species associated with oral candidosis in HIV-infected individuals. Microbiology 1995; 141:1507-1521. Tavanti A, Davidson AD, Gow NA et al. Candida orthopsilosis and Candida metapsilosis spp. Nov. To replace Candida parapsilosis groups II and III. J Clin Microbiol 2005; 43:284-292. Tiffany KF, Smith PB, Benjamin DK. Neonatal candidiasis: Prophylaxis and treatment. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(10):1647-1655. Vázquez J, Sobel J. Mucosal candidiasis. Infect Dis Clin North Am 2002:16(4):793-820. Villanueva-Reyes J, Arenas R. Candidiasis. Una revisión. Rev Mex Micol 2007; 25:91-104. Wallet F, Nseir S, Baumann L et al. Preliminary clinical study using a multiplex real-time PCR test for the detection of bacterial and fungal DNA directly in blood. Clin Microbiol Infect 2010; 15:774-779. Wengenack N, Binnicker M. Fungal Molecular Diagnostics. Clin Chest Med 2009; 30:391-408.

CAPÍTULO

21

Criptococosis

En 1894, F. Sanfelice, fundador del Istituto di Igiene de la Università di Cagliari en Italia, informó la presencia de una levadura encapsulada en el jugo fermentado de duraznos (melocotones); al año siguiente produjo en conejillos de Indias (cobayos, cuyos) de experimentación la enfermedad cerebral que origina ese hongo y lo llamó Saccharomyces neoformans. En Alemania, en 1894, Otto Emil Franz Ulrich Busse y, en 1895, Abraham Buschke, de manera independiente describieron el primer caso en humanos con lesiones cutáneas y óseas; el primero observó la levadura en una muestra de tejido tomada de una lesión seudosarcomatosa en la tibia de una mujer, y la llamó Saccharomyces. En 1896, Ferdinand Curtis, en Francia, comunicó un caso similar al aislar el microorganismo tras drenar un absceso inguinal en un paciente originario de Lille y logró producir lesiones tumorales en los pulmones, bazo y riñones de animales de experimentación; denominó al agente patógeno Saccharomyces subcutaneous tumefaciens. En 1901, Jean Paul Vuillemin clasificó la levadura aislada en estos pacientes en el género Cryptococcus al no encontrar en este hongo las ascosporas características propias del género Saccharomyces, además de que no observó fermentación de carbohidratos; llamó Cryptococcus hominis al hongo aislado por Busse, mientras que denominó Cryptococcus neoformans al hongo descubierto por Sanfelice. Aunque se ha sugerido que Zenker estudió el primer caso de meningitis por Cryptococcus en 1861, no se obtuvo cultivo, por lo que este hecho se atribuye a David Paul von Hansemann, quien en 1905 observó a un sujeto que murió por meningitis y, en 1914, Verse reconoció la enfermedad in vivo en una mujer con leptomeningitis. En 1916, J. L. Stoddard y E. C. Cutler consideraron que la cápsula del Cryptococcus era una cavidad lítica provocada por digestión y llamaron al hongo Torula histolytica. Estos nombres crearon confusión, hasta que en 1950, Rhoda Benham, tras prolongados estudios con más de 40 cepas que incluían las originales de Sanfelice, Busse y Curtis, concluyó que sólo existe una especie patógena de Cryptococcus y propuso conservar el nombre propuesto por Vuillemin; 15 años antes, diferenció la blastomicosis europea (criptococosis) de la americana (figura 1-14). En 1950, E. E. Evans y colaboradores, en la University of Los Angeles, Los Ángeles CA, prosiguiendo con los estudios de Benham, encontraron diferencias serológicas en los aislados e identificaron tres serotipos: A, B y C. En 1951, Chester Wilson Emmons aisló C. neoformans del suelo y más tarde de nidos y excretas de palomas y de otras fuentes. En 1955, R. D. Baker y R. K.

Haugen demostraron la presencia de la cápsula y, en 1962, F. Staib descubrió que C. neoformans producía colonias con pigmento café en un medio que contenía Guizotia abyssinica, y en 1970, J. Lodder y N. J. W. Kreger-van Rij establecieron la prioridad del término C. neoformans y en ese mismo año, Gatti aisló en el líquido cefalorraquídeo de un niño de Zaire con meningoencefalitis una variedad de Cryptococcus a la que Roger Vanbreuseghem denominó C. neoformans var. gattii. En 1976, Kwon-Chung caracterizó la forma teleomorfa y la llamó Filobasidiella neoformans. En 1999, Sarah P. Franzot, Ira F. Salkin y Arturo Casadevall propusieron considerar a C. neoformans var. grubii una variante genotípica, lo cual apoyó la variedad fenotípica previamente propuesta. En 2003 se terminó de secuenciar su genoma. En 2003 J. C. Christanson, W. Engber y D. Andes, revisaron 73 casos de la forma cutánea primaria publicados en la literatura inglesa hasta 2003. En 2010 H. Y. Sun, B. D. Alexander y O. Lortholary describieron la clínica y el tratamiento de 146 pacientes trasplantados con criptococosis observados en forma prospectiva en todo el mundo de 2001 a 2007. En 2012 Silvio A. Marques, Ivander Bastazini Jr., Ana Martins y colaboradores en Brasil describieron 11 casos de la forma cutánea primaria. En México, Antonio González Ochoa hizo mención del primer caso en 1955; en 1959, Amado González Mendoza, Fuentes y Ruy Pérez Tamayo estudiaron una forma generalizada; en 1961, Dominique Vérut, Josefa Novales y Pedro Lavalle, una modalidad cutaneomucosa y en 1997, Rubén López-Martínez y G. Barriga-Angulo informaron el primer caso de infección por Cryptococcus neoformans var. gattii en un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Sinonimia Enfermedad de Busse-Buschke, blastomicosis europea, torulopsis, enfermedad señal, despertar del “gigante en enfermedades micóticas”.

Definición Micosis oportunista causada por una levadura capsulada: Cryptococcus species complex de origen exógeno (C. neoformans y C. gattii); se adquiere por vía respiratoria, y es pulmonar en 90%; puede afectar cualquier víscera, músculo, hueso, piel y mucosas, pero tiene particular afinidad por el sistema nervioso central (SNC). La evolución es aguda,

261

262

Sección V

Micosis oportunistas

subaguda o crónica. La diseminación hematógena ocurre en pacientes debilitados o con inmunodeficiencia.

Datos epidemiológicos Es una enfermedad cosmopolita, hasta 1955 se habían descrito 300 casos en la literatura médica mundial. En EUA en el decenio de 1990-1999 se calculaban 200 a 400 casos de la forma cerebromeníngea, y sólo en Nueva York, 15 000 infecciones subclínicas al año. Hoy día se calculan un millón de casos de meningitis y 625 000 defunciones. Se presentaba en 6 a 13 y hasta 50% de los pacientes con SIDA; era la cuarta infección más importante en infectados por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); después de la terapia antirretroviral muy activa (HAART, del inglés Highly Active AntiRetroviral Treatment) ha disminuido a cifras de 0.2 a 0.9 casos por 100 000 habitantes. En África, junto con la tuberculosis, es la infección oportunista más importante especialmente en el SIDA, pero muchos casos se han informado mediante los registros nacionales en Francia y Atlanta. No tiene predilección por sexo, quizá se observa ligero predominio en varones. Es más frecuente en personas de 30 a 60 años de edad y rara en niños. Afecta más a individuos debilitados por enfermedad de Hodgkin, leucemia, diabetes, sarcoidosis, colagenopatías, así como a los sujetos en tratamiento con antibióticos, glucocorticoides o inmunosupresores, o con trasplante de órgano, y fundamentalmente en aquellos con SIDA. La mortalidad es de 15 a 30%. Es más frecuente en personas expuestas a excremento de palomas o a aire acondicionado contaminado con éste, por lo que puede adquirirse en el lugar de trabajo. En los pacientes con SIDA, 80% de los casos se debe a C. neoformans var. neoformans (D) o grubii (A); en EUA y el Reino Unido se produce sobre todo por el serotipo A (83% en comparación con 12.5%), pero en el resto de Europa el serotipo observado es D; este último parece tener predilección por la piel y por pacientes de mayor edad; esta preferencia geográfica y dermotropismo parecen relacionados con la sensibilidad térmica, ya que el serotipo D es más susceptible al calor. En África, antes de la epidemia de SIDA, 90% de las infecciones era por la variedad gattii; ahora, con el SIDA, la causa es la variedad neoformans. Esto quizá se deba a que la enfermedad es urbana y los pacientes no están expuestos a la fuente del ambiente o porque esta variedad es más virulenta en personas con infección por HIV. Se observan casos por C. neoformans, C. gattii y C. neoformans var. grubii, incluso en México.

Etiopatogenia Se propone denominar al agente causal Cryptococcus species complex; es una levadura capsulada, no micelial, de 20 a 30 micrómetros de diámetro, C. neoformans (Sanfelice; Vuillemin, 1901), cuyo estado perfecto o teleomorfo es el

Basidiomycete, Filobasidiella neoformans. Por estudios moleculares se consideran especies distintas y no variedades C. neoformans y C. gattii (Kwon-Chung, 1976) y de igual manera separados sus respectivos estados teleomorfos: F. neoformans var. neoformans y var. bacillispora (KwonChung, 1975 y 1976). En humanos se han informado cinco serotipos y tres variedades distintas desde el punto de vista biológico: C. neoformans var. neoformans (serotipos D y AD) y var. grubii (A), y C. gattii (serotipos B y C). Los serotipos se basan en epítopes y reacciones de aglutinación capsular. Casi todos los microorganismos aislados de nichos aviarios e infecciones humanas son tipo A o D, que se han informado en todo el mundo y su nicho ecológico se encuentra en el guano de palomas, pollos, canarios, loros y otras aves, o en madera en descomposición; C. gattii tiene distribución geográfica restringida, prevalece en regiones tropicales y subtropicales, y se ha aislado de forma particular en Australia; Papúa-Nueva Guinea; California, y más recientemente en la isla de Vancouver (ésta es la localización más al norte en el mundo); se relaciona con la presencia de eucaliptos (Eucaliptus camaldulensis) y árboles gomíferos de color rojo (E. tereticornis, E. gomphocephala). La diseminación en el mundo puede relacionarse con la exportación de los árboles. Se ha postulado que en Cryptococcus gattii las teleutosporas o micelio dicariótico “hibernan” en los anteridios de retoños de los árboles Eucalyptus camaldulensis y E. tereticornis. Con el florecimiento de la planta, las estructuras maduran para generar basidiosporas, las cuales se liberan hacia el ambiente. Existen 37 especies del género, pero otras especies casi nunca producen enfermedad en humanos, como C. laurentii y C. albidus; se caracterizan porque no son fermentativas, asimilan inositol y por lo general producen ureasa. La cápsula está constituida por polisacáridos, como los glucuronoxilmananos (xilosa, manosa y ácido glucurónico) los cuales determinan su virulencia por evasión de la fagocitosis y por cambios fenotípicos, así como por la producción de melanina y el crecimiento a 37 °C; también disminuyen el complemento y la respuesta de anticuerpos, alteran la producción de citocinas, interfieren con la presentación de antígenos y tienen toxicidad local. La generación de melanina depende de la enzima fenoloxidasa que convierte compuestos fenólicos en melanina. Esta enzima puede emplear otros sustratos fenólicos, como catecolaminas, dopamina y adrenalina; esta capacidad quizá proteja la levadura en el SNC y explique su virulencia o neurotropismo. Estos microorganismos también evaden la respuesta inmunitaria por medio de la síntesis de superóxido dismutasa, tiorredoxina reductasa y de manitol, que neutralizan las moléculas efectoras de la inmunidad innata. Otros factores de virulencia son la fosfolipasa, la cual desestabiliza las membranas celulares de las células inflamatorias, la ureasa (que altera el pH) y proteasas. Los mutantes hipocapsulados o acapsulados son menos virulentos, así como los que carecen de actividad de fenol-

Capítulo 21 Criptococosis

oxidasa. Ya se han donado los genes que codifican la producción de cápsula y las enzimas. Los mutantes que no crecen a 37 °C son avirulentos; de hecho, C. gattii es más sensible a altas temperaturas que la variedad neoformans. El hongo se encuentra como saprofito en frutas o sus jugos, leche de varios animales, productos de madera, suelo, pasto, establos y, sobre todo, en el excremento de algunas aves, como las palomas (Columba livia); en estas últimas, pasa por el tubo digestivo, pero no causa enfermedad, quizá por su temperatura corporal de 42 °C. Tras la exposición, el hongo penetra por inhalación de las basidiosporas (las cuales miden en promedio dos micrómetros), y en 90% de los afectados se limita a pulmones; produce infección subclínica que cura sola; pocas veces entra por ingestión; la inoculación cutánea es poco frecuente y controvertida, y se ha señalado como accidente de laboratorio. No se conocen bien las características fisiopatológicas; el hongo penetra por inhalación a través de los alvéolos y por eso se ha creído que las formas infectantes son basidiosporas. La respuesta inmunitaria es iniciada por los macrófagos y los linfocitos CD4+ y CD8+. La presencia de linfocitos CD4+ es crucial para el éxito de la defensa en personas inmunocompetentes, pero los linfocitos CD8+ pueden participar en la activación de citocinas con un efecto anticriptococócico. En 10% de los afectados ocurre diseminación hematógena, principalmente en sujetos debilitados, en particular con SIDA por la falta de inmunidad celular eficaz (linfocitos CD4 250 mmH2O o los estudios de imagen indican que existe aumento de la presión intracraneal. En caso de intolerancia a la anfotericina o falta de disponibilidad de las formas liposomales, se puede utilizar fluconazol en una dosis diaria total de 400 a 800 mg. Este fármaco también se emplea después de administración de anfotericina durante dos semanas, una vez que se logra mejoría clínica, o como primera elección en los pacientes inmunocompetentes o con formas meníngeas leves, en dosis de 150 a 450 mg/día durante seis meses; como segunda alternativa se emplea itraconazol. Otra buena opción es el miconazol, 10 mg/kg, aplicados mediante venoclisis en dosis divididas cada 8 h. Los efectos tóxicos más importantes son flebitis, toxicidad hematológica, hepatitis e incluso paro cardiorrespiratorio. Por vía oral se usa ketoconazol, 200 a 400 mg/día. El itraconazol, 200 a 400 mg/día por periodos de 6 a 12 meses (solo o en combinación con 5-fluorocitosina, 100 mg/kg/día), se recomienda como tratamiento de sostén a largo plazo; pero genera un índice de recurrencia más alto. El compuesto más idóneo es el fluconazol por su penetración al cerebro; hay presentación para uso intravenoso. En sujetos inmunocompetentes, los derivados azólicos se emplean 2 a 6 meses; en pacientes con SIDA, de por vida. No se recomiendan los nuevos antifúngicos como el voriconazol y la caspofungina.

Pronóstico Depende de la enfermedad de base. Las presentaciones primaria, pulmonar y cutánea pueden curar solas; hay formas cutáneas y óseas crónicas y lentamente progresivas; la evolución de la enfermedad pulmonar es variable. Los casos meníngeos y en pacientes con SIDA generan mortalidad de 75 a 100%. La afección prostática es importante, pues puede ser un reservorio en el transcurso del tratamiento. En los pulmones es posible observar colonización asintomática.

Prevención El excremento de paloma supuestamente contaminado se mezcla con tierra o se expone a la luz. La criptococosis es más frecuente en sujetos con SIDA, de raza negra, varones o usuarios de drogas por vía intravenosa. El riesgo en pacien-

Capítulo 21 Criptococosis

tes con infección por HIV es mayor cuando los recuentos de linfocitos CD4+ son de menos de 100. Los triazoles son preventivos en adultos y adolescentes con recuentos de linfocitos CD4+ menores de 50; el fluconazol es el medica-

269

mento recomendado en inmunodeficientes. Se encuentran en estudio vacunas y anticuerpos monoclonales; se ha creado una vacuna conjugada con toxoide tetánico y glucuronoxilomanano en modelos en animales.

Bibliografía Axelson GK, Giorgadze T, Younberg GA. Evaluation of the use of Congo red staining in the differential diagnosis of Candida vs various other yeast-form fungal organisms. J Cutan Pathol 2008; 35:27-30. Bordel-Gómez MT, Zafra-Cobo MI, Cardenoso-Álvarez ME et al. Celulitis necrotizante como primera manifestación de una criptococosis diseminada. Actas Dermosifiliogr 102 (4):297-307. 2011. Castañón-Olivares LR, Carrada-Bravo T. Criptococosis cutánea y SIDA. Reporte de un caso y revisión de la literatura. Med Int Mex 2004; 20(5):392-395.

Castañón-Olivares LR. El género Cryptococcus. En: MéndezTovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. Actualidades en Micología Médica 5a ed. México. Editorial de la Facultad de Medicina UNAM 2010:259-265.

Choe YH. Pulmonary cryptococcosis in asymptomatic immunocompetent hosts. Scand J Infect Dis 2009; 41(8):602-607. Christanson JC, Engber W, Andes D. Primary cutaneous cryptococcosis in immunocompetent and immunocompromised hosts. Med Mycol 2003; 41:177-188. Cogliati M, Allana M, Tortorano M, Viviani MA. Genotyping Cryptococcus neoformans var. neoformans with specific primers designed from PCR-fingerprinting bands sequenced using a modified PCR-based strategy. Med Mycol 2000; 38:97-103.

Cox GM, Perfect JR. Cryptococcus neoformans var. neoformans and gattii and Trichosporon species. In: Ajello L, Hay R (eds). Med Mycol. Topley & Wilson’s Microbiology and microbial infections. Vol 4. 9th ed. London. Arnold 1998:461-484.

Curo M, Salinas M, Casquero J. Cryptococcus neoformans en excretas de palomas, suelo y aire de los palomares del perímetro urbano de Ica, 2002. Rev Perú Med Exp Sal Pub 2005; 22(4):262-266. da Cunha Colombo ER, Mora DJ, Silva-Vergara ML. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) associated with Cryptococcus neoformans infection in AIDS patients. Mycoses 2011; 54(4):e178-82. Day JN, Chau TH, Wolbers M et al. Combination Antifungal Therapy for Cryptococcal Meningitis. N Eng J Med 2013; 368; 14:1291-1302. Franzot SP, Salkin IF, Casadevall A. Cryptococcus neoformans var. grubii: Separate varietal status for Cryptococcus neoformans serotype A isolates. J Clin Microbiol 1999; 3783:838-840. Goulart L, Silva LK, Chiapello L, Silveira C et al. Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii genes preferentially expressed during rat macrophage infection. Med Mycol 2011; 2(1):342-10. Guerrero A, Jain N, Goldman DL et al. Phenotypic switching in Cryptococcus neoformans. Microbiology 2006; 152:3-9. Huston SM, Mody CH. Cryptococcosis: An emerging respiratory mycosis. Clin Chest Med 2009; 30:253-264.

Justin O, Endo JO, Klein SZ, Pirozzi, M et al. Generalized Cryptococcus albidus in an Immunosuppressed Patient With Palmopustular Psoriasis. Cutis 2011; 88:129132. López-Martínez R, Barriga-Angulo G. Cryptococcus neoformans var. gattii in an AIDS patient: First observation in Mexico. J Med Vet Mycol 1997; 35:57-59. Macdougall L, Fyfe M, Romney M et al. Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 2011; 17:193-199. Marques SA, Bastazini Jr I, Martins AL et al. Primary cutaneous cryptococcosis in Brazil: report of 11 cases in immunocompetent and immunosuppressed patients. Int J Dermatol 2012; 51:780-784. Martínez LR, García-Rivera J, Casadevall A. Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotype D) strains are more susceptible to heat than C. neoformans var. grubii (Sero-type A) strains. J Clin Microbiol 2001; 39(9):3365-3367.

Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev 1995; 8(4):515-548. Olivares LR, Martínez KM, Cruz RM et al. Genotyping of Mexican Cryptococcus neoformans and C. gattii isolates by PCR-fingerprinting. Med Mycol 2009; 47(7):713-721. Patel NC, Ewanowski C, Kupiec-Banasikowska A, Hogan KP. Disseminated Cryptococcus neoformans: case report and review of the literature. Cutis 2009; 84(2):93-96. Perfect JR, Cox GM. Cryptococcosis. In: Merz GW, Hay R (eds). Medical Mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Hodder Arnold 2005:637-658.

Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious disease society of America. Clin Infect Dis 2010; 50:291-322. Ritter M, Goldman DL. Pharmacotherapy of cryptococcosis. Expert Opin Pharmacother 2009; 10(15):2433-2443. Segretain G, Mariat F, Drohuet E. Diagnostique de Laboratoire en Mycologie Médicale. París, Maloine. 1979. Segretain G. Cours Superieur de Mycologie Médicale. Institut Pasteur. Paris, 1980. Steenbergen JN, Casadevall A. Prevalence of Cryptococcus neoformams var. neoformans (Serotype D) and Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotype A) isolates in New York City. J Microbiol 2000; 38(5):1974-1976.

Sugiura K, Sugiura N, Yagi T et al. Cryptococcal Cellulitis in a Patient with Bullous Pemphigoid. Acta Dermato-Venereologica 2013; 93:187-188. Sun HY, Alexander BD, Lortholary O. Cutaneous cryptococcosis in solid organ transplant recipients. Med Mycol 2010; 48:785-791.

CAPÍTULO

22

Zigomicosis

En 1855, Gottlob F. Kurchenmeister comunicó el primer caso en un paciente con cáncer pulmonar. Llamó al microorganismo Mucor y dibujó en su descripción las hifas cenocíticas y los esporangios. En 1884, L. Lichteim aisló los mucorales del pan. Estudió la enfermedad experimental en conejos y acuñó los términos de Mucor corymbifera y Mucor rhizopodiformis. En 1885, Arnold Paltauf creó el término “mucormicosis”, describió el primer caso rinocerebral diseminado y mortal; sin obtener el cultivo, denominó al hongo Mucor corymbifera (hoy Lichteimia [Absidia] corymbifera). En 1886, W. Lindt describió Mucor pusillus y Mucor racemosus en humanos y en animales. En 1895, V. Herla aisló una especie de Mucor en una caverna pulmonar de una mujer que murió por cáncer hepático. En 1922 y 1929, C. M. Christiansen describió la primera infección en animales. En 1943, J. E. Gregory, A. Golden y colaboradores, en un trabajo considerado clásico, comunicaron tres casos rinocerebrales en el Johns Hopkins Hospital de Baltimore. En 1956, Chester Wilson Emmons creó el término “ficomicosis” para las enfermedades por hongos tradicionalmente colocados en la clase Phycomycetes e incluía infecciones por Mucorales y Entomophthorales. Este término se sigue usando, pero los taxonomistas lo han criticado mucho porque esta clase ya no se acepta, y los hongos previamente clasificados en ella se transfirieron a dos subdivisiones: Mucoromycotina y Enthomophtoromycotina (estos subphylum estaban en Zygomycotina). En 1957, R. D. Baker volvió a emplear el término “mucormicosis” y reunió una decena de casos en 75 años; en 1962, Roberts informó la modalidad cutánea. En 1968, Betty M. Clark propuso seguir usando el término “mucormicosis” para las infecciones por Mucorales y creó el de “entomoftoromicosis”. En 1976, Libero Ajello, David F. Dean y Richard S. Irwin aislaron Saksenaea vasiformis a partir de un paciente que recibió glucocorticoides después de un accidente automovilístico. Más recientemente, Alberto M. Stchigel, E. Álvarez, Joseph Cano, Joseph Guarro y colaboradores, describieron dos nuevas especies de Mucor: M. velutinosus y M. ellipsoideus.

Sinonimia Ficomicosis.

Definición Enfermedades de humanos y animales ocasionadas por hongos oportunistas, muy difundidos en la naturaleza, de la

clase Glomeromycetes (Zygomycetes), que comprenden dos grupos del orden Mucorales y Entomophthorales, los cuales dan lugar a mucormicosis y entomoftoromicosis, respectivamente.

Taxonomía Reino: Fungae División: Eumycota Filo (Phylum): Glomeromycota (antes Zygomycota) Subfilo (Subphylum): Mucoromycotina (antes Zygomycotina) Clase: Glomeromycetes (antes Zygomycetes) Orden: Mucorales y Entomophthorales El filo (phylum) Glomeromycota, incluye los siguientes subfilos (subphylum): Mucoromycotina, Entomophtho romycotina, Kickxellomycotina y Zoopagomycotina.

Mucormicosis Sinonimia Hifomicosis destruens, saprolegniasis.

Definición Micosis que se origina por hongos oportunistas del orden Mucorales, principalmente Rhizopus, Lichtheimia (Absidia), Mucor y Rhizomucor. Es cosmopolita y poco frecuente. Puede tener presentaciones rinocerebral, pulmonar, gastrointestinal, cutánea o diseminada. Causa trombosis y es de evolución aguda, por lo general mortal.

Datos epidemiológicos Es cosmopolita, los microorganismos se aíslan en todo el mundo sin importar datos geográficos o climatológicos. Aún no han sido determinadas con precisión las características epidemiológicas de los hongos, porque en un porcentaje alto de los pacientes no se llevan a cabo cultivos. Hay pocas series en niños; predomina en prematuros de bajo peso al nacer, grupo en el cual la mortalidad es de 72%. Se encuentra en 8% de las necropsias de sujetos con leucemia y en 2% de las de receptores de trasplante de médula ósea. A partir de 2002 se ha notado un incremento en unidades de trasplantes de médula ósea debido al uso de voriconazol como profiláctico en aspergilosis. La mortalidad es de 50%. De la mucormicosis cutánea primaria, sólo se han informado 72 casos en el mundo. Afecta a ambos sexos;

270

Capítulo 22 Zigomicosis

predomina en adultos jóvenes, es rara en niños, se ha observado en prematuros bajo vendajes oclusivos. No muestra vínculo con la ocupación ni existe transmisión de una persona a otra. Los factores predisponentes son diabetes mellitus, neoplasias hematológicas (leucemias), alteraciones en el sistema de la transferrina, quemaduras extensas, trasplantes, uso de drogas por vía intravenosa, glucocorticoides en grandes dosis, terapia con deferoxamina y, a largo plazo, traumatismos, cirrosis hepática, insuficiencia renal (que prolonga la circulación en el torrente sanguíneo de complejos de hierro) o talasemia, así como empleo de vendas, esparadrapos, abatelenguas e hisopos contaminados. En pacientes infectados por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y en aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), los factores predisponentes son recuento bajo de linfocitos CD4+, neutropenia y uso de drogas por vía intravenosa. En México los casos son esporádicos y se diagnostican en hospitales de tercer nivel; el más frecuente es R. oryzae (R. arrhizus). En EUA predomina el mismo agente causal y se calculan 40 casos por año, se consideran las micosis graves que se observan con mayor frecuencia en inmunodeficientes. En el ganado vacuno ocasionan abortos y mastitis, y en cerdos, enfermedad gástrica.

Etiopatogenia Es ocasionada por Glomeromycetes (antes Zygomycetes), grupo de hongos aerobios y filamentosos, muy difundidos y saprofitos de suelos húmedos con alto contenido de nitrógeno y alimentos como el pan y vegetales en descomposición. Los que actúan como patógenos son termotolerantes; pueden formar parte de la flora gastrointestinal y genitourinaria, en cuyo caso modifican su estructura. Estas formas se generan en condiciones ambientales especiales y se estimulan en el laboratorio en una atmósfera de dióxido de carbono. La clasificación e identificación se basan en su estado anamorfo (cuadro 22-1). Se han descrito 867 especies de Glomeromycetes (Zygomycetes); tan sólo de Mucorales existen 14 familias. En 90% de casos, el padecimiento depende de: R. oryzae (R. arrhizus) (60%), Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis (10 a 15%), Lichtheimia corymbifera (A. corymbifera) (2 a 3%) y R. pusillus; 10% restante se origina por las otras especies. Son poco frecuentes Cunninghamella bertholletiae y Apophysomyces elegans. R. miehei se considera similar a R. pusillus (figuras 22-1 y 22-5). Los hongos son prácticamente avirulentos y se considera que presentan resistencia natural a la infección, quizá determinada por un factor sérico fungistático; actúan como oportunistas en aquellos sujetos con anormalidades fisiológicas como diabetes mellitus y disminución de la fagocitosis, pero que conservan algún grado de inmunocompetencia

271

CUADRO 22-1. Clasificación de Mucorales. Familia Mucoraceae

Rhizopus (Ehrenberg, Gorda, 1838) R. oryzae/arrhizus (Fischer, 1892) R. rhizopodiformis ([Cohn, Lichtheim] Zopf, 1890) R. stolonifer ([Ehrenberg, Fries] Vuillemin, 1902) Mucor (Micheli, Saint Amans,1821) M. circinelloides (van Tiegham, 1875) Rhizomucor ([Lucet, Costantin] Wehmer y Vuillemin, 1931) R. pusillus ([Lindt] Schipper, 1978) Absidia (Van Tieghem, 1876) A. corymbifera ([Cohn] Saccardo, Troter, 1912) M. corymbifer ([Cohn] Vánová, 1991)

Mortierellaceae

Apophysomyces elegans (Misra, Srivastava, Latas, 1979) Mortierella (Coemans, 1863) M. wolfii (Mehrotra, Baijal, 1963)

Cunninghamellaceae

Cunninghamella bertholletiae (Lender, 1908)

Saksenaeaceae

Saksenaea vasiformis (Saksena,1953)

Thamnidiaceae

Cokeromyces recurvatus*

Syncephalastraceae

Syncephalastrum

* Hongo dimorfo con crecimiento de levadura a 37 °C, esporangiola con pocas esporas, sostenida en largos y curvados pedículos que nacen de la vesícula fértil.

(cuadros 22-2 y 22-3). Rhizopus oryzae (R. arrhizus) tiene predilección por individuos diabéticos cetoacidóticos, dado que en estas condiciones el hierro unido a proteínas como la transferrina se separa de éstas y queda en forma libre, de modo que el hongo puede aprovecharlo; además, presenta crecimiento óptimo a 39 °C en pH ácido, en medio con alto contenido de glucosa y tiene un activo sistema enzimático cetorreductasa. No se genera una respuesta adecuada contra estos hongos en pacientes con enfermedades malignas de la sangre y que reciben citotóxicos potentes, o con otras causas de neutropenia (que se considera el principal factor), como anemia aplásica. Las esporas se adquieren por inhalación en un ambiente cerrado (excavaciones, construcciones o los sitios con sistemas de ventilación contaminados) o pueden aspirarse a partir de una localización rinocerebral y miden 3-11 μm de diámetro, lo suficientemente pequeñas para evadir los mecanismos de defensa de las vías respiratorias superiores; también pueden penetrar al tubo digestivo por ingestión, y a las mucosas por traumatismos, por infecciones previas recientes, o se relaciona con quimioterapia (aunque no se conoce bien el mecanismo, se cree que predispone el daño previo de la superficie epitelial). Las formas cutáneas se han relacionado con más frecuencia con traumatismos directos, picaduras de insectos y tatuajes con equipos contaminados.

272

Sección V

Micosis oportunistas

CUADRO 22-2. Formas clínicas y agentes causales de mucormicosis. Rinocerebral

R. oryzae,* A. corymbifera (L. corymbifera), C. bertholletiae, S. vasiformis, A. elegans, M. ramosissimus

Pulmonar

R. oryzae,* A. corymbifera (L. corymbifera), C. bertholletiae, R. pusillus

Gastrointestinal

A. corymbifera (L. corymbifera),* R. oryzae, M. microsporus var. rhizopodiformis

Cutánea

R. pusillus,* R. microsporus var. rhizopodiformis, R. oryzae, A. corymbifera (L. corymbifera), C. bertholletiae, A. elegans, S. vasiformis

Diseminada

R. oryzae, R. pusillus, A. corymbifera (L. corymbifera), C. bertholletiae, S. vasiformis, A. elegans

* El más frecuente.

CUADRO 22-3. Forma clínica, agente causal y factores predisponentes Forma clínica

Figura 22-1. A) Formas de reproducción en mucorales. B) Características microscópicas de mucorales. Modificada de Segretain G 1980.

La primera línea de defensa contra la infección la constituye el epitelio ciliado de los bronquios, que protege contra las esporangiosporas que se inhalan, mientras que la segunda línea de defensa son los macrófagos alveolares, células mononucleares y neutrófilos, que lisan las esporangiosporas que logran evadir la primera barrera, reconociéndolas mediante receptores tipo Toll-2 (Toll–Like 2 receptors).

Factor predisponente que se asocia con mayor frecuencia

Rinocerebral*/orbitaria

Diabetes no controlada

Pulmonar**/cutánea/ orbitaria

Neoplasias (neutropenia prolongada y quimioterapias)/tratamiento para aspergilosis pulmonar

Pulmonar/diseminada/ rinocerebral

Trasplante de células madre o médula ósea/inmunosupresores

Cutánea†/pulmonar/ diseminada

Trasplante de órganos sólidos

Cerebral, cardiaca, cutánea, diseminada

Inyección intravenosa de drogas

Gastrointestinal‡/diseminada

Malnutrición/pica/inmunosupresores

Diseminada,§ pulmonar, rinocerebral, cutánea, gastrointestinal, cerebral primaria

Terapia con deferoxamina

Sin condiciones subyacentes

Cutánea, pulmonar, rinocerebral, gastrointestinal

Modificado de Kontoyiannis DP, Lewis RE. Invasive zygomycosis: Update on pathogenesis, clinical manifestations and management. Infect Dis Clin N Am 2006; 20:581-607. *R. oryzae; **L. corymbifera (A. corymbifera)† A. elegans, S vasiformis. ‡ R. pusillus; rhizopodiformis.

Capítulo 22 Zigomicosis

También tienen efecto fungicida al destruir esporas por mecanismos dependientes (peróxido de hidrógeno, hipoclorito y cloraminas) e independientes de oxígeno (catelicidinas). Una vez que las esporas penetran en el organismo, se desarrollan en tejidos profundos, invaden vasos por medio de la adhesión a proteínas de matriz subendotelial (incluyendo laminina y colágeno tipo IV), perforan las paredes y causan trombosis con necrosis consecutiva; y dada la afección vascular grave, es fácil la diseminación hematógena hacia otra ubicación. El hongo puede estimular su propio crecimiento al ligar el hierro libre en receptores de transfusiones múltiples, o en pacientes tratados con quelantes de hierro, como la deferoxamina, en cuyo caso usa esta última como sideróforo. En ausencia de estas condiciones, el hongo emplea permeasas con las que cuenta, como ferrirhizoferrina. Por otra parte, en estudios en animales se ha observado que un quelante de hierro de tipo hidroxipiridinona, conocido como deferiprona, no parece funcionar como sideróforo para las especies de mucorales. Las hifas que se observan en los tejidos son muy gruesas como para ser fagocitadas, y al parecer los neutrófilos y los macrófagos tienen una función importante en destruirlas, puesto que, entre otros mecanismos, actúan por medio de la síntesis y liberación de metabolitos oxidativos, péptidos catiónicos y defensinas. No se conoce bien la intervención de sustancias tóxicas y enzimas en la virulencia; sin embargo, se ha sugerido que las esporangiosporas son capaces de secretar proteasas y toxinas que dañan las células endoteliales; asimismo, estudios in vitro en plantas revelan que las hifas de mucorales tienen la capacidad de secretar metabolitos antimitóticos, lo cual disminuye la respuesta inmunitaria frente a estos organismos. Quizá la patogenicidad se relacione con la susceptibilidad del huésped, mejor que con el potencial patogénico del hongo.

Cuadro clínico Se desconoce cuánto dura el periodo de incubación, pero se cree que es breve. En general, es una enfermedad aguda y mortal; casi nunca se diagnostica en vida. El síntoma más común es la fiebre (51%) aun durante antibioticoterapia. Las manifestaciones clínicas dependen de la vía de entrada del hongo y de la enfermedad predisponente, pero desde el punto de vista morfológico casi siempre se observan datos característicos como isquemia y necrosis. Se distinguen las siguientes presentaciones clínicas: rinocerebral (39%), pulmonar (24%), gastrointestinal (3%), cutánea (19%) y el resto son formas menos comunes como cerebral primaria, renal, localizada a otros órganos sólidos y diseminada. Se han observado ciertos factores predisponentes relacionados a cada forma de la presentación clínica (cuadro 22-3). La modalidad rinocerebral se inicia en el paladar, la faringe o los senos paranasales y se extiende por contigüidad o por grandes vasos y nervios. Afecta nariz, ojos, cere-

273

Figura 22-2. Mucormicosis, lesiones iniciales.

bro y meninges. En las alas y el tabique nasales, así como en las mejillas, al principio se observan pequeñas zonas de necrosis de color rojizo o negro, que luego aumentan de tamaño (figura 22-2). En ocasiones se presenta sensación de opresión sobre la cara, congestión nasal, cefalea, hipersensibilidad dental, alteraciones olfatorias, rinosinusitis o pansinusitis con secreción nasal sanguinolenta y celulitis periorbitaria; en ocasiones existen manifestaciones auriculares y auditivas. Después quedan fístulas o úlceras que abarcan la piel, el tejido celular subcutáneo y partes blandas, incluso con perforación del tabique nasal y del velo del paladar (figura 22-3); también llega a afectar el V y VII pares craneales. En 50% de los pacientes aparecen úlceras necróticas durante los tres primeros días de la infección. En los ojos, la invasión se manifiesta por rotura de la placa cribiforme del etmoides y se manifiesta edema palpebral, celulitis orbitaria, abscesos periorbitarios y subperiósticos, oftalmoplejía, ptosis, proptosis, dolor en la órbita, limitación de los movimientos oculares, midriasis, fijación de la pupila y alteraciones visuales e incluso pérdida de la visión. El examen de fondo de ojo revela dilatación de la vena retiniana, trombosis arterial e hifas en el humor vítreo. Se debe sospechar afección pulmonar simultánea cuando se encuentra tos seca constante e intensa. La afección al sistema nervioso central (SNC) ocurre por invasión a través de los senos cavernosos y causa abscesos epidurales, subdurales y, en ocasiones, trombosis del seno sagital (rara vez se observan datos meníngeos); puede haber cefalalgia y sobrevienen obnubilación, letargo, delirio, coma y muerte en 3 a 10 días. La forma pulmonar es rara, sólo se han descrito 88 casos, asociada con pacientes neutropénicos, con leucemias, linfomas o síndromes mielodisplásicos; por lo general se presenta con fiebre que no cede a pesar de tratamientos antimicrobianos de amplio espectro. En ocasiones da manifestaciones de bronquitis, bronconeumonía, embolia o cavitación pulmonar, con frote y dolor pleural, así como tos con esputo hemoptoico secundario a necrosis del parénquima pulmonar. Se producen trombosis e infarto pulmonar, es posible que invada tejidos blandos y suscite celulitis de la

274

Sección V

Micosis oportunistas

A

B

Figura 22-3. A) Mucormicosis, secuelas destructivas centro-faciales y mucormicosis cutánea primaria. B) Mucormicosis mortal en paciente hematológico.

pared torácica. También llega a diseminarse al pulmón contralateral y a órganos adyacentes. Rara vez desencadena hemoptisis secundaria a invasión y rotura de vasos mayores. Cuando la forma pulmonar se presenta en inmunocompetentes se observan síntomas constitucionales, pérdida de peso, aneurismas arteriales y obstrucción bronquial. La forma gastrointestinal o abdominal sólo se diagnostica en vida en 25% de los afectados y se ha visto relacionada con trastornos de malabsorción y colitis amebiana. Puede haber ulceración y trombosis de la mucosa esofágica, gástrica o intestinal, lo cual provoca cuadros de peritonitis e íleo paralítico; e incluso puede dañar otras vísceras, como al páncreas. Se manifiesta por dolor abdominal, tiflitis, diarrea, hematemesis y hematoquezia o melena. A veces se forman masas que simulan apendicitis abscedada. En recién nacidos prematuros origina cuadros de enterocolitis necrosante. Se han descrito casos de abscesos hepáticos por mucorales en pacientes que ingieren preparaciones medicinales de herbolaria contaminadas con Mucor indicus.

La forma renal es excepcional; se sospecha en presencia de dolor en flanco, fiebre y piuria estéril, sin respuesta a antibioticoterapia. La modalidad cutánea es rara; se observa tanto en pacientes con alteraciones inmunitarias como en aquellos con inmunidad normal; se presenta en las mujeres que se someten a colocación de prótesis mamarias, en quienes sufren quemaduras cutáneas, y en recién nacidos prematuros, así como en sitios de inyecciones y de catéteres, en heridas por accidentes automovilísticos, y bajo vendajes o adhesivos contaminados (figura 22-3). En 70% se encuentra el antecedente de una herida cutánea y se relaciona con inmunodeficiencia (67%), en especial diabetes, hemopatías y SIDA. Afecta la piel y el tejido celular subcutáneo, y se manifiesta por pústulas, ulceraciones, nódulos, lesiones necróticas (65%) o infartos cutáneos que en ocasiones adoptan una forma en “ojo de toro”. Ocurre extensión hacia tejido adiposo, músculos y huesos; sin tratamiento provoca cuadros de fascitis necrosante. Se distinguen una modalidad superficial y una gangrenosa e incluso una nodular. Las formas diseminadas son poco frecuentes y generan gran ataque al estado general, neumonía y datos de abdomen agudo secundario a isquemia intestinal; los síntomas pueden ser muy vagos, ya que ocurren infartos en diferentes órganos. También se mencionan la peritonitis en los enfermos sometidos a diálisis; infecciones traqueales, mediastinales, cardiacas (particularmente valvulares en usuarios de drogas por vía intravenosa), otitis, corneales, óseas y síndrome de vena cava superior. En todas las presentaciones clínicas, la evolución crónica es excepcional. Algunos autores señalan como datos clínicos sobresalientes: disminución de sensibilidad en el paladar, obstrucción nasal, edema palpebral, necrosis del paladar, perforación del tabique nasal, adormecimiento de la cara, secreción purulenta nasal, ptosis palpebral, fiebre, afección de los pares craneales III, IV, V, VI y cefalea. Hay información de casos en infección por HIV, en especial por R. oryzae, consecutivos a implantación traumática y desarrollo de formas diseminadas con abscesos cerebrales.

Estudio micológico Los datos clínicos son fundamentales para el diagnóstico, mismo que debe ser confirmado con examen directo y estudio histopatológico; el cultivo define el género y la especie del agente causal, pero tiene mucha importancia la interpretación, pues estos hongos se encuentran muy difundidos. El examen directo se efectúa en esputo, mucosa nasal, tejido necrótico o fragmentos de piezas operatorias, líquido de lavado broncoalveolar, y en el aspirado de senos paranasales u otros exudados; los especímenes deben conservarse húmedos en solución salina o infusión cerebro-corazón y han de llevarse de inmediato al laboratorio. Se practica con solución de yodopovidona (Lugol) o hidróxido de potasio; quizá sea necesario para observarlos añadir una gota

Capítulo 22 Zigomicosis

de alcohol al 95% como secante para reducir las burbujas de aire; es muy útil la observación con negro de clorazol porque colorea los elementos micóticos con un tono grisáceo (figura 22-10). Se observan filamentos hialinos, cenocíticos o muy poco septados, largos y anchos de 10 a 20 micrómetros de diámetro, con contornos irregulares y paredes gruesas; pueden verse hifas deformadas y células globosas. El cultivo sólo resulta positivo en 30% de las muestras y se lleva a cabo a partir de tejido obtenido por desbridamiento o biopsia. Se emplean los medios habituales sin cicloheximida (Actidione); se incuban a temperatura ambiente, y en general crecen a 37 °C. Las colonias se hacen visibles a partir de las 12 a 18 h después de la siembra con excepción de Mucor circinelloides. Para inducir fructificación se utiliza agar líquido, agarpapa (patata), extracto de malta o Czapek. El crecimiento es rápido, los cultivos están completamente maduros a los 3 a 5 días; las colonias son elevadas, cubren toda la superficie del medio de cultivo, y llenan por completo la caja de Petri o el tubo (figura 22-4). Para demostrar su patogenicidad, se precisan aislamientos repetidos o seriados y constantes o la presencia del hongo en todos los tubos usados con ese fin.

275

A

B

Especies causales Rhizopus spp. Este género se relaciona a sustratos, como suelo, plantas y frutas; la mayor parte crece en cultivo aun a temperaturas altas. Se usa en la fermentación de alimentos, y es patógeno para animales y humanos. Da colonias de crecimiento rápido, algodonosas, al principio blancas y luego grisáceas o amarillentas, que cubren la superficie del agar. Se caracteriza por la presencia de estolones y rizoides muy pigmentados, así como por esporangióforos aislados o en grupos que nacen de manera directa de los nudos y están en la parte opuesta a los rizoides (figuras 22-1, 22-5 y 22-6A, B y C). El esporangio por lo general es globoso con apófisis y columela muy marcados; después de la rotura, la apófisis y la columela se colapsan en forma de sombrilla o sombrero chino; las esporangiosporas son globosas u ovoides, hialinas o de color café. Se han reconocido tres grupos: Rhizopus stolonifer (R. sexualis, R. americanus, R. nigricans), R. microsporus var. rhizopodiformis, y R. oryzae (R. arrhizus). Rhizopus oryzae (R. arrhizus, Went y Prinsen) tiene distribución mundial, con mayor prevalencia en lugares tropicales y subtropicales. Es el agente más frecuente de zigomicosis; causa 60% de los cultivos positivos y cerca de 90% de las modalidades rinocerebrales; ocasionalmente origina lesiones cerebrales en individuos con leucemia y en drogadictos.

Mucor spp. Dan colonias algodonosas de color blanco-amarillento y crecimiento rápido, las cuales se tornan oscuras con el desarrollo de los esporangios. Los esporangióforos son rectos, simples o

C

Figura 22-4. Mucor sp. A) y B) Dos aspectos del cultivo. C) Cultivo en pan.

ramificados. Este género y Rhizomucor tienen esporangios grandes (60 a 300 micrómetros), globosos o esféricos y sin apófisis, y con columela bien desarrollada; al romperse el esporangio queda un collarete conspicuo; las esporangiosporas son hialinas o de color café, globosas o elipsoidales, de paredes lisas o finamente ornamentadas (figuras 22-1, 22-4 y 22-5, 22-8A y B). Se diferencia de Lichteimia, Rhizopus y Rhi-

276

Sección V

Micosis oportunistas

Mycocladus (Absidia) spp.

Cunninghamella bertholletiae

Figura 22-5. Características específicas de Mucorales. Modificada de Segretain G. Paris: Institut Pasteur 1980.

zomucor por la ausencia de estolones y rizoides. Las claves para su identificación son crecimiento a 40 °C, esporangióforos mayores de 1 mm de altura, rizoides con ramificaciones secundarias y esporangios de 100 a 240 micrómetros de diámetro. Las especies más frecuentes son M. circinelloides y M. ramosissimus, y son raras M. rouxii y M. racemosus.

Lichtheimia spp. (Absidia) Tiene 21 especies, pero L. corymbifera (A. racemosa, Cohn, Saccardo y Trotter) es la única patógena para animales y humanos. Es de distribución universal y se observa con muy poca frecuencia. Se caracteriza por colonias algodonosas, de color blanco-grisáceo, de crecimiento rápido entre

35 y 52 °C; tiene estolones arqueados con esporangióforos más o menos verticilados, hialinos o pigmentados, que nacen en las zonas internodales, y rizoides escasos y difíciles de ser visualizados que se forman en el punto de contacto con el sustrato en el nudo (figuras 22-1, 22-5 y 22-7A); estas características lo separan de Rhizopus. Los esporangios son relativamente pequeños (10 a 40 micrómetros), globosos o piriformes, y se sostienen por una apófisis característica en forma de embudo y columela cónica; esto lo distingue de Mucor y Rhizomucor. Puede haber zigosporas de color rojo-café. Casi nunca genera enfermedad en humanos, pero puede ocasionar meningitis, lesiones cutáneas o renales en inmunodeficientes.

Capítulo 22 Zigomicosis

A

277

dos, rectos o curvos, con apófisis en embudo, columela hemisférica con un engrosamiento pigmentado subapical que constriñe el lumen del esporangióforo debajo de la apófisis; los rizoides son hialinos y las esporangiosporas, cilíndricas, al principio hialinas y luego pigmentadas (figura 22-9).

Rhizomucor spp. (De Hoog, Guarro, 1995)

B

El género Rhizomucor originalmente se describió como Mucor, del que se distingue por la presencia de estolones y rizoides poco desarrollados en la base de los esporangióforos, y por la termotolerancia de sus tres especies: R. miehei, R. pusillus y R. tauricus. Las tres son en potencia patógenas para animales y humanos. Rhizomucor pusillus tiene distribución mundial, el micelio es de color gris a gris-café; los esporangióforos son simpodiales, pigmentados y ramificados, con un tabique debajo del esporangio globoso; la columela es oval o piriforme; las esporangiosporas, hialinas y globosas. Puede haber zigosporas y asimila sacarosa. R. miehei es raro, causa mastitis bovina, y da zigosporas de color rojo o café globosas (figura 22-7B).

A

C

B

Figura 22-6. Rhizopus sp. A) Rizoides, esporangios esféricos. B) Colapso de esporangios en “sombrilla” y “sombrero chino”. C) Observación con dermatoscopio.

Apophysomyces elegans (Misra, Srivastava, Latas, 1979) Este hongo se ha relacionado con quemaduras, lesiones de la pared abdominal y osteomielitis, no con diabetes. El factor predisponente de mayor importancia es la implantación traumática cutánea; se han descrito 13 casos. La colonia es de color blanco-cremoso, y crece con rapidez a 42 °C. Tiene esporangios piriformes, con esporangióforos no ramifica-

Figura 22-7. A) Lichteimia sp., esporangios piriformes y apófisis muy marcadas. B) Rhizomucor sp.

278

Sección V

Micosis oportunistas

Cunninghamella bertholletiae (C. elegans) (Domsch, Gams, Anderson, 1980 [Stadel]) El género Cunninghamella tiene siete especies, pero sólo una causa enfermedad en humanos y animales. Se relaciona con implantación traumática e inmunosupresión. Se aísla en zonas de clima mediterráneo o subtropical. El género se caracteriza por colonias de crecimiento rápido, de color blanco o gris, con esporangióforos rectos y ramificados, que terminan en vesículas piriformes o globosas donde se desarrollan esporangiolas globosas u ovoides, finamente equinuladas o de paredes lisas (figuras 22-5 y 22-8C). Puede haber zigosporas y clamidoconidios.

Mortierella wolfii (Mehrotra, Baijal, 1963) El género Mortierella tiene alrededor de 90 especies, pertenece a la familia Mortierellaceae. Se caracteriza por colonias de crecimiento rápido, de color gris-amarillento, que dan el aspecto de olas o lóbulos; produce esporangióforos simples

A

o ramificados con esporangios pequeños sin columela; se observa un collarete cuando se rompen; las esporangiosporas son globosas o elipsoidales. Puede haber clamidoconidios. Sólo M. wolfii es patógena para animales, y ocasiona aborto micótico bovino, neumonía y micosis sistémica.

Saksenaea vasiformis (Saksena, 1953) Esta especie tiene distribución mundial. Se ha relacionado a lesiones postraumáticas cutáneas y subcutáneas, celulitis necrosante e infección rinocerebral; se han descrito 16 casos. El género se caracteriza por colonias de crecimiento rápido, de color blanco con pigmento en el reverso, esporangios en forma de botella con columela y rizoides simples y pigmentados, columela prominente en forma de domo, y esporangiosporas pequeñas y oblongas (figura 22-5). La identificación es difícil, pues con frecuencia no esporula en el primoaislamiento; se debe subcultivar en agar-papa, harina de maíz (corn meal) o Czapek.

C

B D

Figura 22-8. Mucor sp. A) Esporangios globulosos. B) No hay apófisis. C) Cuninghamella sp. D) Syncephalastrum sp.

Capítulo 22 Zigomicosis

Syncephalastrum racemosum Sólo se conoce la especie S. racemosum. Las colonias son blancas o grises, crecen entre 20 y 40 °C. Se caracteriza por un esporangióforo que termina en una vesícula de 20 a 30 micrómetros o merosporangio, en donde nacen esporangiosporas en cadenas que dan la impresión de una cabeza aspergilar (figuras 22-5 y 22-8D). Es conveniente observar con la lupa del microscopio a través de las paredes del tubo, pues esta maniobra permite percatarse de la presencia de esporangios. En el examen microscópico se observan filamentos muy gruesos sin tabiques (cenocíticos) o muy pocos de ellos y ramificaciones onduladas. Cuando existe esporulación, se encuentra formación homotálica o heterotálica de zigosporas y es muy importante describir las estructuras asexuadas de reproducción, como esporangióforo (esporocistóforo), esporangio (esporocisto) y esporangiosporas (figuras 22-1 y 22-5).

279

A menudo es muy difícil clasificar la especie, pues se basa en pequeños detalles morfológicos o en propiedades fisiológicas (cuadros 22-4 y 22-5); muchas veces sólo se identifica el género (figuras 22-6 a 22-9).

Datos histopatológicos La imagen determinante es la presencia de trombosis capilar e hifas fúngicas en la luz de los vasos o en las lesiones. La necrosis es supurativa con infiltrados inflamatorios de neutrófilos y eosinófilos; se observa edema, y a veces células epitelioides y gigantes. Los filamentos son largos y gruesos, miden 10 a 25 micrómetros de diámetro, muestran pocos tabiques, y adoptan forma de listón (figura 22-10), en ocasiones el tejido procesado puede estar doblado o muy comprimido, entonces los filamentos tienen el aspecto de hifas septadas (y se confunden con Aspergillus). Se pueden ver clamidoconidios de 15 a 30 micrómetros de diámetro y a

CUADRO 22-4. Características de los mucorales más frecuentes.

Hongo

Esporangiosporas Columela

Apófisis

Esporangio

Ramificación de esporangióforos

Color de la colonia

Presencia Temperatude ra máxima zigospode ras crecimiento

Otras

Ausente Casi esféricas (3 a 5 micrómetros)

Oval o piriforme

Esférico, café En umbela (sombrilla) (50 a 80 micrómetros)

Café oscuro

Sí‡

54 a 58 °C

Rizoides más pequeños

Muy L. corymbifera Esféricas o notoalargadas (Absidia ria. (3 a 5 micrómecorymbifeAlartros) ra)† gada

Hemisférica o cónica

Piriforme. Translúcido (20 a 50 micrómetros)

Blanco a gris Gris a negro

Sí‡

48 a 52 °C

Esporangióforo muy ramificado

Piriforme

Esférico, negro (80 a 120 micrómetros)

Gris a negro

No

52 °C

No

42 a 44 °C

Rhizomucor pusillus*

Corta, truncada

Rhizopus rhizopodiformis†

Casi esféricas. Iisas (4 a 6 micrómetros)

Rhizopus oryzae/ arrhizus†

Corta sin Casi esférica Esférico, gris Ramificado Café a Anguladas y en nudos gris rotura (140 a 200 estriadas (5 a micróme9 micrómetros) tros)

Collarete en sombrero chino

* En especie de Rhizopus, el micelio presenta estolones y rizoides, es decir, ramificaciones en la superficie u órganos de fijación, que semejan raíces. Los rizoides y racimos de esporangióforos tienen un mismo origen o nudo. Los esporangióforos no son ramificados y a menudo son angulares con surcos longitudinales. Los esporangios son esféricos, con apófisis poco notorias. Si existen zigosporas, tienen suspensores desiguales (figuras 22-1, 22-2 y 22-6). † En Lichteimia (Absidia) sp., los estolones y los rizoides son translúcidos y difícilmente visibles. Los esporangióforos son muy ramificados. Los esporangios son piriformes y las apófisis muy marcadas (figuras 22-1, 22-2 y 22-7). ‡ Especies de Mucor y de Rhizomucor: no se presentan estolones ni rizoides característicos. Los esporangióforos nacen de manera directa del sustrato, son ramificados. Los esporangios son globulosos, no hay apófisis. Si se observan zigosporas, provienen de gametangios isogámicos (figuras 22-1, 22-2 y 22-8). Saksenaea vasiformis, hongo hialino con esporangióforos de 5 a 10 micrómetros de ancho por 25 a 65 micrómetros de largo en forma de domo, con cuello largo, las esporangiosporas son oblongas o rectangulares, los rizoides son dicotómicamente ramificados y pigmentados. Temperatura máxima de crecimiento: 44 °C.

280

Sección V

Micosis oportunistas

CUADRO 22-5. Propiedades fisiológicas de los mucorales más frecuentes. Utilización

Rhizomucor pusillus Lichteimia corymbifera (Absidia corymbifera) Rhizopus rhizopodiformis Rhizopus oryzae/ arrhizus

Sacarosa + −

Melibiosa + +

Lactosa + +

Rafinosa + +

Etanol − −

Nitrato + +

Síntesis de tiamina + −

Hidrólisis de caseína − +

− −o+

− V

− −

− −o+

+ +

+ +

+ +

+, positivo; −, negativo; V, variable.

A

veces, material eosinófilo rodeando las hifas. Es mejor la observación con PAS (ácido peryódico de Schiff ) y tinción de Gomori-Grocott.

Datos de laboratorio

B

Figura 22-9. A) Rhizomucor sp. B) Rhizopus stolonifer. C) Ilustración de A. elegans.

No existen estudios serológicos específicos; se tienen estudios caseros tipo prueba de enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay) para detectar anticuerpos. Los nuevos métodos de biología molecular han demostrado ser una herramienta importante para la identificación de especies fúngicas en fluidos y tejidos, en especial los basados en la amplificación y análisis de ácido desoxirribonucleico (DNA). La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite el análisis de los ácidos nucleicos, cuyos estudios moleculares ponen de manifiesto: estudios filogenéticos, taxonómicos, epidemiología molecular y genética poblacional. Se han desarrollado técnicas moleculares para su identificación como polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism), reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (PCRRFLP, del inglés polymerase chain reaction y restriction fragment length polymorphism), PCR semianidada (del inglés, SemiNested PCR), ), la cual identifica la subunidad 18S del rDNA, o el estudio gen del citocromo B (en muestras de tejido fijadas en parafina, con una sensibilidad de 100% y especificidad de 92%) y estudio del espaciador transcrito interno (ITS, del inglés internally transcribed spacer) y externo (ETS, del inglés, external transcribed spacer). También se usan para la detección de mucorales, diferentes regiones de DNA, incluyendo el DNA ribosomal. La importancia de emplear rDNA se fundamenta en que los ribosomas son considerados regiones altamente conservadas y sirven como puntos de referencia para estudios de divergencia evolutiva. Las subunidades (5.8S, 18S y 25S) del rDNA son empleadas junto con los espaciadores transcritos internos y externos (ITS y ETS), respectivamente; se ha visto que las secuencias de las regiones ITS-1 tienen una varia-

Capítulo 22 Zigomicosis

ción de 132 hasta 269 pb, mientras que la región ITS2 fue de 173 a 257 pb de longitud. De igual forma, el uso de iniciadores dirigidos hacia las regiones fúngicas (ITS1 e ITS4) del gen 18S y 28S rRNA y de regiones conservadas dentro del citocromo de los mucorales ha demostrado ser altamente específico y útil para la diferenciación de una variedad de patógenos fúngicos.

281

A

Estudios de imagen Es conveniente el estudio radiográfico o la broncoscopia fibróptica. En el cráneo, la radiografía revela opacidad de senos paranasales sin nivel hidroaéreo; se diagnostica sinusitis paranasal, pansinusitis y pueden existir lesiones osteolíticas. La tomografía computarizada (TC) muestra sinusitis o pansinusitis, engrosamiento periorbitario y de las mucosas con niveles hidroaéreos, tabique nasal perforado, erosión ósea o destrucción orbitaria (figura 22-10C). En los pulmones los patrones radiológicos son múltiples: consolidaciones lobares, infiltrados difusos inespecíficos, cavidades, nódulos e infartos pulmonares. Con tomografía axial computarizada (TAC) se observan nódulos, derrames pleurales y un signo conocido como “signo del halo” el cual consiste en un halo hipodenso que rodea una masa hiperdensa y que se relaciona con riesgo aumentado de hemoptisis masiva. También es útil la TAC de senos paranasales, pulmones y huesos.

B

Diagnóstico diferencial Rinoescleroma, linfomas, micobacteriosis cutánea ulcerosa, aspergilosis pulmonar (figura 23-1), amebiasis o infarto intestinal y úlcera gástrica. En presentaciones cutáneas, con edema hemorrágico agudo de la infancia, pioderma gangrenoso ampolloso, eritema multiforme, hemangioma hemosiderótico targetoide, síndrome de Lyell, enfermedad de Behçet, lupus eritematoso, síndrome de Rowell y lesiones por radiación.

Complicaciones

C

Infección bacteriana o por Candida agregada.

Tratamiento Debe iniciarse de inmediato luego del diagnóstico; se enfoca por lo regular en tratar la enfermedad subyacente, en particular control de diabetes y de acidosis, y suspensión de los tratamientos con deferoxamina cuando sea el caso. Es necesario instituir a la vez medidas quirúrgicas, como desbridamiento; el tratamiento quirúrgico debe ser enérgico y oportuno, por eso la decisión de cuánto tejido quitar es crucial, dado que la intervención quirúrgica junto con el tratamiento médico da un índice de curación de 50 a 85%; en cambio, las probabilidades de recuperación en leucémicos son mínimas. El fármaco básico es la anfotericina B, 1 a 1.5 mg/kg/día con los riesgos mencionados en el capítulo 35; se continúa 2 o 3 semanas más después de la desaparición de los signos. Se toleran mejor la anfotericina B liposomal, con dosis de

Figura 22-10. A) Mucormicosis, filamentos cenocíticos en examen directo con negro de clorazol. B) Biopsia (PAS 100×). C) TAC, afección de órbita.

282

Sección V

Micosis oportunistas

más de 3 a 5 mg/kg/día durante 8 a 10 semanas. En formas pulmonares se han empleado nebulizaciones de anfotericina, 50 mg/día o resección quirúrgica con instilación intrapulmonar posoperatoria del fármaco. En las pruebas de sensibilidad a los antimicóticos, Rhizopus y Cunninghamella han mostrado resistencia alta a anfotericina B. También se emplea ketoconazol, 400 mg; fluconazol, 150 a 400 mg, o itraconazol, 200 mg al día, para el control posterior de la enfermedad. En lesiones sólo cutáneas, los porcentajes de curación son de 69%. Ante lesiones necróticas se recomienda tratamiento médico-quirúrgico con utilización de anfotericina B. En estos casos, también se ha usado oxigenación hiperbárica, interferón-γ, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, yoduro de potasio e incluso cauterización. Hoy día se considera que el posaconazol (200 mg cuatro veces al día por vía oral) es el mejor fármaco cuando no se tolera la anfotericina B, especialmente en Rhizopus sp. (con una concentración media inhibitoria 100 mg%), glucosa normal y pleocitosis. Las pruebas séricas para búsqueda de anticuerpos son útiles en pacientes alérgicos y las pruebas de antígenos lo son en las modalidades invasivas. Los polisacáridos galactomananos son termoestables y correlacionan con la prolife-

ración del hongo y pueden detectarse mediante ensayos inmunoenzimáticos en varios fluidos corporales como el líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre y líquido de lavado broncoalveolar. Un resultado con un valor igual o mayor a 0.8 ng/ml o dos resultados consecutivos de 0.5 ng/ml tienen una especificidad de 97.5-99% y sensibilidad de 92.1-94% y no se ve influenciado por tratamientos profilácticos. Tales alteraciones en ocasiones preceden hasta por ocho días a las manifestaciones radiológicas y los valores aumentados constantes anticipan un mal pronóstico, sobre todo en neutropénicos; sin embargo, puede haber resultados positivos

Capítulo 23 Aspergilosis

297

falsos por tratamientos con beta lactámicos, enfermedad injerto contra huésped con involucro intestinal e infecciones por otras especies fúngicas como Penicillium, Histoplasma o Crytococcus. Por inmunodifusión se encuentran anticuerpos precipitantes (figura 5-13). En pacientes con aspergiloma y con aspergilosis pulmonar se presentan títulos de anticuerpos de 1:80 a 1:640; la inmunoelectroforesis con antígenos específicos confirma la participación causal de A. fumigatus al hallarse varias bandas de precipitación; cuando sólo hay 1 o 2 arcos, se deben caracterizar con catalasa y quimiotripsina. Otra opción es la contrainmunoelectroforesis (figura 5-12). En los enfermos con aspergiloma las bandas desaparecen después de la intervención quirúrgica. Si los títulos de anticuerpos son altos, también se detectan con enzimoinmunoanálisis de absorción

Figura 23-6. Colonia de Aspergillus terreus.

CUADRO 23-2. Características de las especies de Aspergillus que actúan más a menudo como patógenos. Colonia

A. fumigatus Plano, aterciopelado, algodonoso Verde botella, blanco grisáceo Incoloro, rojo amarillento Corto, liso, incoloro. 300 micrómetros Mazo o domo

A. nidulans A. flavus Plano, Pulverulento aterciopelado

A. niger Punteado negro

A. versicolor A. terreus A. clavatus Aterciopela Aterciopelado Granuloso o do, flocoso pulverulento

Verde amarillento

Blanco amarillento

Verde Azul verdoso Café grisáceo o amarillen- (marrón) achocolatado to Incoloro, rojo Café Sin pigmento amarillento Regular, 600 Liso, regular Largo micrómetros cenocítico

Fiálides

Una serie, paralelas

Dos series, paralelas

Conidios

Globosos, Globosos, equinulados, equinula dos, verdes verdes

Aspecto

Color

Reverso Reproduc ción asexuada

Conidióforo

Vesícula

Reproduc ción sexuada

Cleistotecios

Ascosporas Células en avellana Esclerotes Otras

Temperatura 37 a 50 °C de desarrollo óptimo

Verde amarillento

Rojo púrpura Incoloro, café Incoloro, amarillento amarillento Largo, 1.5 a Regular, Muy corto, 3 mm pared liso, café, rugosa 600 micrómetros Hemiesférica Esférica Globosa

Piriformes o Globosos, negros globosos, verdes amarillentos

Hemiesférica Alargada en forma de de 10 a 16 micrómetros clava Dos series Una serie de fiálides grandes con cadenas cortas de conidios Lisos, cubren Elípticos Globosos o equinulados, 2/3 de la superficie de verdosos la vesícula

Blanco a negro 37 °C

37 °C

1 a 2 series radiadas

Dos series radiadas

Elíptica (en cabeza de serpiente) Dos series

Globoso, café, 130 micrómetros Rojizas 20 micrómetros

30 a 37 °C

37 °C

25 a 37 °C

298

Sección V

Micosis oportunistas

A

B

A

B

C Figura 23-7. Aspergillus flavus. A) Conidióforo rugoso, vesícula esférica. B) Cabeza aspergilar con dos hileras de fiálides.

(ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay), enzimoinmunoanálisis por electrodifusión (ELIEDA, del inglés enzyme-linked-immuno-electro-diffusion-assay) o fijación del complemento. Puede llevarse a cabo búsqueda de

Figura 23-9. Aspergillus nidulans. A) Conidióforo sinuoso, pigmentado, vesícula hemiesférica. B) Conidióforo pigmentado, células en avellana (Hulle). C) Peritecio y ascosporas.

Figura 23-8. Aspergillus fumigatus, vesícula en forma de mazo, una serie paralela de fiálides.

1,3-β-d-glucanos por métodos colorimétricos y se considera positivo cuando los niveles son iguales o superiores a 7 pg/ml y con un valor predictivo negativo de 100%. Pueden llevarse a cabo inmunofiltración e inmunofluorescencia indirecta y aglutinación de partículas de látex (Pastorex®), el enzimoinmunoanálisis (EIA, del inglés enzyme immunoassay), ELISA doble-emparedado (double sandwich ELISA, Platelia®) para galactomananos, análisis de anticuerpos

Capítulo 23 Aspergilosis

Figura 23-10. Aspergillus niger, cabeza globosa, fiálides radiadas, esporas oscuras.

monoclonales contra 1,3β-d-glucanos, y se encuentra en estudio el análisis de concentraciones de lectina ligada a manosa (MBL, del inglés mannose binding-lectin) cuya deficiencia se ha relacionado con formas invasivas.

Biología molecular A fin de diferenciar especies en muestras de cultivo o incluso en tejidos, se usan técnicas de biología molecular

A

299

como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction [aunque presenta una sensibilidad de 65-100% y especificidad de 64-98%, por lo que no está validada para su uso sistemático en laboratorios]). Con la finalidad de mejorar la sensibilidad y especificidad, la mayor parte de estos estudios emplea genes ribosomales mediante la extracción de rDNA (18S, 28S, 5.8S) y el estudio de las regiones del espaciador interno transcrito (ITS, regiones ITS1 e ITS2). El género Aspergillus se ha analizado con técnicas de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism) del DNA mitocondrial (mtDNA), lo que indica que esta técnica es muy útil para investigar sus relaciones filogénicas; sin embargo, el RFLP no permite resolver los problemas taxonómicos. A. niger se clasificó originalmente en dos grupos y luego en 13; A. fumigatus en tres tipos, y A. flavus y A. parasiticus son dos especies diferentes. A. fumigatus tiene una ribonucleoproteína de 18 kDa que se detecta con PCR usando un fragmento de 26S DNA ribosomal (rDNA). Otras variantes son la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés, polymerase chain reaction), como PCR anidada (Nested PCR) y PCR en tiempo real (RTqPCR). El empleo de la técnica de RTq-PCR dirigido a la región ITS-2 se ha desarrollado para la detección y diferenciación de las especies del género Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans, A. niger y A. terreus), usando la plataforma de ROCHE® con el instrumento LightCycler®. De igual forma, la combinación por diversas técnicas como la PCR-EIA ha demostrado su utilidad antes de iniciar tratamiento y con fines de analizar la epidemiología molecular de estos agentes. Por PCR y secuenciación del gen de β-tubulina se identificó una especie nueva: Aspergillus nomius.

Estudios de imagen

B

Figura 23-11. Hifas in vivo de Aspergillus. A) Ramificaciones dicotómicas (PAS 40×). B) Ramificaciones en brocha (PAS 40×).

Las radiografías son de mucha utilidad. En las modalidades alérgicas existen infiltrados transitorios y fibrosis. En las modalidades neumónicas se observan múltiples infiltrados focales; zonas de consolidación, a veces con halos más atenuados, y es rara la cavitación. El aspergiloma se localiza de preferencia en el lóbulo superior; se observa como una zona redondeada con opacidad interna y una zona radiotransparente en forma de cayado o medialuna en la parte apical (signo del cascabel o de Monod [figura 23-12]), esta última depende de la presencia del aire y se observa en 60-96% de los pacientes con afección pulmonar. Si se coloca al paciente en posición de Trendelenburg, se aprecia que la masa opaca cambia de tamaño y la zona radiotransparente se desplaza. En los broncogramas, se observan bronquiectasias cilíndricas. En presentaciones invasivas el mejor estudio es la tomografía computarizada de alta resolución, con una

300

Sección V

Micosis oportunistas

Figura 23-12. Signo de Monod o del cascabel (TAC).

sensibilidad de 87%, sobre todo para la detección de lesiones pulmonares.

Diagnóstico diferencial Neoplasias, quiste hidatídico, tuberculoma, hematoma intracavitario, actinomicosis, nocardiosis, seudallescheriasis broncopulmonar, histoplasmomas o bola fúngica. En lesiones cutáneas, con ectima gangrenoso, eritema nudoso, lepra, criptococosis, zigomicosis cutáneas (figura 22-4), micobacteriosis y blastomicosis (figura 19-2). En formas invasivas debe diferenciarse de coccidioidomicosis, histoplasmosis, mucormicosis y tuberculosis miliar. En el estudio histopatológico debe diferenciarse de mucorales o entomophthorales, Candida y otros hongos oportunistas como P. boydii y Fusarium.

Complicaciones Se relaciona con tuberculosis, cáncer, sarcoidosis, bronquiectasias o zigomicosis; en modalidades diseminadas, con sepsis.

Tratamiento Depende del cuadro clínico. En las presentaciones alérgicas, se proporcionan broncodilatadores, antihistamínicos como el cromoglicato disódico o glucocorticoides como la prednisona, 25 mg/día por vía oral durante una semana, con reducción progresiva. No se ha probado que los antifúngicos sean útiles. En las otras modalidades ningún fármaco es altamente eficaz; se usan con resultados variables: yoduro de potasio, 3 g/día; anfotericina B; 5-fluorocitosina, sola o combinada con rifampicina; ketoconazol, 200 a 400 mg/día o itraconazol, 200 a 400 mg/día, ambos por vía oral (cap. 35). Estos dos últimos no deben combinarse con anfotericina B, pues actúan como antagonistas. En aspergiloma se obtiene curación con resección quirúrgica o lobectomía. Es discutido el beneficio, dado el costo,

de la anfotericina B liposomal (AmBisome®), y de la anfotericina de complejos lipídicos (Abelcet®) y de dispersión coloidal o vesículas lipídicas (Amphosil®) como tratamientos alternativos al desoxicolato; sin embargo, es muy importante considerarlas en pacientes con trasplante que reciben otros medicamentos nefrotóxicos, en especial ciclosporina A; la dosis que se recomienda de anfotericina B de dispersión coloidal es de 4 a 6 mg/kg de peso corporal al día, pero se puede incrementar con seguridad hasta 7.5 mg/kg/día. El fluconazol no es tan eficaz, por lo que la posible solución es el uso de anfotericina B en aerosol; itraconazol, o terbinafina. En aspergilosis invasivas se administra anfotericina B, 0.25-0.75 mg/kg/día o sus formas liposomales, con una dosis de 3-5 mg/kg/día; así como voriconazol (con una eficacia comparable e incluso superior a la de la anfotericina), 6 mg/kg por vía intravenosa (IV) durante dos días, luego 3 a 4 mg/kg durante 2 a 14 semanas y hasta por seis meses. Ante aspergilosis pulmonar invasiva subaguda y crónica se administra en dosis de 200 mg dos veces al día por periodos de 4 a 24 semanas; la dosis pediátrica es de 7 mg/kg/día; los efectos adversos pueden incluir trastornos visuales y hepáticos, así como erupciones cutáneas; se considera más útil que la anfotericina, y genera menos efectos tóxicos. También puede emplearse posaconazol, 800 mg/día por vía oral, sobre todo en pacientes trasplantados con aspergilosis invasivas, tanto en forma terapéutica como profiláctica. Otras opciones constituyen la caspofungina y micafungina; la primera se usa en aspergilosis invasiva y como profiláctico ante Aspergillus. Se recomienda una dosis de impregnación de 70 mg/día, y luego 50 mg/día por 1 a 2 semanas; en caso de daño hepático grado B o mayor en la escala de Child-Pugh, se recomienda disminuir la dosis a 35 mg/día. Se ha mejorado la supervivencia cuando la caspofungina se combina con anfotericina B o voriconazol. Para el tratamiento de onicomicosis son útiles el itraconazol y la terbinafina en las mismas dosis que para el tratamiento de onicomicosis dermatofíticas, con o sin tratamiento tópico relacionado a base de ciclopiroxolamina o amorolfina en laca (cap. 6). En aspergilosis cutánea se emplea el mismo esquema que para formas pulmonares. Otras posibilidades futuras son el ravuconazol, la micafungina y el albaconazol. No está justificado el tratamiento empírico ante fiebre persistente y neutropenia. La piedra angular del tratamiento es ante todo el diagnóstico temprano; la restauración de la inmunidad, como supresión de la granulocitopenia en enfermedades hemáticas; la creación de nuevas estrategias, así como el conocimiento de las interacciones, la toxicidad y el costo de los nuevos antifúngicos.

Pronóstico Las modalidades alérgicas son benignas y crónicas. El aspergiloma tiene evolución crónica, pero puede haber muerte por hemoptisis. En inmunodeficientes, la aspergilo-

Capítulo 23 Aspergilosis

sis pulmonar resulta mortal (80%) en 1 a 2 semanas. Publicaciones recientes documentan un índice de resistencia en Europa de A. fumigatus de 6 a 12.8% en pacientes con formas invasivas; esta resistencia se ha relacionado con el uso de plaguicidas (piperazinas, piridinas y pirimidinas, que actúan de un modo semejante al de los azoles); residuos de azoles en alimentos y tratamientos antimicóticos insuficientes.

Prevención Dado que los hongos se encuentran en el ambiente o en el agua, es muy difícil establecer medidas preventivas. Se deben evitar los silos que son fuentes de infección. Es necesario impedir que los animales consuman granos contaminados; algunos de los cereales, nueces y especias (pimienta)

301

también pueden estar contaminados, por lo que no son para consumo humano. En los hospitales deben prohibirse las plantas en las habitaciones; es necesario instalar filtros de aire que reduzcan el número de partículas suspendidas en el aire en los cuartos de pacientes en riesgo; si hay construcciones o modificaciones es preciso usar barreras protectoras. En sujetos con trasplante de riñón, las infecciones diseminadas se previenen con el empleo de posaconazol, anfotericina B en aerosol o por vía intravenosa en dosis bajas, o con itraconazol por vía oral y anfotericina B por vía intranasal; son mejores que la nistatina y el ketoconazol. Se efectúa descontaminación local con 8-quinolinato de cobre. En sujetos con grandes quemaduras se ha proporcionado ketoconazol, 100 mg/día por vía oral, pero podrían utilizarse los derivados triazólicos.

Bibliografía Barnes PD, Marr KA. Aspergillosis: Spectrum of disease, diagnosis and treatment. Infect Clin Dis North Am 2006; 20:545-561. Beyer J, Schwartz S et al. Strategies in prevention of invasive pulmonary aspergillosis in immunosuppressed or neutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:911-917. Blin N, Morineau N, Gaillard F et al. Disseminated mucormycosis associated with invasive pulmonary aspergillosis in a patient treated for post-transplant high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 2004; 45: 2161-2163. Bonifaz A. Micología médica básica 3a ed. México. McGrawHill 2009; 347.

Buchheidt D, Hummel M, Schleiermacher D et al. Prospective clinical evaluation of LightCycler TM-mediated polymerase chain reaction assay, a nested-PCR assay and galactomannan enzyme-linked immunosorbent assay for detection of invasive aspergillosis in neutropenic cancer patients and haematological stem cell transplant recipients. Br. J. Haematol 2004; 125:196-202. Castrillón-Rivera LR, Palma-Ramos A. La respuesta inmune en las micosis. En: Méndez-Tovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. Actualidades en Micología Médica 5ta ed. México. Editorial de la Facultad de Medicina UNAM 2010:71-82.

Del Bono V. Invasive aspergillosis: diagnosis, prophylaxis and treatment. Curr Opin Hematol 2008; 15(6):586-593. Denning DW, Marr KA, Lau WM et al. Micafungin (MK463) alone or in combination with other systemic antifungal agents, for the treatment of acute invasive aspergillosis. J Infect 2006; 53:337-349. Duarte-Escalante E, Zúñiga G, Nava-Ramírez O, Córdoba S, Refojo N, Arenas R, Delhaes L, Reyes-Mota MR. Population structure and diversity of the pathogenic fungus Aspergillus fumigatus isolated from different sources and

geographic origins. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 2009; 104(3):427-433, Galimberti R, Torre AC, Baztán MC, Rodríguez-Chiappetta F. Emerging systemic fungal infections. Clin Dermatol 2012; 30:633-650. Gargani Y, Bishop P, Denning DW. Too Many Mouldy Joints – Marijuana Mediterr. J Hematol Infect Dis 2011; 3:1-4. Goodley JM, Clayton YM, Hay RJ. Environmental sampling for Aspergillus during building construction on a hospital site. J Hosp Infect 1994; 26:27-35. Grossman ME, Fithian EC, Behrens C, Bissinger J, Fracaro M, Neuh C. Primary cutaneous aspergillosis in six leukemic children. J Am Acad Derm 1985; 12:313-318. Guazzelli LS, Unis G, Xavier MO et al. Fungus ball in HIVinfected patients. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2009; 51(6):345-348. Gurwith M. Clinical efficacy of amphotericin B colloidal dispersion against infections caused by Aspergillus spp. Chemotherapy 1999; 45 (Suppl I):34-38. Harari S. Current strategies in the treatment of invasive Aspergillus infections in immunocompromised patients. Drugs 1999; 58(4):621-631. Hay RJ. The prevention of invasive aspergillosis-a realistic goal? J Antimicrob Chemother 1993; 32:515-517. Hoenigl M, Seeber K, Koidl C, Buzina W et al. Sensitivity of galactomannan enzyme immunoassay for diagnosing breakthrough invasive aspergillosis under antifungal prophylaxis and empirical therapy. Mycoses 2013; 1-6. Kainer MA, Reagan DR, Nguyen DB et al. Fungal Infections Associated with Contaminated Methylprednisolone in Tennessee. N Engl J Med 2012; 367:2194-203. Khanna S, Oberoi JK, Datta S et al. Variables affecting the performance of galactomannan assay in high-risk patients at a Tertiary Care Centre in India. Indian J Med Microbiol 2013; 31: 34-39.

302

Sección V

Micosis oportunistas

Kumar M, Shukla PK. Use of PCR targeting of internal transcribed spacer regions and single-stranded conformation polymorphism analysis of sequence variation in different regions of rRNA genes in fungi for rapid diagnosis of mycotic keratitis. J Clin Microbiol 2005; 43:662-668. Lal-Khatri M, Stefanato CM, Benghazeil M et al. Cutaneous and paranasal aspergillosis in an immunocompetent patient. Int J Dermatol 2000; 39:846-858. Lambourne J. Association of mannose binding- lectin deficiency with acute invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2009; 49(10):1486-1491. Latge JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev 1999; 12(2):310-350. López-Martínez R, Mendez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares LR. Micología Médica. Procedimientos para el diagnóstico de laboratorio. 2a ed. México. Trillas 2006:116-121.

Marr KA, Boeckh H, Carter RA et al. Combination anti-fungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infec Dis 2004; 39:797-802. Mezger M, Einsele H, Loeffler J. Genetic susceptibility to infections with Aspergillus fumigatus. Crit Rev Microbiol 2010; 36 (2):168-177. Negroni R, Arechavala A, Mujica MT et al. Aspergilosis pulmonar crónica por Aspergillus nomius en un paciente con feohifomicosis diseminada resistente a los antifúngicos. Rev Pat Trop 2012; 41(4):491-503.

Regnard JF, Icard P, Nicolosi M et al. Aspergilloma: A series of 89 surgical cases. Ann Thorac Surg 2000; 69(3):898-903. Richardson MD. Aspergilosis. En: Merz GM, Hay RJ (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Arnold 2005:686-738.

Roilides E, Farmaki E. Human immunodeficiency virus infection and cutaneous aspergillosis [editorial]. Arch Dermatol 2000; 136(3):412-414. Sambatakou H, Dupont B, Lode H. Voriconazole treatment for subacute invasive and chronic pulmonary aspergillosis. Am J Med 2006; 119(6):527. Thompton CR. Detection of invasive aspergillosis. Adv Appl Microbiol 2010; 70:187-216. Toriello C. Mecanismos de patogenicidad en hongos patógenos humanos. En: Méndez-Tovar LJ, López-Martínez R, Hernández-Hernández F. Actualidades en Micología Médica 5a ed. México. Editorial de la Facultad de Medicina UNAM 2010:53-62.

Van den Bergh MF, Verweij PE, Voss A. Epidemiology of nosocomial fungal infections: Invasive aspergillosis and the environment. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34(3):221-227. Verweij PE, Snelders E, Kema GHJ et al. Azole resistance in Aspergillus fumigatus: a side-effect of environmental fungicide use? Lancet Infect Dis 2009; 9:789-795. White PL, Bretagne S, Klingspor L et al. On behalf of the European Aspergillus PCR Initiative. Aspergillus PCR: One Step Closer to Standardization. J Clin Microbiol 2010; 48(4):1231-1240.

SECCIÓN

VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias Contenido Capítulo 24 Actinomicosis

Capítulo 27 E ritrasma

Capítulo 25 N ocardiosis

Capítulo 28 Tricomicosis ax ilar

Capítulo 26 B otriomicosis

Capítulo 29 Q ueratólisis p unteada

La actinomicosis, el actinomicetoma y la nocardiosis son enfermedades no relacionadas desde los puntos de vista causal, epidemiológico y terapéutico. La primera es un paramicetoma; la segunda, una enfermedad granulomatosa crónica, y la tercera, fundamentalmente, una enferme-

dad sistémica. Existe confusión entre los clínicos y algunos autores al denominarlas de manera indistinta, cuando sólo por las razones que siguen se han estudiado juntas: los antecedentes históricos y la nomenclatura son comunes, y la imagen clínica y patológica puede ser similar.

CAPÍTULO

24

Actinomicosis

En 1826, D. J. Leblanc describió osteosarcomas en ganado vacuno, neoplasias quizá de origen actinomicótico. En 1845, el profesor Bernhard Rudolf Conrad von Langenbeck señaló la enfermedad en humanos, pero su trabajo se publicó 40 años después. Se atribuye a H. Lebert la descripción en 1857 del primer caso en humanos. En 1875, Theodor Cohn la describió en el conducto lagrimal y, sin cultivar el microorganismo, lo llamó Streptothrix foersteri. En 1876, Otto von Bollinger, un veterinario, reconoció el padecimiento como parasitario y lo denominó “mandíbula gibosa”; ahora se sabe que la intensa reacción fibrótica es el origen del aspecto tumoral y la consistencia leñosa. En 1877, Carl O. Harz, un botánico, describió la enfermedad en el ganado vacuno y, con base en el aspecto radiado del agente causal en el estudio histopatológico, lo denominó Actinomyces bovis; poco después Bollinger acuñó el término actinomicosis (aktinos, “rayo”, mykes, “hongo”).

En 1878, Sebastiano Rivolta y Miscellone usaron el nombre Discomyces bovis, y más tarde se retractaron y dejaron el anterior. En 1878, James Adolf Israel y Emile Ponfick describieron las actinomicosis en material de necropsia, comunicaron las características clínicas y anatomopatológicas en 38 pacientes, y reconocieron la similitud con la enfermedad en animales. James Adolf Israel, cirujano militar de Berlín, estudió bajo la tutela de von Langenbeck, acondicionó un tren a manera de hospital móvil o “Lazarettzug”; fue pionero en la cirugía renal y plástica, e instituyó técnicas de antisepsia en procedimientos invasivos urológicos. Emile Ponfick, patólogo y asistente de Friedrich Daniel von Recklinghausen y Rudolph Virchow, realizó estudios sobre la fisiopatogenia de la actinomicosis en humanos, y los publicó en el texto Die Actinomykose des Menschen, eine neue Infectionskrankheit. En 1889, O. Bujwid fue el primero en obtener un cultivo. En 1891, M. Wolf e Israel publicaron una extensa revi-

303

304

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

sión, señalaron la anaerobiosis del microorganismo causal e inoculaciones en conejos y conejillos de Indias (cobayos, cuyos). En ese mismo año, Eugen Woldeman Bostroem, profesor de anatomía patológica, publicó sus investigaciones acerca del aislamiento del microorganismo a partir de granos, pasto y suelo; generalizó el conocimiento del origen exógeno de la infección e identificó de manera errónea un microorganismo aerobio como A. bovis; durante cerca de 40 años se perpetuó esta equivocación en los libros de texto; hoy día se sabe que el aislado correspondió a Streptomyces. En 1896, Walther Kruse, bacteriólogo alemán, propuso el nombre de Actinomyces israelii para el actinomiceto anaerobio. En 1902, J. Lignieres y G. Spitz, en Argentina, describieron una enfermedad en el ganado que desde los puntos de vista clínico y anatomopatológico mimetizaba la actinomicosis bovina, y en 1910, Emile Brumpt denominó al agente causal Actinobacillus lignieresii. Ese año, Frederick T. Lord demostró in vitro el actinomiceto en amígdalas y dientes cariados de personas por lo demás sanas, y propuso el origen endógeno de las enfermedades. En 1911, Kurt Meyer aisló A. meyeri. En 1919, Breed y Conn propusieron el género Actinomyces y como especie tipo Actinomyces israelii. En 1920, el comité Winslow aceptó el género Actinomyces. V. Zachary Cope recopiló en 1938, 1 330 casos publicados hasta entonces y estableció las tres modalidades clínicas del proceso. En 1940, D. Erikson individualizó Actinomyces bovis para las cepas bovinas y A. israelii para las humanas. En 1944, A. Cornell y H. B. Schookhoff se refirieron a 68 casos de actinomicosis cardiaca documentados entre 1884 y ese año. En 1948, D. R. Nichols y W. E. Herrell introdujeron el tratamiento con penicilina. En 1949, William Bradshaw, un cirujano inglés, describió la presentación abdominal como una masa en la fosa iliaca derecha que presentaba fístulas que drenaban material purulento. En 1991 T. D. Fife y colaboradores describieron 19 casos adicionales de actinomicosis pericárdica estudiados de 1950 a ese año. En 1959, R. M. Montgomery y W. Welton caracterizaron la forma cutánea primaria y en 1973 S. R. Henderson describió la actinomicosis pélvico-uterina por uso de dispositivo intrauterino (DIU). En 1973 J.R. Brown hizo una revisión de 181 casos. En 1998, en la Universidad de Bonn, Alemania, se comunicaron los datos clínicos y microbiológicos de 3 329 casos en humanos estudiados entre 1984 y 1995. En 2006 A. Atespare, G. Keskin, C. Ercin y colaboradores describieron 15 casos en lengua. Estudios paleobiológicos de fósiles de Tyrannosaurus rex realizados en 2009 mostraron que las erosiones de la mandíbula que contribuyeron a su extinción no corresponden a actinomicosis, sino a infecciones por protozoarios parecidos a Trichomonas gallinae.

Sinonimia Mandíbula gibosa o leñosa, leptotricosis, estreptotricosis.

Definición Infección inflamatoria endógena polietiológica ocasionada por actinomicetos anaerobios, principalmente Actinomyces israelii en humanos y A. bovis en animales. Afecta la región cérvico-facial, tórax, abdomen o zona genitoperineal; excepcionalmente es cutánea primaria, o diseminada. Se caracteriza por aumento de volumen, deformación de la región, abscesos y orificios fistulosos que drenan un exudado seropurulento en el que se encuentran los elementos parasitarios llamados granos o gránulos de azufre. La evolución es crónica, con afinidad por huesos y sensibilidad a los antibacterianos.

Datos epidemiológicos Es cosmopolita; predomina fuera de los trópicos. La incidencia ha disminuido quizá por el uso indiscriminado de antibióticos y la mejor higiene bucodental. Hoy día, los casos son esporádicos. Afecta a cualquier edad, pero es rara antes de los 10 años de edad y después de los 70; el paciente más joven registrado tenía 1.5 meses de edad, y el más viejo, 89 años. Ocurre en ambos sexos, con predominio en mujeres con una proporción de 3:1. En varones se observa más a menudo de los 21 a 40 años de edad, y en mujeres, alrededor de los 11 a 30. No es contagiosa. Los factores predisponentes son exodoncia, intervención quirúrgica dental o en otras localizaciones cercanas a focos de agentes causales, caries dental, higiene bucal deficiente, liquen erosivo oral y neoplasias de la cavidad bucal; diabetes; desnutrición; síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); uso de dispositivo intrauterino (DIU) durante más de tres años (con los de plástico se observa en 42% y con los de cobre en 2%). En un estudio ginecológico efectuado en Nueva York respecto al DIU, se encontraron 31 casos, y al revisar la literatura médica se contabilizaron 63 entre 92 abscesos pélvicos relacionados con traumatismos accidentales o con cuerpos extraños. En EUA la incidencia en animales se calcula en 0.2 a 2%; se presenta en vacas, cabras, cerdos, caballos, perros y gatos; A. viscosus afecta perros y gatos, en tanto que A. hordeovulneris ocasiona actinomicosis canina.

Etiopatogenia Se origina por actinomicetos anaerobios o microaerófilos no ácido-alcohol resistentes, de la familia Actinomycetaceae, que viven como endosaprofitos de las cavidades naturales de humanos (boca, tubo digestivo y aparato genital femenino), principalmente en áreas en donde puede haber estancamiento, ya sea de materia fecal o esputo (como criptas amigdalinas, ciego, bronquios y colon sigmoides), y de animales superiores, sobre todo de la cavidad bucal, caries, criptas amigdalinas y faringe, vellosidades del intestino delgado, región ileocecal, vagina e incluso el útero en raras

Capítulo 24 Actinomicosis

ocasiones. Son microorganismos pleomórficos, grampositivos que pueden formar filamentos ramificados. Requieren nitrógeno para crecer, y la temperatura ideal es de 35 a 37 °C, con excepción de A. humiferus que crece a 30 °C. La pared celular está constituida por peptidoglucanos, ácido murámico y ácidos grasos en cantidad variable, pero no contienen ácido diaminopimélico. Las cepas se tipifican por sus características quimiotaxonómicas. El principal agente, A. israelii (52%), cuenta con serotipos 1 y 2, y se aísla en 12 a 52% de los individuos sanos; le siguen en frecuencia: A. viscosus (40%), A. naeslundii (5%), A. odontolyticus (2%), Propionibacterium propionicum (Arachnia propionica) (2%), Bifidobacterium spp. (A. ericksonii), A. gerencseriae (se separó de A. israelii en 1987), A. meyeri (1%); de este último se han registrado 26 casos. También pueden observarse Rothia dentocariosa, Corynebacterium matruchotii, A. hyovaginalis, A. neuii, A. georgiae, A. bernardiae, A. radingae, A. turicensis, A. suis y A. pyogenes. A. bovis se aísla a partir de animales y sólo se ha demostrado una vez en humanos; es la especie tipo, y el espectro de G + C en el contenido de ácido desoxirribonucleico (DNA) es de 55 a 71 mol%. Gracias a las secuencias de 16S ácido ribonucleico ribosomal (rRNA) se han logrado establecer las relaciones filogenéticas de Actinomyces y otros actinomicetos.

305

El microorganismo penetra por la mucosa bucal luego de un traumatismo (intervención quirúrgica o extracción dentaria); puede bastar un cepillado dental enérgico o mondarse los dientes con una paja u otros vegetales. En las vías respiratorias penetra por contigüidad o por aspiración constante del agente causal desde la cavidad oral o criptas amigdalinas. En el tubo digestivo entra por deglución, intervenciones quirúrgicas o cuerpos extraños, y predispone a apendicitis; la localización rectal puede ocurrir por extensión directa desde el colon, o ser primaria, a partir de un foco cérvico-facial y un traumatismo anal. Se presentan dudas en cuanto al mecanismo de entrada a la cavidad endometrial; se acepta como probable la vía ascendente y se considera que predisponen el contacto bucogenital y los depósitos de carbonato de calcio en DIU de plástico; el riesgo de colonización se eleva después de dos años sin reemplazo. En inmunodeficientes puede haber diseminación. Después de penetrar, el microorganismo se acumula en colonias (granos) rodeadas de reacción de tipo Splendore-Hoeppli (cap. 5) causadas por una respuesta del tipo antígeno-anticuerpo. Desde el punto de vista experimental, la enfermedad se reproduce con más facilidad si hay bacterias acompañantes.

Clasificación Véase el cuadro 24-1.

Taxonomía

Cuadro clínico

Actinomyces bovis (Harz, 1877). A. israelii ([Kruse] Lachner-Sandoval, 1898). A. viscosus ([Howell, Jordan, Georg, Pine] Georg, Pine, Gerencser, 1969). A. naeslundii (Thompson, Lovestedt, 1951). A. odontolyticus (Batty, 1958). A. meyeri ([Prevot] Cato, More, Mygaard, Holderman, 1982). Propionibacterium propionicus (Arachnia propionica) ([Buchanan, Pine] Pine, Georg, 1969). Rothia dentocariosa ([Onishi] Georg, Brown, 1967). Actinomyces turicensis (Wuest, Stubbs, Weiss, Funke, Collins, 1995).

La duración del periodo de incubación varía de 1 a 4 semanas. La modalidad cérvico-facial (97.6%) afecta la región maxilar y el cuello, suele ser unilateral y asimétrica, y afecta por contigüidad los senos maxilares y la región periorbitaria; existe aumento de volumen, deformación de la región y fístulas que drenan exudado purulento (figura 24-1A). En ocasiones, aparecen abscesos y lesiones vegetantes (mandíbula gibosa o leñosa) (figura 24-1B); puede haber dolor y causar trismo. En casos avanzados afecta a los huesos. También se observan presentaciones periapicales que en casos extremos pueden llevar a la destrucción de las estructuras óseas maxilar y nasal. Rara vez afecta labios, faringe, laringe, conductos lagrimales, lengua y amígdalas; en estas dos

A estos actinomicetos se agregan bacterias, como estreptococos alfa y beta hemolíticos, Streptococcus pneumoniae, estafilococos coagulasa-negativos, Staphylococcus aureus, bacteroides y enterobacterias, Haemophilus, Eikenella, corinebacterias Capnocytophaga, Fusobacterium y Gardnerella vaginalis; también algunos anaerobios, como Actinobacillus actinomycetemcomitans, cuya participación no está bien definida; se cree que son fuente de energía para el crecimiento de los actinomicetos. Esta flora concomitante es sinérgica, actúa como activador del proceso actinomicético oportunista y amplía el poder invasivo con enzimas agresivas, como hialuronidasa y toxinas.

CUADRO 24-1. Clasificación de la actinomicosis.

Localizada

Diseminada

Cervicofacial Torácica Abdominal Pélvica Ileocecal Cutánea primaria Por contigüidad Hematógena

306

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

A

B

Figura 24-1. Actinomicosis cérvico-facial. A) Lesión fistulosa. B) Lesión vegetante.

últimas localizaciones ocurre hiperplasia masiva que puede simular neoplasia o da lugar a ulceraciones. La modalidad torácica (1.3 a 20%) se ubica en cualquier región del tórax; puede haber síntomas de origen pulmonar, como fiebre, dolor, disnea, tos y expectoración persistente y hemoptoica; si se extiende a piel y huesos, se manifiesta por incremento de volumen, deformación de la región y fístulas con exudado seropurulento; puede coexistir con tuberculosis. Por contigüidad, quizá se hallen también presentaciones cardiacas, 70 a 80% de las cuales afecta el pericardio. Las modalidades abdominal (ileocecal) y pélvica (0.7 a 25%) tienen relación con procedimientos quirúrgicos, diverticulitis, apendicitis, perforación gástrica o del colon, enteritis, amebiasis del colon y fiebre tifoidea. Predominan en hombres de mediana edad en la región ileocecal, pero pueden localizarse en cualquier zona de la pared abdominal, así como en las regiones pélvica y perianal; rara vez invade el retroperitoneo, con afección de los riñones y el páncreas. Inicia como un absceso que se extiende sobre la superficie del peritoneo y finalmente fistuliza tanto hacia el exterior como hacia la cavidad peritoneal; afecta vísceras

intraabdominales. El cuadro clínico es inespecífico y lentamente progresivo; se acompaña de fiebre, dolor abdominal, pérdida de peso, anorexia, alteración de los hábitos intestinales o sensación de pesantez, náuseas y vómito; simula apendicitis. Cuando hay afección del recto sigmoides, los síntomas simulan una neoplasia, con datos de obstrucción intestinal y heces adelgazadas. Con la afección rectal los síntomas simulan enfermedad de Crohn, y pueden observarse abscesos perianales. La palpación permite delimitar una masa adherida a estructuras profundas. Muchas veces se diagnostica por la presencia de fístulas en las zonas correspondientes (figura 24-2A). La presentación clínica de la forma pélvica es variable. La afección inicial del endometrio no origina síntomas. Casi siempre existe enfermedad inflamatoria pélvica con dolor, así como abscesos tuboováricos o masas intraabdominales que semejan neoplasias intestinales y dan lugar a cuadros obstructivos y, en ocasiones, a abscesos y fístulas en la región púbica. También es factible que ocurra afección del cuello uterino y la vagina. Hay una forma hepática primaria (68 casos en todo el mundo) en la que se observa afección de un lóbulo, pero puede haber extensión hacia todo el parénquima, diafragma, estómago, páncreas o vías biliares. Se manifiesta con signos y síntomas que duran en promedio cuatro meses antes del diagnóstico y simulan hepatopatías de otra causa, incluso neoplasias. Las formas gástrica y pancreática son más raras (20 y 18 casos en todo el mundo). El cuadro clínico de la forma biliar simula colecistitis, colangitis o neoplasias de la vesícula y las vías biliares. La forma gástrica se relaciona con antecedente reciente de intervención quirúrgica bariátrica o de úlcera gástrica perforada, y es factible apreciar masas abdominales epigástricas. La localización renal o ureteral se manifiesta por nefropatía obstructiva con masas retroperitoneales; puede complicarse con hidronefrosis. La forma vesical se manifiesta por hematuria, disuria, necesidad imperiosa de orinar, y masas suprapúbicas; se pueden observar los gránulos “de azufre” en el sedimento urinario. La localización testicular, más rara, es indistinguible de cuadros clínicos neoplásicos. La localización cutánea primaria es excepcional (0.3%); se ha registrado por mordedura de animales y humanos. A últimas fechas, se han observado enfermos con placas infiltradas exclusivamente cutáneas en la región peribucal. Las formas diseminadas pueden depender de contigüidad y afectar el aparato genitourinario, regiones inguinales, hígado y columna vertebral (en esta última simula neoplasias y produce compresión medular); hay presentaciones oculares que se inician por las vías lagrimales y dan lugar a dacriocanaliculitis y conjuntivitis y, rara vez, a queratitis (figura 24-2B). Por vía hematógena puede haber diseminación hacia los pulmones, huesos, cerebro o meninges (0.1%); en esta última localización, la principal manifestación es el absceso cerebral (que se ubica en los lóbulos temporal y frontal). El cuadro clínico va desde cambios de conducta

Capítulo 24 Actinomicosis

307

A

Figura 24-3. Representación esquemática de un grano actinomicético. B

mentos, elementos cocoides y bacilares que constituyen el grano, son grampositivos; también se puede emplear tinción de Papanicolaou. Con tinción de Ziehl-Neelsen no son ácido-alcohol-resistentes (no-AAR) (figura 24-5). Se puede practicar punción transcutánea, cutánea, aspiración con aguja fina, o biopsia por endoscopia.

Figura 24-2. A) Actinomicosis toracoabdominal. B) Actinomicosis ocular.

y alteraciones psiquiátricas hasta meningoencefalitis y coma; las modalidades miliares son poco frecuentes. La evolución es subaguda o crónica, con mortalidad de hasta 25%. Tal vez se detecten fiebre y ataque al estado general. En animales afecta sobre todo la mandíbula; existe aumento de volumen y fístulas; puede extenderse al maxilar superior, la lengua y los tejidos vecinos, la piel, el tejido celular subcutáneo y los ganglios linfáticos. La muerte puede deberse a obstrucción del tubo digestivo y las vías respiratorias.

Estudio micológico El examen directo de esputo, orina o exudado se realiza con solución salina o yodopovidona (Lugol). Se observan los elementos parasitarios o granos (gránulos de azufre) (figura 24-3); éstos son pequeños, lobulados, blandos y de color blanco-amarillento; miden 30 micrómetros a 3 mm (50 a 300 micrómetros en promedio); están constituidos por finos filamentos menores de 1 micrómetro de diámetro y rodeados por clavas de gran tamaño (figura 24-4).. Los fila-

Figura 24-4. A. israelii, dos aspectos del grano al examen directo.

308

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

A

B

convexas y lisas, y A. hyovaginalis, A. neuii, A. bernardiae, A. radingae y A. turicensis dan colonias planas o poco convexas; A. odontolyticus tiene un aspecto metálico que se torna de color café rojizo cuando se incuba en agar sangre. En el examen al microscopio se observan filamentos delgados grampositivos, ramificados o fragmentados en elementos bacilares o cocoides (cuadro 24-2). A. israelii es un microorganismo anaerobio o microaerófilo; no hidroliza almidón ni gelatina, es catalasa-negativo, fermenta carbohidratos (glucosa) por lo general con producción de ácido (fórmico, acético, láctico y succínico) mas no de gas y reduce el nitrato (cuadro 24-2). Es útil el cultivo en caldo de carne glucosado para examen en cromatografía líquida, pues la curva de succinato es característica de Actinomyces. La enfermedad experimental en hámsteres (cricetos) y ratones es difícil de lograr, y cuando se consigue es limitada y benigna. Para cultivar la flora concomitante, conviene sembrar bajo aerobiosis en infusión de agar cerebro-corazón, agar chocolate, agar bilis-gentamicina, así como en soya tripticasa con bacitracina y vancomicina. En infecciones genitales femeninas relacionadas con DIU, además de Actinomyces es factible aislar otros anaerobios, como Eubacterium nodatum.

Datos histopatológicos

Figura 24-5. A. israelii en cortes histopatológicos. A) Grano polilobulado (HE 40×). B) Con Ziehl-Neelsen no es acidorresistente (ZN 40×).

A fin de llevar a cabo el cultivo, que es dif ícil, de ser posible se recomienda lavar antes los granos varias veces con agua estéril. Las muestras deben sembrarse de inmediato y si se transportan pueden llevarse en medio de Stewart. Deben sembrarse en medios para anaerobios, como gelosa vertical de Emmons, tioglicolato de sodio, agar infusión de cerebro-corazón y medio de Brewer; en algunos lugares, se usa agar nutritivo con CO2, o medios semisintéticos. Es mejor el cultivo a 30 o 37 °C, en atmósfera de CO2, según el método tradicional de Fortner. Los cultivos deben vigilarse cada 2 a 3 días, sin modificar las condiciones de anaerobiosis. Las colonias crecen en 4 a 6 días, son profundas o están suspendidas en el medio, y son pequeñas, blanquecinas o amarillentas (figura 24-6); al principio tienen forma de araña, son redondeadas o como granos de arena; pueden ser grandes y los filamentos, cortos o largos. Las colonias de A. israelii son rugosas, con aspecto de “molar”; las de Propionibacterium (Arachnia) tienen forma de araña, y las de A. bovis son granulares y convexas; las colonias de A. naeslundii, A. viscosus y A. gerencseriae son

Se encuentra un granuloma crónico con neutrófilos, linfocitos, células plasmáticas y, en ocasiones, células epitelioides y gigantes multinucleadas de tipo cuerpo extraño; en etapas tardías hay fibrosis intensa. Con la tinción ordinaria de hematoxilina y eosina, pueden encontrarse granos multilobulados, basófilos o ambófilos con clavas; en un porcentaje alto se detecta este material eosinófilo que rodea el grano (fenómeno de Splendore-Hoeppli). Los granos miden 30 a 400 micrómetros de diámetro y están constituidos por filamentos delgados de menos de 1 micrómetro de diámetro o elementos cocoides; son grampositivos, por lo que también se observan con tinciones de Gram, Giemsa o Brown-Brenn. Las tinciones de PAS (ácido peryódico de Schiff ) o de Gomori-Grocott permiten observar mejor los filamentos microsifonados. No son ácido-alcohol-resistentes con coloración de Ziehl-Neelsen (figura 24-5).

Datos de laboratorio En ocasiones existe anemia, leucocitosis y sedimentación globular acelerada. Las pruebas séricas carecen de utilidad práctica por no estar bien estandarizadas y porque no siempre es fácil la correlación clínica con los títulos de anticuerpos aglutinantes, precipitantes o fijadores del complemento; parecen más útiles las técnicas enzimáticas o de anticuerpos fluorescentes; se han perfeccionado la inmunodifusión, la inmunoelectroforesis, la electrotransferencia Western

309

Capítulo 24 Actinomicosis CUADRO 24-2. Características principales de actinomicetos que causan actinomicosis. A. bovis

A. israelii

A. viscosus A. meyeri A. odontolyticus A. naeslundii

A. propionica B. dentium

Aerobios

V

V

V

V

V

V

V

Anaerobios

+

+

±

+

+

+

+

+

Catalasa

+

Flora animal

+

+

+

Flora humana

+

+

+

+

+

+

+

Arabinosa

?

V

V

V

+

A

Glucosa

A

A

A

A

A

A

A

A

Fermentan

V

A

V

Xilosa

A/V

A

A

V

V

A

Ribosa

A

V

A

V

V

V

A

Lactosa

A

+

+

A

+

+

A

A

Sacarosa

A

A

A

A

+

+

A

A

+

V

+

+

+

+

Almidón

+

+

Gelatina

Manitol

Reducción de Nitrato Hidrólisis

Morfología microscópica de la colonia

Ramificado, difteroide, casi nunca filamentoso

RamificacioRamificaciones, bastones, nes. Filamentosos difteroides, irregulares

Cocoides. Bastones, ramificaciones, Difteroides casi nunca filamentosos

Difteroides, cocoides, bifurcaciones terminales

+, positivo; −, negativo; 0, se desconoce; ±, casi siempre son negativos; A, ácido; V, variable.

(Western blot), inmunoelectroforesis en cohete (rocket immunoelectrophoresis) y la inmunoelectroforesis cruzada (crossed immunoelectrophoresis); se usan ahora para la identificación pruebas fenotípicas y comerciales, como

Figura 24-6. Colonias de Actinomyces y Streptococcus en tioglicolato.

rapID®, ANAII y API-ZYM®. También se practican pruebas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction), sondas de DNA (Gen-Probe), así como el polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism). En las radiografías es posible encontrar osteoartritis maxilotemporal, espondiloartritis, lesiones apicales dentarias, lesiones osteolíticas, quistes o geodos (figura 24-7). En los pulmones, las lesiones suelen afectar los lóbulos inferiores y los hilios; se presentan áreas de consolidación parahiliar con zonas de rarefacción; la imagen puede ser neumónica, cavitada, de atelectasias o de derrame pleural. En la pelvis se observan imágenes de abscesos o masas que simulan neoplasias. La tomografía axial computarizada (TAC) quizá sea útil, pero no es definitiva; en el abdomen muestra masas heterogéneas, indistinguibles de tumores cancerosos. También se utilizan broncoscopia fibróptica, colonoscopia, ecografía transabdominal, sialografía, resonancia magnética y electrocardiograma.

310

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

Figura 24-7. Actinomicosis. Lesiones apicales con engrosamiento de ligamentos.

Diagnóstico diferencial En la modalidad cérvico-facial, el diagnóstico diferencial comprende abscesos piógenos, absceso apical fistulizado, tuberculosis colicuativa, paracoccidioidomicosis (figura 18-5), coccidioidomicosis (figura 16-9), osteomielitis, micetoma (figuras 12-6 y 12-11) y botriomicosis. La forma torácica, con tuberculosis pulmonar y ósea, nocardiosis, micosis sistémicas, abscesos pulmonares, bronquiectasias y cáncer pulmonar. Las presentaciones abdominales y genitoperineales, con amebiasis intestinal, absceso hepático, enfermedad de Crohn, salpingitis, pielonefritis, sífilis tardía, tumores malignos abdominales, hidrosadenitis, y fístulas y micetomas perianales e inguinales (figura 12-7); ante apendicitis con exploración física y datos de laboratorio poco claros, es necesario excluir actinomicosis por estudio histopatológico. Se debe ser muy cauto en la interpretación de un examen positivo, pues los actinomicetos causales forman parte de la flora normal en la boca y la vagina. En el sistema nervioso central, con neoplasias, cisticercosis y criptococosis. En el estudio microscópico es necesario distinguirlo de otros granos actinomicéticos (figura 12-18) y de granos bacterianos de botriomicosis (figuras 26-2 y 26-3); también de seudogranos que se forman alrededor de hongos, bacterias, parásitos o cuerpos extraños.

Complicaciones

cuadro; después penicilina benzatínica, 1 200 000 UI cada ocho días hasta completar 50 a 120 millones. También puede proporcionarse penicilina sódica cristalina por venoclisis, 10 a 12 millones al día por 20 a 45 días. En general, se recomiendan los tratamientos a largo plazo durante 6 a 18 meses para evitar recurrencias. Si el paciente tiene alergia a la penicilina una opción es usar sulfametoxipiridazina, 500 mg a 1 g/día, o trimetoprim-sulfametoxazol, 80/400 mg, dos tabletas al día (o una tableta de 160/800 mg) durante varios meses hasta la curación completa; eritromicina, tetraciclinas o ampicilina, 2 g, o minociclina, 200 mg/día, varias semanas. También se ha encontrado sensibilidad al cloranfenicol, estreptomicina, rifampicina, tetraciclina, isoniazida, clindamicina, amoxicilina con ácido clavulánico, ampicilina y sulbactam, lincomicina, cefalosporinas (cefalotina, cefuroxima o ceftriaxona) y quinolonas (levofloxacina). En estudios in vitro no hay respuesta adecuada con β-lactámicos, como la oxacilina, la dicloxacilina, la cefalexina, el metronidazol o los aminoglucósidos; la hay moderada con tetraciclinas o cloranfenicol, y por lo general se observa resistencia a antibióticos peptídicos (teicoplanina). Es eficaz el tratamiento con imipenem-cilastatina por vía parenteral durante cuatro semanas: dos semanas por vía intravenosa (IV), 500 mg cada 8 h, y dos semanas por vía intramuscular (IM), 500 mg cada 12 h. En las presentaciones renal y ureteral, el tratamiento de urgencia consta de antibioticoterapia y colocación de catéteres ureterales para evitar la pérdida de la función renal a causa de hidronefrosis; resección quirúrgica de las lesiones, y reconstrucción de vías urinarias altas. En presencia de afección testicular se procede a orquiectomía, combinada con antibióticos; en formas hepáticas el tratamiento también es médico-quirúrgico. Si es posible, se recomienda drenaje o desbridamiento quirúrgico, previa utilización de tratamiento médico; en casos resistentes, quizá sea conveniente la resección quirúrgica, y en presentaciones genitales se ha considerado indispensable retirar el DIU (si lo hay), aunque recientemente algunos médicos prefieren no hacerlo salvo en presencia de signos de infección. También se ha utilizado la oxigenación hiperbárica.

Pronóstico

Infección bacteriana agregada; diseminación linfática o hematógena, sobre todo en inmunodeficientes y compresión medular con parálisis en formas vertebrales.

Depende de la localización de la infección. Es benigno en modalidades localizadas; sin tratamiento, la enfermedad es crónica, con periodos de exacerbación. En presentaciones viscerales, la mortalidad es de 10 a 87%; las cerebrales son mortales.

Tratamiento

Prevención

El antibiótico más adecuado es la penicilina. Puede usarse penicilina procaínica, 800 000 UI/día hasta la remisión del

Higiene dental adecuada. Cambio periódico de DIU; es preferible el dispositivo de cobre.

Capítulo 24 Actinomicosis

311

Bibliografía Andreani A. Bronchopulmonary actinomycosis associated with hiatal hernia. Mayo Clin Proc 2009; 84(2):123-128. Atespare A, Keskin G, Ercin C et al. Actinomycosis of the tongue: a diagnostic dilemma. J Laringol Otol 2006; 120:681683. Bowden GHW. Actinomycosis. In: Collier L, Balows A, Sussman M (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. Vol 2. 9th ed. London. Arnold 1998:446-462.

Brown JR. Human actinomycosis: a study of 181 subjects. Hum Pathol 1973; 4:319-330. Brook I. Actinomycosis: diagnosis and management. South Med J 2008; 101(10):1019-1023. Budenz CL. Actinomycosis of the temporal bone and brain: case report and review of literature. An Otol Rhinol Laryngol 2010; 119(5):313-318. Chandler FW, Kaplan W, Ajello L. Histopathology of mycotic diseases. London. Wolf Medical Publications 1980:26-29. Chelli D. Pelvic actinomycosis in Tunisia: five cases. Santé 2008; 18(2):77-82. Cornejo-Juárez P, Herrera-García JC, Alatorre-Fernández CP et al. Absceso hepático por Actinomyces. Comunicación de un caso y revisión de la bibliografía. Med Int Mex 2009; 25(6):357-540.

Crossman T. Actinomycosis of the maxilla. A case report of a rare oral infection presenting in general dental practice. Br Dent J 2009; 206(4):201-202.

El Ghannam H, Bai C, Qiao R. Pulmonary actinomycosis presenting as a mass-like consolidation. South Med J 2010; 103(1):81-83. Escoda M, Gardiello M, Muntané MJ. Úlceras dolorosas en la lengua. Actas Dermosifiliogr 2013; 104(1):77-78. Ferreira D de F. Treatment of pulmonary actinomycosis with levofloxacin. J Bras Pneumol 2008; 34(4):245-248. Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device-associated actinomycotic abscess and Actinomyces detection on cervical smear. Obstet Gynecol 1996; 87(1):142-149. Garner JP, MacDonald M, Kumar PK. Abdominal actinomycosis. Review. Int J Surg 2007; 5:441-448. Grigoriu D, Delacrétaz J. Actinomycose perianale primitive. Ann Derm Syph 1981; 108:159. Kanellopoulou T. Primary hepatic actinomycosis. Am J Med Sci 2010:339(4):362-365. Kaplan I, Anavi K, Anavi Y et al. The clinical spectrum of Actinomyces-associated lesions of the oral mucosa and jawbones: correlations with histomorphometric analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009; 108(5):738-746.

Lippes J. Pelvic actinomycosis: A review and preliminary look at prevalence. Am J Obstet Gynecol 1999; 180 (2 Pt 1):265-269. Onal ED. Successful outpatient management of pelvic actinomycosis by ceftriaxone: a report of three cases. Braz J Infect Dis 2009; 13(5):391-393. Querol I, Cerda MP, Navarro M et al. Actinomicosis cutáneas atípicas. Actas Dermo-Sif 1990; 81(3):157-161. Reichenbach J, Lopatin U, Mahlaoui N et al. Actinomyces in chronic granulomatous disease: an emerging and unanticipated pathogen. Clin Infect Dis 2009; 49(11):1703-1710. Rosales A, Bonifaz A. Actinomicosis. Revisión. Dermatología DCMQ 2005; 3(S1):200-210.

Roustan A, Al Nakib M, Boubli L. Primary actinomycosis of the breast due to Actinomyces neuii. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2010; 39(1):64-67. Samant S. Actinomycosis mimicking a tonsillar neoplasm in an elderly diabetic patient. Br J Oral Maxillofac Surg 2009; 47(5):417-418. Sánchez-Estella J, Bordel-Gómez MT, Cardeñoso-Alvarez E, Garabito-Solovera E. Actinomicosis del labio, una localización excepcional. Actas Dermosifilogr 2009; 100(9):824-826. Santidrian V, Belmar JM, Verdejo J et al. Actinomicosis cutánea diseminada sin foco primario. Actas Dermosifilogr 1989; 80(11):815-817. Schall KP. Actinomycosis, Actinobacillus and related diseases. En: Collier L, Balows A, Sussman M (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. Vol 2. 9th ed. London. Arnold 1998:777-798.

Varga R, Kovneristy A, Volkenandt A et al. Primary Cutaneous Actinomycosis of the Femorogluteal Region: Two Case Reports. Acta Derm Venereol 2012; 92:445-446. Warren NG. Actinomycosis, nocardiosis and actinomycetoma. Dermatol Clin 1996; 14(1):85-95. Wolff ED, Salisbury SW, Horner JR, Varricchio DJ. Common avian infection plagued the tyrant dinosaurs. PLoS One 2009; 4(9):e7288. Xu GP. Cervical actinomycosis with spinal cord compression. Case report and literature review. Chemotherapy 2008; 54(1):63-66. Yew WW, Wong PC, Lee J et al. Report of eight cases of pulmonary actinomycosis and their treatment with imipenemcilastatin. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54(2):126-129. Yigiter M, Kiyici H, Arda IS et al. Actinomycosis: A differential diagnosis for appendicitis. A case report and review of the literature. J Pediatr Surg 2007; 42:E23-E26. Zitsch RP, Bothwell M. Actinomycosis: A potential complication of head and neck surgery. Am J Otolaryngol 1999; 20(4):260-262.

CAPÍTULO

25

Nocardiosis

En 1888, Edmund Nocard publicó en Francia la descripción de Streptothrix farcinica, actinomiceto aerobio que provocaba una enfermedad linfática en el ganado (farcin du boeuf) en la isla Guadalupe. En 1889, Vittore Trevisan, en honor de Nocard, creó el género Nocardia e hizo una descripción incompleta de N. farcinica como la especie tipo; ésta se incluía en N. asteroides complex, y en la actualidad es una especie independiente. En 1890, Hans Eppinger describió por vez primera la nocardiosis en humanos; identificó hifas en el pus de un paciente con lesiones miliares en los pulmones, y abscesos cerebrales, y llamó al microorganismo aislado Cladothrix asteroides. En 1895, R. Blanchard lo denominó N. asteroides. En 1921, Arthur Trautwein Henrici y E. L. Gardner aceptaron como verdaderos sólo 26 casos, pues en la literatura médica y veterinaria era muy frecuente la confusión con actinomicosis. En 1943, Selman Waksman y A. T. Henrici diferenciaron N. asteroides de otros actinomicetos. En 1944, se introdujo el tratamiento con sulfonamidas. En 1946, William M. M. Kirby y James B. MacNaught; en 1957, C. N. Ballenger y D. Goldring y en 1961, J. Murray y colaboradores, añadieron 32, 95 y 6 nuevos casos, respectivamente. En 1968, M. Magnusson y François Mariat (figura 1-27) y, en 1975, P. Holm, demostraron que N. farcinica origina nocardiosis pulmonar en los humanos; en Alemania esta variedad se considera la más frecuente. En 2012, el grupo de trabajo del autor de esta obra en el Hospital General Dr. Manuel Gea González, usando métodos moleculares, comunicó dos nuevos agentes de micetoma, Nocardia harenae y Nocardia takedensis en casos provenientes del sureste de México.

Sinonimia Seudotuberculosis.

Definición Enfermedad causada por actinomicetos aerobios, como Nocardia asteroides, N. farcinica, N. abscessus y N. otitidiscaviarum (N. caviae), que actúan como oportunistas, o por N. brasiliensis, que se desempeña como agente patógeno primario. Se adquiere por inhalación, y en los pulmones origina infección subclínica o neumónica; puede diseminarse al sistema nervioso central (SNC), piel u otros órganos. Existe una forma cutánea primaria diferente al actinomicetoma.

Datos epidemiológicos Enfermedad cosmopolita en incremento constante. En EUA se calculan 1 000 casos por año; en Francia, 250 casos y en Alemania, 50 a 100. En México origina 2% de las micosis pulmonares y representa 1% de las infecciones por Nocardia sp. Aparece a cualquier edad, por lo común entre los 30 y 50 años de edad. Se observa en ambos sexos y predomina en varones, con proporción de 3:1; afecta a cualquier grupo étnico. Se presenta en individuos sanos o es favorecida por el uso de fármacos que deprimen la inmunidad, como citotóxicos, glucocorticoides y biológicos anti-factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor); asimismo, se observa en presencia de diabetes, alcoholismo, tuberculosis, enfermedades debilitantes o autoinmunitarias (como leucemia y linfomas), trasplantes y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); en éstos se observa con una frecuencia de 0.3%. En ocasiones se sugiere que hay transmisión de una persona a otra, pues han surgido epidemias en unidades de trasplante renal; en estos individuos suscita 87% de las muertes, y en sujetos con cáncer, 14%. N. farcinica se relaciona a mortalidad más alta. En casos de sepsis bacteriana el factor de riesgo abarca cuerpos extraños intravasculares y la mortalidad es de más de 50%. En aquellos con lupus eritematoso sistémico se origina sobre todo por N. asteroides; se presenta afección pulmonar (81%) y del SNC (20-44%), y mortalidad alta, especialmente en sujetos con afección neurológica. No hay distribución geográfica definida; en países no tropicales se consideran más frecuentes N. asteroides, N. farcinica y N. nova, y en naciones tropicales, N. brasiliensis, N. otitidis-caviarum y N. transvalensis. En EUA la enfermedad se observa con relativa frecuencia y N. brasiliensis se aísla a partir del ambiente de manera esporádica; en cambio, en Latinoamérica el actinomiceto se encuentra a menudo en el suelo, pero la nocardiosis es poco frecuente y no afecta a campesinos, en quienes la infección por Nocardia ocasiona por lo general micetoma. Aunque se desconoce la fuente original de Nocardia spp., se encuentra en pequeñas partículas de polvo; los brotes epidémicos se detienen cuando las unidades de trasplantes se desinfectan con formol. Otras posibles fuentes de contaminación comprenden otros pacientes, el personal médico y el ambiente hospitalario. En el ganado vacuno ocasiona mastitis y se ha informado en perros, gatos y peces.

312

Capítulo 25 Nocardiosis

313

Etiopatogenia Los agentes causales son actinomicetos aerobios, grampositivos y parcialmente ácido-alcohol resistentes que pertenecen al género Nocardia, que se ha definido de manera muy amplia por sus propiedades quimiotaxonómicas, y en el cual se aceptan más de 30 especies, 11 de interés médico, con las siguientes características: compuesto peptidoglucano con N-acetilglucosamina y ácido meso-diaminopimélico; fracción polisacárida de la pared con arabinosa y galactosa; patrón fosfolípido; perfil de ácidos grasos (ácido tuberculoesteárico); ácidos micólicos y fracción de quinona isoprenoide (menaquinona). El microorganismo causal más frecuente es N. asteroides (N. sebivorans) (90 a 96%); por su poco poder patógeno, éste y N. otitidis-caviarum (N. caviae) (3%) se consideran oportunistas; en cambio, N. brasiliensis (7%), por su mayor virulencia, es un agente patógeno primario (cap. 12) y se relaciona más con la modalidad cutánea primaria. La virulencia parece depender del contenido de la pared celular; estos actinomicetos aerobios viven como saprofitos en suelo, agua y, de forma transitoria, en la flora normal de la tráquea, los bronquios o la piel. En aquellos con bronquiectasias, especialmente en tratamiento con corticoides sistémicos, la colonización por Nocardia puede ser el paso previo a una nocardiosis pulmonar y con el paso del tiempo una diseminación hematógena.

Taxonomía Género Nocardia (Trevisan, 1889). N. asteroides ([Eppinger, 1891] Blanchard, 1895). N. brasiliensis ([Lindenberg, 1909] Castellani Chalmers, 1913). N. otitidis-caviarum (N. caviae) ([Erickson] Gordon, Mihn, 1962). N. pseudobrasiliensis (Ruimy et al., 1996). N. transvalensis (Pijper, Pullinger, 1927). N. farcinica (Trevisan, 1889). N. nova (Tsukamura, 1983). N. seriolae (Kudo et al., 1988). N. carnea (Rossi Doria, 1891). N. vaccinii (Demaree, Smith, 1952). N. brevicatena (Lechevalier et al., 1961, Goodfellow, Pirouz, 1982; figura 25-1). N. veterana (Gürtler et al., 2001). N. abscessus (Yassin et al. 2000). N. africana (Hamid et al., 2001). N. takedensis (Yamamura et al., 2005). N. harenae (Seo, Lee 2006). Se han añadido nuevas especies como: N. cyriacigeorgica, N. beijinensis, N. vinacea, N. paucivorans, N. acidivorans, N. wallacei, N. niwae, N. elegans y N. amikacinitolerans. A la fecha se ha descifrado el genoma completo de N. farcinica, N. brasiliensis y N. cyriacigeorgica.

Figura 25-1. Nocardiosis primaria cutánea.

En el género Nocardia la especie más común es N. brasiliensis, en tanto que N. asteroides y N. otitidis-caviarum son poco frecuentes. Los métodos moleculares como el análisis de la secuencia de la subunidad 16S rRNA, han permitido la identificación precisa de N. abscessus, N. bravicatena/paucivorans, complejo N. nova y complejo N. transvalensis, N. farcinica, N. asteroides patrón VI de sensibilidad, N. brasiliensis, N. parabrasiliensis y N. otitidiscaviarum. N. transvalensis es una especie rara, que muestra resistencia a los antibióticos y se presenta en individuos inmunodeficientes, por lo general se relaciona con nocardiosis y de manera excepcional con micetoma. N. farcinica, N. abscessus y N. nova en el pasado se incluían en N. asteroides complex (N. asteroides tipo I) y, de igual modo, N. cyriacigeorgica (N. asteroides tipo VI), ahora están separadas de N. asteroides sensu stricto. Nocardia vive en el ambiente y algunas especies realizan funciones de gran importancia ecológica pues tienen la capacidad de romper hidrocarburos de cadena larga, parafina, asfalto y diesel. En humanos, estos microorganismos se comportan fundamentalmente como oportunistas. Por la presencia en brotes en unidades de trasplantes, se ha sugerido el contagio o la transmisión por vía aérea. El microorganismo penetra por inhalación de los fragmentos de micelio y suscita enfermedad pulmonar; puede diseminarse por vía hematógena a partir del foco pulmonar y afectar principalmente el sistema nervioso. La ingestión de las esporas o la deglución del esputo origina la localización gastrointestinal, en tanto que la inoculación cutánea primaria tiene lugar por un traumatismo y contacto con el suelo. La inmunidad a la infección es alta; se presenta poca respuesta del huésped; se forma una reacción supurativa y,

314

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

en ocasiones, granulomatosa. Se ha encontrado evidencia de plásmidos en especies de Nocardia (principalmente en N. asteroides, N. otitidis-caviarum y N. farcinica), que aportan propiedades fenotípicas importantes, así como factores de virulencia. En 64% de los enfermos se encuentran factores predisponentes; se sospecha deficiencia inmunitaria en 36%, en especial trasplante de órganos (13%); estos pacientes presentan modalidades invasivas; el riesgo es más alto en el primer año postrasplante, sin duda por las altas dosis de inmunosupresores; la frecuencia es más alta en quienes reciben azatioprina-prednisona que en los tratados con ciclosporina A-prednisona. En los pacientes con SIDA tiene una prevalencia de 4%, la presentación pulmonar aparece en 70% y la extrapulmonar en 30%, con mortalidad muy alta; se ha ubicado incluso en quienes toman trimetoprim-sulfametoxazol dos veces por semana como profiláctico contra P. jiroveci. En 20% se presenta en inmunocompetentes; si éstos son niños, causa enfermedad localizada.

Clasificación Pulmonar. Diseminada (SNC u otros órganos). Cutánea primaria (superficial y linfocutánea). No debe confundirse la forma cutánea primaria con la diseminada con lesiones cutáneas. Algunos autores incluyen de manera impropia el micetoma.

Cuadro clínico Las manifestaciones son principalmente pulmonares (75%); existen síntomas de neumonía aguda o crónica, nódulos únicos o múltiples, infiltrado intersticial o cavitación (4060%). Al inicio ocurre disnea de manera insidiosa, dolor torácico, tos seca y después expectoración mucopurulenta y hemoptoica; se presenta fiebre alta de 38 a 41 °C con predominio nocturno, sudación, escalofríos, anorexia, ataque al estado general y reducción de peso. En alrededor de 8% se observa extensión a pleura y pared torácica, con un cuadro clínico semejante al de actinomicosis. En la modalidad pulmonar y en la sistémica podría no haber fiebre ni manifestaciones hematológicas. La diseminación al SNC (20-44%) origina abscesos cerebrales y poca afección meníngea; se manifiesta por cefalea continua, letargo, crisis convulsivas, trastornos sensitivos periféricos, rigidez de nuca, confusión, afasia, náuseas, vómito, temblores y paresias. La extensión hacia la piel (9%) da lugar a nódulos, abscesos y fístulas (figura 25-1). También afecta los riñones y después el hígado (3%), ganglios linfáticos (3%, preferentemente los cervicales y axilares), bazo, corazón, articulaciones, intestinos y glándulas suprarrenales; casi nunca incide sobre huesos y ojos (simula queratitis micótica).

La presentación cutánea primaria es poco frecuente (12%); es consecutiva a un traumatismo o a picadura o mordedura de insectos. La topografía más común son las extremidades y el tronco. La forma superficial se manifiesta por pústulas, abscesos, ampollas, úlceras y celulitis en el sitio de la inoculación o por gomas linfangíticos, úlceras y adenopatía; por lo general son de instalación aguda, progresión rápida y muy inflamatorias. Rara vez se observan formas diseminadas con gomas hematógenos (figura 25-2). Dentro de las infecciones por Nocardia sp. el actinomicetoma por este agente debe considerarse una entidad clínico-micológica separada (cap. 12). En animales afecta el maxilar inferior, ganglios linfáticos y tubo digestivo; en vacas produce mastitis y abortos.

Estudio micológico En la recolección del esputo se prefiere el primero de la mañana, luego de aseo de la boca y los dientes. Aunque no es necesario, el esputo, pus o tejido se pueden digerir, concentrar y centrifugar, tras lo cual se coloca 4 h en fosfato trisódico al 3%. El frotis teñido con azul de metileno o con Gram muestra filamentos grampositivos de 1 micrómetro de diámetro, largos, con ramificaciones espaciadas y en ángulo recto, así como elementos bacilares y, a veces, seudogranos. Con tinción de Ziehl-Neelsen los filamentos muestran resistencia a ácido; esta tinción puede modificarse al usar una solución acuosa de ácido sulfúrico al 0.5% en lugar de alcohol-ácido (Kinyoun). Son de utilidad las tinciones de Papanicolaou y Giemsa. El diagnóstico se confirma mediante cultivo, el cual se lleva a cabo en los medios habituales, como agar glucosado de Sabouraud sin antibióticos antibacterianos y a la temperatura ambiente (figuras 12-27, 12-30 y 12-36). También se desarrolla en medio de Bennett, infusión de cerebro-corazón, en medios para micobacterias como el de LöwensteinJensen y bajo anaerobiosis. El crecimiento óptimo ocurre a

Figura 25-2. Nocardiosis cutánea primaria, distribución linfangítica.

Capítulo 25 Nocardiosis

315

Figura 25-5. N. brasiliensis en medio de Sabouraud y Löwenstein-Jensen. Figura 25-3. Colonias de N. asteroides.

30 o 37 °C. La resistencia a lisozima es una característica de Nocardia. Con excepción de N. brasiliensis, sobreviven a temperaturas de 8 a 50 °C. Tras 5 a 10 días de incubación, las colonias de N. asteroides son cremosas y lisas o de aspecto céreo, plegadas y cubiertas de micelio aterciopelado; son de color blanco o beige, rosado, salmón o anaranjado. Despiden un olor característico a humedad o moho. En 2 a 3 semanas miden de 5 a 10 mm, son blanquecinas o rosadas, a veces grisáceas y producen un pigmento ligeramente café (figuras 12-36; 25-3, 25-4 y 25-5). El estudio microscópico muestra elementos cocoides y bacilares, cadenas de esporas y, con mucho menor frecuencia, filamentos de menos de 1 micrómetro de diámetro. Se observa ácido-alcohol-resistencia (AAR) parcial (figuras 25-6 y 25-7). No hidroliza caseína, tirosina ni xantina, resiste a lisozima, y no crece en gelatina. Nocardia otitidiscaviarum es similar, pero hidroliza xantina (cuadro 12-5).

Figura 25-4. N. asteroides y N. otitidis-caviarum.

Las características de las diferentes especies de Nocardia se anotan en el cuadro 12-4 y algunas características generales de los actinomicetos, en los cuadros 2-1 y 2-2 y las figuras 2-2 a 2-4. Para producir la enfermedad experimental se emplean hámsteres (cricetos), que se inoculan por vía intraperitoneal; se generan abscesos; el ratón se usa como modelo para la presentación pulmonar.

Datos histopatológicos Se observan abscesos constituidos por polimorfonucleares, linfocitos y células plasmáticas, con necrosis central y cierto grado de fibrosis. Casi nunca se produce un verdadero granuloma con células gigantes tipo Langhans y necrosis caseosa. Rara vez se observa citofagocitosis. En nódulos pulmonares, puede presentarse cavitación, con células de Langhans y necrosis caseosa, y en cerebro, lesiones encapsuladas. Se requieren tinciones de Gram, Brown-Brenn o MacCallum-Goodpasture para poner de manifiesto los filamen-

Figura 25-6. Nocardiosis, filamentos microsifonados (PAS 100×).

316

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

patrón para las especies relacionadas. También se ha usado la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) junto con análisis de restricción de endonucleasas de PCR para la separación de Nocardia. También se usan PFLE, AFLP, espectrometría de masas.

Estudios de imagen

Figura 25-7. Filamentos ácido-resistentes de Nocardia sp. (Kinyoun 100×).

tos ramificados o los elementos bacilares o cocoides; en ocasiones llegan a observarse seudogranos; también se puede emplear tinción de Gomori-Grocott. Con la de FiteFaraco, muestra AAR parcial.

Datos de laboratorio Es posible encontrar anemia y leucocitosis, así como aumento de la sedimentación globular y de las globulinas séricas. No se practican de manera sistemática estudios séricos por las dificultades para interpretar el significado de los anticuerpos aglutinantes y fijadores del complemento, dadas las reacciones cruzadas con micobacterias; también se realizan prueba de enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay) e inmunoelectrotransferencia; no está demostrada la utilidad de la intradermorreacción con nocardina y asteroidina. El antígeno más prometedor para el diagnóstico es una proteína específica de 54 kDa que puede demostrarse mediante anticuerpos monoclonales; se ha perfeccionado un método convencional sólido con ELISA basado en dos antígenos inmunodominantes.

Mediante radiografía de tórax, se demuestra en pulmones afección de ápices e hilios, con predilección por las regiones basales; las imágenes son variadas: nódulos, zonas de consolidación, neumonía, adenopatías mediastínicas, cavitación, así como engrosamiento y derrame pleurales; en las costillas y las vértebras las reacciones periósticas pueden dar un aspecto de neoformación ósea; en el cráneo es posible que haya lesiones osteolíticas. En ocasiones resultan útiles la broncoscopia fibróptica y la tomografía computarizada.

Diagnóstico diferencial Tuberculosis pulmonar o cutánea, abscesos o neumonías pulmonares bacterianos, carcinoma broncógeno o cerebral, blastomicosis, coccidioidomicosis (figura 16-14), paracoccidioidomicosis (figura 18-12), histoplasmosis (figuras 17-3 y 17-11), criptococosis, aspergilosis pulmonar (figura 23-1), osteomielitis, esporotricosis (figuras 13-3 a 13-6), piodermias, micobacteriosis atípicas (figura 25-8), micetoma (figura 12-9), actinomicosis (figuras 24-1 y 24-2) y botriomicosis (figura 26-1). Estos tres últimos padecimientos se confunden con nocardiosis cutánea primaria en ausencia de granos. Las formas cerebrales, con neoplasias. Las colonias de N. asteroides de inicio se confunden con micobacterias (figuras 25-3 a 25-6). En el estudio microscópico debe diferenciarse de Actinomyces (no AAR) (figura 24-5) y de micobacterias.

Complicaciones En sí es una complicación, sobre todo en personas inmunodeficientes.

Biología molecular La diversidad genética de Nocardia ahora se conoce mejor. Utilizando el análisis del polimorfismo del ácido desoxirribonucleico (DNA) amplificado con cebadores arbitrarios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic DNA), se ha podido conocer si las cepas son las mismas en varios episodios de nocardiosis en un mismo paciente, y entre un individuo y otro. La clasificación taxonómica ha mejorado con métodos moleculares como la secuenciación de la subunidad 16S rRNA y el gen hsp65. En una epidemia nosocomial de tres casos, con análisis RAPD y patrones de restricción de ácido ribonucleico ribosomal (rRNA) (ribotyping), no se encontraron claras diferencias con este último; en cambio, con RAPD se halló un solo

Figura 25-8. Micobacteriosis linfangítica esporotricoide.

Capítulo 25 Nocardiosis

Micobacteriosis atípicas Enfermedades producidas por bacilos acidorresistentes diferentes a Mycobacterium tuberculosis. Las más comunes son: M. marinum, M. chelonae, M. ulcerans, M. kansasii, M. fortuitum y M. avium-intracelulare. Pueden causar enfermedad pulmonar, cutánea o diseminada. Se desconocen los datos epidemiológicos precisos. En EUA la prevalencia es de 1.8 por 100 000 habitantes. Predominan M. avium-intracellulare, M. fortuitum y M. kansasii. M. ulcerans se ha encontrado en África, Australia, sudeste asiático, China, México, Pacífico occidental, América Central y Sudamérica. En México se han observado todas las formas clínicas y todas las micobacterias. Los agentes causales son micobacterias oportunistas y saprofitas del suelo, agua natural o almacenada y soluciones. Se clasifican en cuatro grupos (Runyon). A) Crecimiento lento. I. Fotocromógenas (M. kansasii, M. marinum) II. Escotocromógenas (M. scrofulaceum, M. xenopi) III. No cromógenas (M. avium-intracellulare, M. ulcerans) B) Crecimiento rápido. IV. (M. chelonae, M. fortuitum) Aparecen en sujetos sin alteraciones inmunitarias, pero sobre todo en aquellos con trastornos de la inmunidad, como receptores de trasplante, personas con SIDA o en pacientes en tratamiento con agentes biológicos, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral. La vía de acceso puede ser por inoculación externa, extensión de un foco subyacente o por diseminación hematógena. M. chelonae se asocia con tatuajes, acupuntura y mesoterapia. Se clasifican de una manera práctica en: enfermedad pulmonar, linfadenitis, micobacteriosis cutánea ulcerosa, abscesos por micobacterias, granuloma de las piscinas, micobacteriosis posquirúrgica y en el SIDA. Las manifestaciones son polimorfas y se han descrito los siguientes cuadros clínicos: Enfermedad pulmonar. Es indistinguible de la tuberculosis. Linfadenitis. Es causada por M. scrofulaceum; es propia de niños. Se manifiesta por un nódulo cervical no doloroso, puede fistulizar y dejar cicatrices. Micobacteriosis cutánea ulcerosa o úlcera de Buruli. Causada por M. ulcerans, que produce una toxina necrogénica (micolactona) que genera úlceras anfractuosas de crecimiento rápido, con amplias zonas de necrosis y bordes que se levantan con facilidad y son indoloras. Es más frecuente en los trópicos. Abscesos por micobacterias. Aparecen por heridas o 1 a 3 meses después de una inyección intramuscu-

317

lar; se localizan con mayor frecuencia en las nalgas, se manifiestan por abscesos fríos y fístulas de evolución crónica y recalcitrante. Granuloma de las piscinas, peceras o acuarios. Se adquiere por traumatismos y contacto con agua de piscinas o peceras; predomina en los codos, las rodillas y las manos. Hay nódulos únicos, múltiples o con distribución linfangítica esporotricoide (figura 25-8). Micobacteriosis posquirúrgica. Aparece luego de grandes operaciones, especialmente en quienes reciben inmunosupresores, o con mamoplastia e intervención quirúrgica cardiaca. Se han observado epidemias intranosocomiales por contaminación de soluciones e instrumental; también aparecen después de mesoterapia, tatuajes, cirugía o biopsias cutáneas, acupuntura, piercing, liposucción o lipoescultura. Las manifestaciones clínicas son polimorfas, con abscesos, nódulos o úlceras, y están involucrados M. fortuitum, M. chelonae y M. abscessus, antes agrupados en el complejo M. fortuitum. Micobacteriosis en SIDA. Se presenta con fiebre, pérdida de peso, anorexia y linfadenitis; suele ser fatal. En la piel se encuentran lesiones diseminadas papulares, pustulares y de tipo ectima o celulitis; muchas veces se producen por M. kansasii o M. avium-intracellulare. En la biopsia la epidermis tiene aspecto psoriasiforme o hay hiperplasia seudopeiteliomatosa. Se puede encontrar un granuloma supurativo, en empalizada o tuberculoide y puede haber zonas de necrosis; en ocasiones los infiltrados son linfoplasmocitarios o inespecíficos. La tinción de Fite-Faraco revela abundantes bacilos ácido-alcohol resistentes, especialmente en sujetos con SIDA; muchas veces están ausentes. El diagnóstico se confirma por frotis y tinción de Ziehl-Neelsen, de Kinyoun o auramina-rodamina. Las micobacterias se aíslan en medios de Löwenstein-Jensen o de Ogawa, y son mejores que los métodos automatizados como Bactec. Para su identificación se hacen pruebas como producción de niacina, reducción de nitratos y telurito, actividad de enzimas como catalasa y ureasa, hidrólisis de Tween 80, utilización de hierro, inositol, manitol o citrato, y crecimiento en presencia de ácido p-nitrobenzoico, ácido pícrico y antibióticos antifímicos. Las técnicas moleculares incluyen reacción en cadena de polimerasa (PCR), PCR en tiempo real, secuenciación de los fragmentos amplificados, cromatografía líquida de alto rendimiento, análisis del polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP), análisis de plásmidos y de proteínas totales, espectroscopia de resonancia magnética nuclear y análisis de fusión de alta resolución. Las regiones génicas empleadas son: 16S rRNA, 16S-23S rRNA, rpoB, hsp65 y gyrB, IS1311, ITS, DT1 e IS2404. También existen técnicas automatizadas como el GenoType Mycobacterium CM (HAIN Life-

318

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

science, Germany), y NanoELIwell, mediante la identificación de los antígenos secretados Ag85 y ESAT-6. No hay un tratamiento óptimo. Antifímicos, pero en general hay resistencia; se aconseja politerapia al menos con tres fármacos en tiempo y dosis habituales, como amikacina; trimetoprim-sulfametoxazol; cefoxitina; doxiciclina diaminodifenilsulfona (DDS), quinolonas como ciprofloxacina, ofloxacina y norfloxacina; sulfamidas; eritromicina y nuevos análogos como claritromicina y azitromicina; minociclina; clofazimina; tobramicina, linezolida y tigeciclina.

Tratamiento Los fármacos más adecuados son las sulfonamidas; se recomiendan sus valoraciones séricas. Se proporciona trimetoprim-sulfametoxazol, 5 mg/kg/día, en una forma práctica: 80/400 o 160/800 mg/día, durante 3 a 6 meses, y en presencia de inmunosupresión hasta durante un año; este fármaco ha mostrado mayor eficacia si se combina con doxiciclina o cefuroxima; ya no se utiliza sulfadiazina (4 a 10 g/día). También puede usarse minociclina, 200 a 600 mg/día; ampicilina, 1 a 6 g/día, eritromicina, 1 a 3 g/día, fosfomicina 500 mg tres veces al día, o claritromicina, 500 mg dos veces al día durante tres meses; así como linezolida. Se recomienda combinar el tratamiento con amikacina, 500 mg por vía parenteral cada 12 h, por lo menos durante tres semanas con descansos de la misma duración. También se recomienda amoxicilina con ácido clavulánico, 875/125 mg dos veces al día; imipenem, netilmicina y

Se prefiere la combinación de claritromicina con alguna de las siguientes: etambutol, rifampicina, minociclina, una quinolona o trimetoprim-sulfametoxazol. En linfadenitis el mejor tratamiento es la extirpación. En M. marinum se ha utilizado criocirugía aunada al tratamiento médico. En M. ulcerans, desbridación quirúrgica y los siguientes regímenes: estreptomicina IM, 15 mg/kg y rifampicina oral, 10 mg/kg diariamente por 8 semanas o mejor, estreptomicina y rifampicina 4 semanas, seguidas por rifampicina y claritromicina, 7.5 mg/kg, ambas orales por 4 semanas.

ceftriaxona y otras cefalosporinas de tercera generación. En modalidades diseminadas y del SNC, durante las primeras seis semanas se sugiere aplicar la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol con amikacina e imipenem. N. transvalensis presenta más resistencia a antimicrobianos, entre ellos, amoxicilina con ácido clavulánico, ampicilina, doxiciclina, eritromicina, fosfomicina, pefloxacina y cefalosporinas de segunda generación. Si es posible, se recomiendan pruebas de sensibilidad a antimicrobianos con discos de difusión o métodos de dilución y microdilución. A su vez, N. farcinica es muy resistente a sulfas, cefalosporinas y tobramicina. Conviene practicar a la vez drenaje quirúrgico. Si es posible, debe reducirse la terapia inmunosupresora.

Pronóstico Es malo, empeora si se observa diseminación. Ante afección del SNC la mortalidad es de 40 a 50%.

Bibliografía Ambrosioni J, Lew D, Garbino J. Nocardiosis: Updated Clinical Review and Experience at a Tertiary Center. Infection. 2010; 38(2):89-97. Arenas R. Dermatología: atlas, diagnóstico y tratamiento. 5a ed. McGraw-Hill. México. 2013: 405-408. Baradkar VP, Mathur M, Kulkarni SD, Kumar S. Sporotrichoid pattern of cutaneous nocardiasis due to Nocardia asteroides. Indian J Pathol Microbiol 2008; 51(3):432-434. Beissner M, Symank D, Phillips RO et al. Detection of Viable Mycobacterium ulcerans in Clinical Samples by a Novel Combined 16S rRNA Reverse Transcriptase/IS2404Real-Time qPCR Assay. PLOS Neglect Trop Dis 2012;6(8):e1756. Brown-Elliott BA, Brown JM, Conville PS et al. Clinical and Laboratory features of the Nocardia spp. based on current molecular taxonomy. Clin Microbiol Rev 2006; 19:259-282. Bryant E, Davis CL, Kucenic MJ, Mark LA. Lymphocutaneous nocardiosis: a case report and review of the literature. Cutis 2010; 85(2):73-76.

Chedid MB, Chedid MF, Porto NS et al. Nocardial infections: report of 22 cases. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2007; 49(4):239-246. Exmelin L, Malbruny B, Vergnaud M et al. Molecular study of nosocomial nocardiosis outbreak involving heart transplant recipients. J Clin Microbiol 1996; 34(4):1014-1016. Fukuda H, Saotome A, Usami N et al. Lymphocutaneous type of nocardiosis caused by Nocardia brasiliensis: a case report and review of primary cutaneous nocardiosis caused by N. brasiliensis reported in Japan. J Dermatol 2008; 35(6):346-353. Galvany-Rossell L, Ojeda-Cuchillero R, Umbert-Millet P. Nocardiosis cutánea primaria. Piel 2008; 23(5):245-248. Iseman MD. Mycobacterial infections in the era of modern biologic agents. Am J Med Sci 2011;341(4):278-280. Kresh-Tronik NS, Carrillo-Casas EM, Arenas R, Atoche C et al. First case of mycetoma associated with Nocardia takedensis. J Dermatol 2012; 135-136.

Capítulo 25 Nocardiosis

Kresch-Tronik NS, Carrillo-Casas EM, Arenas R, Atoche C et al. Nocardia harenae, an uncommon causative organism of mycetoma: report on two patients. J Med Microbiol 2012; 61:1153-1155. Lai KW, Brodell LA, Lambert E et al. Primary Cutaneous Nocardia brasiliensis Infection Isolated in an Immunosuppressed Patient: A Case Report. Cutis 2012; 89:75-77. Lederman ER, Crum NF. A case series and focused review of nocardiosis: clinical and microbiologic aspects. Medicine 2004; 83:300-313. Parra IH, Galimberti R, Galimberti G et al. Lymphocutaneous nocardiosis and cutaneous pheohyphomycosis in a liver transplant recipient. Int J Dermatol 2008; 47(6):571-574. Richardson ET, Samson D, Banaei N. Rapid Identification of Mycobacterium tuberculosis and Nontuberculous Mycobacteria by Multiplex, Real-Time PCR. J Clin Microbiol 2009; 47(5):1497-1502.

319

Sánchez-Varilla JM, Herrera-Saval A. Nocardiosis sistémica con lesiones cutáneas. Piel 2011; 26:287-290. Serrano JA, Sandoval AH, Beaman BL. Actinomicetoma. Universidad de los Andes, Venezuela; Universidad Autónoma Metropolitana, México. Plaza y Valdés Editores, 2007. Sorlozano A, Soria I, Roman I et al. Comparative Evaluation of Three Culture Methods for the Isolation of Mycobacteria from Clinical Samples. J Microbiol Biotechnol 2009;19(10):12591264. Vera-Cabrera L, Ortíz-López R, Elizondo-González R Complete genome sequence of Nocardia brasiliensis HUJEG-1. J Bacteriol 2012; 194:2761-2762. Zoropogui A, Pujic P, Normand P et al. Genome sequence of the human- and animal-pathogenic strain Nocardia cyriacigeorgica GUH-2. J Bacteriol 2012; 194(8):2098-2099.

CAPÍTULO

26

Botriomicosis

En 1870, Otto von Bollinger describió una neumomicosis crónica en un caballo castrado sépticamente; observó el grano y llamó al padecimiento zooglea pulmonis equi; en esa época se creía que el agente causal era un hongo conocido como “champignon de castration”; en 1888, propuso el nombre de Botryomyces. En 1884, Sebastiano Rivolta comunicó el segundo caso; lo consideró una micosis y acuñó el término “botriomicosis”, pues comparó los granos con racimos de uvas (del griego botrys, “racimo”). En 1903, G. Spitz y J. Lignieres comunicaron el primer caso en humanos, y en 1913, E. L. Opie, en EUA, informó el primer caso visceral. Entre 1914 y 1919, J. Margou concluyó que el agente causal era Staphylococcus aureus y publicó los cambios morfológicos del estafilococo en estudios de experimentación, en donde señaló que la respuesta del huésped dependía de la magnitud del inóculo: uno grande originaba un absceso, uno intermedio daba lugar a los granos y uno pequeño se eliminaba; así describió el origen bacteriano de la enfermedad. En 1959, D. J. Winslow revisó la literatura médica, encontró 40 casos y añadió seis; aclaró el concepto de botriomicosis, la dividió en cutánea y visceral, analizó la naturaleza de los granos y caracterizó los pasos de su identificación. En 1969, J. F. McKinnon usó Pseudomonas y reprodujo la enfermedad en conejillos de Indias (cobayos, cuyos). En 1987, Pedro Lavalle aclaró su nomenclatura; colocó a la botriomicosis y a la actinomicosis dentro de los paramicetomas, es decir, en procesos fistulosos con granos, que no son micetoma. En 1995, Clemente Moreno-Collado encontró 109 casos publicados y agregó siete; en 1996, Alexandro Bonifaz y Eugenio Carrasco hicieron una amplia revisión de la literatura médica internacional. En 2009 Roland R. Tomb, F. Stephan, Al Haddad y J. Choucair en el Líbano propusieron el término “bacteriosis granular” para incluir a los paramicetomas y dar antibióticos que abarquen este espectro de cuadros clínicos.

Sinonimia Actinofitosis estafilocócica, bacteriosis granular, seudomicosis bacteriana, actinobacilosis.

Definición Paramicetoma de animales y humanos originado por bacterias, como Pseudomonas aeruginosa, Proteus, S. aureus y Escherichia coli. Afecta principalmente a la cabeza y las extremidades, y menos el tronco; se caracteriza por aumen-

to de volumen y fístulas que drenan exudado seroso que contiene los “granos”. La evolución es crónica y asintomática. Cuando existe inmunodeficiencia puede diseminarse hacia órganos internos.

Datos epidemiológicos La botriomicosis es una enfermedad cosmopolita poco frecuente; en humanos, hasta 1983, se habían registrado 77 casos, hasta 1995, 116 casos, y actualmente se han registrado 130. La mayor parte proviene de EUA, Inglaterra y Francia; asimismo, se han informado casos en India, África, Asia y Sudamérica. Se ha observado de los 9 meses a los 80 años de edad; predomina en las edades medias (tercera y cuarta décadas de vida) y es más frecuente en varones, con proporción de 3:2. La localización cutánea se observa en 60%. Se consideran factores predisponentes: diabetes, alcoholismo, higiene inadecuada, desnutrición e inmunodeficiencia, intervenciones quirúrgicas, enfermedades renales como la nefritis lúpica, hepatopatías, heridas en accidentes automovilísticos, perforación del lóbulo de la oreja, cánceres hematológicos, antibioticoterapia inadecuada o prolongada, síndrome de Job (hiperglobulinemia de tipo E, que se manifiesta con eccema, fisuras retroauriculares, infecciones recurrentes y neumonías de repetición) y, en niños, fibrosis quística. En animales se ve más a menudo la localización pulmonar y predisponen las bronquiectasias. Ha sido descrita en vacas, ovejas, cerdos, cabras, camellos y caballos; en estos últimos ocurre por lo común después de castración.

Etiopatogenia Depende de bacterias verdaderas que constituyen la flora normal de la piel o del tubo digestivo y cuyas cepas son de baja virulencia, como S. aureus (40%), Pseudomonas aeruginosa (20%), S. epidermidis, E. coli, Micrococcus pyogenes, Serratia marcescens, estreptococo alfa-hemolítico, Proteus, Actinobacillus lignieresii, Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus, Moraxella non-liquefaciens, Neisseria, Corynebacterium, Actinobacillus actinomycetemcomitans y Bacteroides fragilis, los cuales suelen coexistir cuando aparecen las manifestaciones clínicas. La patogenia es desconocida; se ha señalado una deficiencia de la inmunidad celular con disminución de los linfocitos T, inmunidad humoral intacta o hiperactiva, y respuesta tisular con disminución de la fagocitosis. Después de la penetración en los tejidos por un traumatismo, sobreviene una

320

Capítulo 26 Botriomicosis

reacción inflamatoria y se organizan colonias o conglomerados bacterianos unidos por una sustancia llamada “cemento”. S. aureus tiene varios mecanismos de patogenicidad, entre los que se encuentran: proteínas de superficie que promueven la adhesión a los tejidos y el daño de los mismos; unión a proteínas que circulan en el torrente sanguíneo con lo cual evade la respuesta inmunitaria; suministro de reservas de hierro necesarias para su propio desarrollo, y producción de enzimas como hialuronidasa y lipasa, que dañan las membranas celulares. El principal factor de virulencia de los estreptococos es la proteína M, la cual le permite la unión al fibrinógeno, la fibronectina y a la β2 microglobulina; así como inhibición de la fracción C5 del complemento (que es un importante quimiotáctico) y evasión de la fagocitosis; además, esta proteína puede mimetizarse (dada su similitud estructural) con algunos tipos de colágeno del huésped (lo cual constituye una de las bases fisiopatogénicas de la fiebre reumática). También cuenta en su superficie con ácido teicoico que le facilita la unión a las células epiteliales. El proceso se favorece por la presencia de un cuerpo extraño (cabellos, espinas de pescado, astillas, o secuestros óseos, entre otros); cuando el inóculo es pequeño, los microorganismos son fagocitados y el proceso se resuelve; por el contrario, cuando el inóculo es muy grande ocurre la infección, incluso con necrosis tisular. Por tanto, para que la botriomicosis se presente, es preciso un cierto equilibrio entre microorganismos de virulencia relativamente baja y un huésped con respuesta inmunitaria alterada. Al establecerse este equilibrio (fenómeno de SplendoreHoeppli, cap. 5), se manifiesta por la presencia de los granos bacterianos con una matriz eosinófila; en este material amorfo se han demostrado depósitos de IgG y C3, que dependen de la respuesta del huésped a los antígenos bacterianos. Alrededor se encuentran estructuras tipo membrana que degeneran hasta casi la necrosis y forman una biopelícula (biofilm) en la dermis y el tejido celular subcutáneo. Los casos viscerales en su mayor parte son de origen endógeno y por flora nosocomial, como Pseudomonas spp. En las personas inmunodeficientes aparece diseminación.

321

Se han descrito formas de aspecto tumoral, quístico, vegetante o verrugoso. Es rara la invasión a músculos y huesos; puede relacionarse a osteomielitis (o ésta puede ser la localización primaria en casos raros). Cuando se ubica en axilas e ingles existe invasión de tendones. La evolución es crónica y asintomática, aunque rara vez se refieren dolor y prurito; a veces se observa reducción de peso. La forma visceral se presenta en pacientes con inmunodeficiencia, durante el posoperatorio o con estancias intrahospitalarias prolongadas; ocurre diseminación hacia órganos internos que afecta de preferencia pulmones y, menos a menudo, hígado, corazón, cerebro, intestino, riñones, ojos, pericardio, genitales y ganglios linfáticos; el cuadro clínico depende del o los órganos afectados. La mayor parte de los casos comunicados son pulmonares, relacionaA

B

C

Clasificación Cutánea y visceral.

Cuadro clínico Se desconoce cuánto dura el periodo de incubación. Afecta principalmente a la cabeza y las extremidades; predomina en manos y pies; también se observa en oído externo, cuello, regiones submamarias, nalgas, ingles o genitales. Se caracteriza por lesiones aisladas con aumento de volumen, nódulos, abscesos, úlceras y fístulas con exudado seroso o purulento en el que se encuentran los granos (figura 26-1); pueden haber abscesos interconectados. En la cavidad bucal se han descrito lesiones con aspecto de granuloma piógeno.

Figura 26-1. A) Botriomicosis, lesiones en la pierna. B) Aspecto de micetoma. C) Lesiones nodulares periumbilicales.

322

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

dos con fibrosis quística; a veces sucede después de prostatectomía. En pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se han informado formas cutáneas diseminadas con aspecto de prúrigo nodular.

Estudio microbiológico En el examen directo con solución salina, yodopovidona (Lugol) o hidróxido de potasio se observan granos blandos, de color blanco-amarillento o “azufrados”, los que varían de 200 micrómetros a 0.5 mm o hasta más de 1 mm de diámetro, se ha documentado la presencia de granos rojos, por S. aureus; son lobulados y a veces presentan clavas; están constituidos por elementos cocoides o bacilares agrupados en racimos (figura 26-2); en ocasiones se observa fenómeno de Splendore-Hoeppli, que se manifiesta por clavas eosinófilas. En un frotis, son grampositivos o gramnegativos según el microorganismo causal; se pueden teñir con PAS, Gram, Giemsa o Papanicolaou. El exudado se puede sembrar directamente o transportar en tioglicolato. Los cultivos se efectúan en medios para bacterias sin antibióticos, como agar sangre, agar chocolate, gelosa de Brewer, infusión de cerebro-corazón, McConkey, manitol, estafilococo-110 o eosina azul de metileno (EMB, del inglés Eosin Methylene Blue). Es necesario realizar las pruebas bioquímicas correspondientes para lograr su identificación. En ocasiones es factible aislar múltiples bacterias en los cultivos. También es importante efectuar antibiogramas. La enfermedad experimental se produce al inyectar pequeñas cantidades de P. aeruginosa por vía intratesticular en conejillos de Indias (cobayos, cuyos); es un procedimiento de investigación.

En el centro del infiltrado se encuentran los granos que miden alrededor de 1 mm de diámetro y son ambófilos (figura 26-3); los cocos son basófilos y se agrupan en pares y tétradas; a veces existen clavas eosinófilas. Los granos presentan cemento positivo a PAS (ácido peryódico de Schiff ) (figura 26-4). Si se emplea tinción de Gomori-Grocott se observan granos no filamentosos; la tinción de Gram es positiva o negativa según el microorganismo causal; con Giemsa se tiñen de azul.

Datos de laboratorio Se puede encontrar aumento de anticuerpos aglutinantes para estafilococo.

Estudios de imagen Las radiografías de huesos muestran reacción perióstica o lesiones líticas. En las formas pulmonares, la radiografía puede mostrar opacidades en lóbulos superiores y en la tomografía axial computarizada, masas necróticas con espículas.

Diagnóstico diferencial Micetoma (figuras 12-3 a 12-13), actinomicosis (figura 24-1), esporotricosis (figura 13-9), tuberculosis osteoarticuA

Datos histopatológicos En la epidermis hay hiperqueratosis y acantosis. En la dermis se observan infiltrados inflamatorios con neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, células plasmáticas, fibroblastos e histiocitos; a veces hay células gigantes a cuerpo extraño y fibrosis leve.

Figura 26-2. Grano de botriomicosis, examen directo con Lugol.

B

Figura 26-3. Grano de botriomicosis (A, HE 20×. B, 40×).

Capítulo 26 Botriomicosis

323

Complicaciones Quizá haya diseminación ante inmunodeficiencia, como en pacientes con SIDA. Se han informado metástasis cerebrales luego de tratamiento quirúrgico.

Tratamiento

Figura 26-4. Grano de botriomicosis, tinción de PAS.

lar o colicuativa, osteomielitis y quistes sebáceos infectados, micobacteriosis, abscesos y prúrigo nodular en formas diseminadas. Los casos pulmonares se confunden con actinomicosis, tuberculosis y cáncer de pulmón. En función de la terminología, es importante no confundirlo con el botriomicoma o granuloma piógeno. En el estudio microscópico, debe distinguirse de los granos de actinomicetomas y actinomicosis (figuras 12-17, 12-19 a 12-22, 22-3 y 22-4).

Se administrarán antibacterianos a largo plazo y se aconseja verificar la sensibilidad a los mismos. A veces es útil la cirugía, sobre todo en las modalidades viscerales. Se han usado: eritromicina, 500 mg cada 6 h; minociclina, 100 mg/día; trimetoprim-sulfametoxazol, 80/160 mg cada 12 h, y en las dosis convenientes: dicloxacilina, gentamicina, cefazolina, amoxicilina con ácido clavulánico y penicilina benzatínica; deben proporcionarse al menos durante dos meses. Podrían utilizarse otras cefalosporinas, como clindamicina, rifampicina y quinolonas. Algunos han empleado la oxigenación hiperbárica, dapsona (diaminodifenilsulfona [DDS]), trimetoprim-sulfametoxazol intralesional diluido con lidocaína y láser de CO2.

Pronóstico En casos cutáneos es benigno. En casos viscerales, es malo (la mortalidad es de 48%).

Bibliografía Ahdoot D, Rickman LS, Haghighi P, Heard WU. Botryomycosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Cutis 1995; 55(3):149-152. Bersoff-Matcha SJ, Roper CC, Liapis H, Little JR. Primary pulmonary botryomycosis: Case report and review. Clin Infect Dis 1998; 26(3):620-624. Bonifaz A, Carrasco F. Botryomycosis. Int J Dermatol 1996; 35(6):381-388. Bonifaz A, Moreno-Collado C. Botryomycosis. En: Arenas R, Estrada R. Tropical dermatology. Austin, Texas. Landes Biosciences 2001:47-49.

Coelho WS, Diniz LM, Souza Filho JB. Cutaneous botryomycosis: case report. An Bras Dermatol 2009; 84(4):396-399. Cohen JL. Cutaneous botryomycosis of the cervicofacial region. Head & Neck 2001; 23:594-598. Cubilla E, Guzmán A, González A, Mendoza G, Aguilar G, García-Romero MT, Arenas R. Botriomicosis cutánea. Un caso infantil y uno de adulto. DCMQ 2010; 8(3):187-191. Heyndrickx M, Galateau-Salle F, Herry I, Icard P. Pulmonary botryomycosis on a lung cavity: a rare pulmonary infection mimicking cancer. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2012; 60(9):607-609. Hogan MT. Cutaneous infections associated with HIV/AIDS. Dermatol Clin 2006;(24):473-495. Isa-Isa R, Arenas R. Micosis superficiales, subcutáneas y pseudomicosis en República Dominicana. México. Graphimedic 2009:98-100.

Katkar V, Mohammad F, Raut S, Amir R. Red grain botryomycosis due to Staphylococcus aureus-a novel case report. Indian J Med Microbiol 2009; 27(4):370-372. Moreno-Collado C. Botriomicosis. Reporte de 7 casos y revisión de la literatura. Dermatol Rev Mex 1995; 39(3):129136.

Pielop JA, Phillips R, Rosen T. Actinobacillus actinomycetemcomitans isolated from a case of cutaneous botryomycosis. Cutis 2007; 79(4):293-296. Ramírez-Santos A, Aguilar-Besnier M, Sánchez et al. Botriomicosis cutánea. Med Cutan Iber Lat Am 2008; 36(1):23-26. Rojas-Plascencia P, Zapata-Granja CL. Botriomicosis. Dermatol Perú 2005; 15:51-54. Ruocco E, Donnarumma G, Baroni A, Tufano MA. Bacterial and Viral skin diseases. Dermatol Clin 2007; 25:663-676. Silvaraj S, Muthu Sekhar MR, Baig MF. Micrococcal botryomycosis of the left temporal region. Indian J Dent Res 2007; 18(3):131-134. Templet JT, Straub R, Ko C. Botryomycosis presenting as pruritic papules in a human immunodeficiency virus-positive patient. Cutis 2007; 80(1):45-47. Tomb RR, Stephan F, Haddad A, Choucair J. Cutaneous granular bacteriosis, a rarely diagnosed infection of the head and the neck. Clin Exp Dermatol 2009; 34(8):887889.

CAPÍTULO

27

Eritrasma

En 1859, fue descrita por M. Burchardt; en 1862, von Bärensprug le asignó el nombre y F. Balzer la individualizó. El agente causal se denominó de manera original Microsporum minutissimum; se confundió con un hongo porque se observaban filamentos delgados en el examen al microscopio. En 1884, Heinrich Koebner reprodujo la enfermedad al inocular escamas infectadas sobre un alumno. En 1896, K. B. Lehmann y R. Neumann propusieron que se incluyeran en el género Corynebacterium las bacterias semejantes al bacilo de la difteria (difteroides). En 1936, Henri Gougerot llamó “complejo de los pliegues” a la relación entre infección bacteriana y micótica. En 1941, Gougerot y Duché describieron la utilidad de la lámpara de Wood. En 1961, I. Sarkany, D. Taplin y H. Blank llamaron Corynebacterium minutissimum al microorganismo patógeno. En 1976, Dode Grigoriu y Jean Delacrétaz caracterizaron la forma vesiculoampollar interdigitoplantar y en ese mismo año, Pablo Negroni señaló la localización ungueal.

Sinonimia Corinebacteriosis cutánea.

Definición Seudomicosis superficial provocada por la bacteria Corynebacterium minutissimum, que afecta la capa córnea y se localiza en pliegues axilares, inguinales y submamarios, y menos a menudo en los espacios interdigitales de los pies. Se caracteriza por manchas de color café oscuro, cubiertas por escama fina o maceración y olor fétido.

Datos epidemiológicos Afecta a cualquier grupo étnico; es más común en varones adultos, con una proporción de 2:1 respecto de las mujeres y es excepcional en niños. Entre los factores favorecedores están humedad, calor, higiene inadecuada, obesidad y diabetes, así como inmunosupresión. La contagiosidad es baja; se puede transmitir a la pareja y por medio de fómites. En distintas series se ha diagnosticado en un 19 a 25% en adultos jóvenes. Es prevalente en lugares con clima cálido y húmedo. Se menciona mayor incidencia en otoño (16%) y menor en invierno (6.7%). En un estudio en Dinamarca, en 665 reclutas del servicio militar se encontró una prevalencia de 51.3%, y 59.5% de ellos tenía hiperhidrosis. En diabéticos tipo 2 se ha encontrado una frecuencia de 1%, y Morales-Trujillo, Arenas

y colaboradores, en una serie de casos de localización interdigitoplantar, la observaron en mujeres (86%) con edad promedio de 42 años, y sin relación con diabetes ni obesidad. En soldados coreanos se ha comunicado la asociación con tricomicosis axilar y queratólisis punteada.

Etiopatogenia Se origina por el bacilo lipófilo, difteroide, filamentoso, aerobio o anaerobio facultativo, no formador de esporas y grampositivo, C. minutissimum (Sarkany, Taplin, Blank, 1961). No se aísla del ambiente y se considera residente habitual de la piel y en las poblaciones examinadas se llega a aislar en 4 a 20% en la región genital en personas por lo demás sanas. En infecciones interdigitales de pies se ha aislado hasta en 69%, junto con otros microorganismos. Produce una porfirina de la cual depende su fluorescencia, pero se desconoce su significado patógeno. También han quedado implicados C. afermentans, C. aurimucosum y Microbacterium oxydans, los dos últimos producen coproporfirina III, que es fluorescente. El género Corynebacterium, en general, se restringe a las especies que tienen: 1) paredes celulares quimiotipo IV con ácido meso-diaminopimélico (meso-DAP), arabinosa y galactosa; 2) ácidos micólicos de casi 22 a 36 átomos de carbono de longitud (“ácidos corinomicólicos”); 3) ácidos grasos celulares de cadena recta saturados y no saturados; 4) menoquinonas dihidrogenadas, y 5) contenido de G + C de 51 a 68 mol%. C. minutissimum es ureasa-negativo; no reduce nitratos ni produce ácido propiónico.

Cuadro clínico Puede afectar pliegues grandes o pequeños, o incluso ser generalizada. Se ubica sobre todo en pliegues inguinales, axilares o submamarios, y se caracteriza por placas de color café claro o ligeramente rojizo al principio y después oscuro; las placas son puntiformes o siguen la dirección de los pliegues, y llegan a medir más de 10 cm, en cuyo caso son policíclicas, de límites precisos y están cubiertas de escamas finas (figura 27-1). No originan síntomas, o se acompañan de prurito leve. La evolución es crónica y sin tendencia a la remisión. Casi nunca afectan otros sitios; en los espacios interdigitales de los pies y en las plantas se manifiesta por placas eritematosas, maceración, fisuras o vesiculoampollas, descamación moderada y olor fétido. En individuos obesos las regiones afectadas son más extensas, con predominio en axilas, pliegues submamarios e incluso el tronco, mucosa vulvar y clítoris.

324

Capítulo 27

Eritrasma

325

A

Figura 27-2. Fluorescencia rojo coral con luz de Wood.

B

Figura 27-1. Eritrasma. A) Región axilar. B) Clínica de intertrigo.

En sujetos de grupo étnico negro (sobre todo mujeres), se describen modalidades muy diseminadas que se conocen como eritrasma tropical y cuya topografía principal es el tronco. Cuando afecta las uñas, éstas presentan estrías y se engruesan y colorean de amarillo. Es frecuente el vínculo con microorganismos piógenos, dermatofitos y Candida.

Se pueden realizar frotis con tejido macerado o con escamas; las preparaciones se pueden colorear con tinción de Gram o Giemsa (figura 27-3). También es posible recolectar las escamas en una cinta adhesiva transparente de 4 por 2 cm; ésta se sumerge unos minutos en lactofenol azul de algodón. Después de la absorción del colorante, se lava la preparación en agua corriente para eliminar el exceso de azul; se seca con papel filtro, se deshidrata al pasarla por dos frascos de alcohol absoluto, y se coloca en xileno en un tubo de centrifugación; éste disuelve la cinta, y las escamas quedan libres en el tubo. Después de centrifugación y decantación, las escamas se concentran en el fondo y se toman con un asa de platino, luego se colocan en bálsamo de Canadá en una laminilla y se sellan con un cubreobjetos. Se visualizan mejor con contraste de fase o inmersión (Padhila Gonçalves).

A

B

Estudio microbiológico Con luz de Wood existe fluorescencia rojo coral o anaranjada; se recomienda a los pacientes que de preferencia no se aseen la zona afectada antes de esta prueba (figura 27-2). El examen directo con hidróxido de potasio muestra bastones aislados o en cadenas, y filamentos tortuosos de 4 a 7 micrómetros de longitud promedio, con elementos cocoides de 1 a 3 micrómetros, que de manera individual semejan palillos de tambor, o se agrupan en figuras cuneiformes que tienen el aspecto de caracteres orientales. El examen es más eficaz si las escamas se fijan en el portaobjetos o si se toman con una cinta adhesiva transparente (scotch tape) y en seguida se colorean con una gota de azul de metileno durante 2 a 3 minutos antes de colocar la cinta en el portaobjetos para observarla.

Figura 27-3. C. minutissimum, filamentos y elementos cocoides. A) Tinción con azul de lactofenol. B) Tinción de Gram 100×.

326

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

El cultivo es difícil y no se precisa para el diagnóstico; se usan medios especiales como agar con infusión de cerebro-corazón, agar chocolate, o medios especiales con suero fetal bovino al 20%, agar 2% y medio 199 a 78%; las corinebacterias son difíciles de clasificar, y se requieren medios especiales como Loeffler, Tinsdale o placas de telurito. Se incuban a 37 °C con una mezcla de nitrógeno puro al 5 a 10% y CO2. En 2 a 3 días, las colonias miden 2 a 3 mm, son translúcidas, convexas y no hemolíticas; muestran fluorescencia de color rojo con luz de Wood. En el estudio al microscopio se observan los microorganismos difteroides. Se emplea electroforesis para identificar C. minutissimum, principalmente en los casos de bacteriemia y cuando está disponible, el análisis de la secuencia de la subunidad 16S del rRNA.

Datos histopatológicos En general no se obtiene biopsia. Se presenta hiperqueratosis paraqueratósica. Con las tinciones de Gram, ácido peryódico de Schiff (PAS) o Gomori-Grocott se observan las bacterias en forma de bacilos, cocos o filamentos. Se detecta acantosis, y en las formas vesiculosas, espongiosis. En dermis existe edema, vasodilatación e infiltrado linfocítico.

Diagnóstico diferencial Pitiriasis versicolor (figura 7-5), tiñas del cuerpo y de la ingle (figuras 6-11 y 6-13), intertrigo candidósico (figura 20-6) o microbiano, dermatitis por contacto o dermatitis atópica, y psoriasis.

Complicaciones Eccematización, liquenificación y pigmentación verdadera, u otras infecciones bacterianas, por levaduras o por derma-

tofitos. En pacientes con neoplasias hematológicas y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se han reportado 18 casos en la literatura sobre infecciones diseminadas que incluyeron formación de abscesos, bacteriemias relacionadas a colocación de catéteres, infecciones oftálmicas, endocarditis, peritonitis, granulomas cutáneos, pielonefritis e incluso meningitis.

Tratamiento Medidas higiénicas que mantengan seca la región, control de diabetes y obesidad si las hay. El mejor fármaco es la eritromicina, 1 g/día por vía oral, durante una semana como mínimo; se llega a usar como prueba terapéutica ya que la respuesta es excelente; una alternativa es la tetraciclina en dosis igual y por el mismo tiempo. El tratamiento con los nuevos derivados macrólidos, como claritromicina en dosis única o azitromicina durante tres días, es de igual modo eficaz. Los estudios de sensibilidad antimicrobiana, han mostrado resistencia a la eritromicina, penicilina, ampicilina y azitromicina; y susceptibilidad a amoxicilina/ácido clavulánico, cefaclor y fusidato sódico. También puede emplearse cloranfenicol. Se obtiene curación en el doble del tiempo con hiposulfito de sodio al 20%, cremas queratolíticas o con azufre al 2%, ungüento de Whitfield, antibióticos locales o cremas con derivados azólicos, ciclopiroxolamina, mupirocina, clindamicina o fusidato de sodio, así como cloruro de aluminio al 10 a 20% o jabones antibacterianos; se administran durante 2 a 3 semanas. Como la corinebacteria produce una porfirina, se propone el uso de terapia fotodinámica con luz roja de 635 nm.

Pronóstico Es bueno, pero no hay tendencia a la remisión espontánea.

Bibliografía Arce M, Arenas R. Eritrasma. Una revisión. Dermatol Rev Mex 1997; 41(4):151-154.

Arce M, Moncada D, Arenas R. Búsqueda intencionada de eritrasma y su frecuencia relativa en la consulta del servicio de dermatología. Dermatol Rev Mex 1997; 41(6):205-208. Bandera A. A case of costochondral abscess due to Corynebacterium minutissimum in an HIV-infected patient. J Infect 2000; 41(1):103-105. Dalal A. Corynebacterium minutissimum bacteremia and meningitis: a case report and review of literature. J Infect 2008; 56(1):77-79. Darras-Vercambre S, Carpentier O, Vincent P et al. Photodynamic action of red light for treatment of erythrasma: preliminary results. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2006; 22(3):153-156.

Gerceker B, Turkmen M, Aytimur D. Research letters: Antibiotic susceptibility to Corynebacterium minutissimum isolated from lesions of Turkish patients with erythrasma. J Am Acad Dermatol 2011; 65 (6):1230-1231. Holdiness M. Management of cutaneous erythrasma. Drugs 2002; 62(8):1131-1141. Isa-Isa R, Arenas R. Micosis superficiales, subcutáneas y pseudomicosis en La República Dominicana. México Graphimedic 2009:96-97. López A, Víctor O, Arenas R. Eritrasma. Revisión y actualización. Med Int Mex 2006; 22:107-112. Mahajan S, Koranne RV, Sharma SK. Cutaneous manifestation of diabetes mellitus. Indian J Dermatol Venereol Leprol 69(2):105-108; 2003.

Capítulo 27

Morales-Trujillo ML, Arenas R, Arroyo S. Eritrasma interdigital: datos clínicos, epidemiológicos y microbiológicos. Actas dermosifilogr 2008; 99:469-473. Morales-Trujillo ML, Arenas R. Eritrasma. Revisión. Rev Chil Dermatol 2007; 23(2):134-139.

Padilha-Gonçalves A. A single method to stain Malassezia furfur and Corynebacterium minutissimum in scales. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1996; 38(4):299-302. Rho MK, Kim BJ. A corynebacterial triad: prevalence of erythrasma and trichomycosis axillaris in soldiers with pitted keratoliysis. J Am Acad Dermatol 2008; 58(2):s57-s58. Rippon JW. Medical mycology. The pathogenic Fungi and the pathogenic Actinomycetes. Philadelphia. WB Saunders 1988: 69-72.

Eritrasma

327

Wharton JR, Wilson PL, Kincannon JM. Erythrasma treated with single-dose clarithromycin. Arch Dermatol 1998; 134(6):671-672. Wilson BB, Wagenseller A, Noland MM. An atypical presentation of erythrasma. J Am Acad Dermatol 2012; 67(5): e217-e218. Yasuma A, Ochiai T, Azuma M et al. Exogenous coproporphyrin III production by Corynebacterium aurimucosum and Microbacterium oxydans in erythrasma lesions. J Med Microbiol 2011; 60(Pt 7):1038-1042.

CAPÍTULO

28

Tricomicosis axilar

En 1863, F. von Voigt describió el padecimiento por vez primera. En 1869, von Paxton lo consideró probablemente parasitario. En 1912, Aldo Castellani llamó al microorganismo causal Nocardia tenuis. En 1952, J. T. Crissey, G. C. Rebell y J. J. Laskas realizaron una revisión de importancia, observaron la variedad amarilla y la denominaron Corynebacterium tenuis.

Sinonimia Triconocardiosis, tricomicosis nudosa, tricomicosis cromática, leptotricosis axilar, pilonodosis palmenlina, epidermofitosis axilar, tricobacteriosis, corinebacteriosis.

Definición Seudomicosis causada por la bacteria Corynebacterium tenuis. Afecta pelos axilares y púbicos. Se caracteriza por una vaina blanquecina y blanda que envuelve algunos milímetros del pelo.

Datos epidemiológicos Es de distribución universal, con predominio en lugares tropicales; la frecuencia es más alta en mujeres europeas y en varones en los Emiratos Árabes. Es controversial la transmisión de persona a persona. Se observa más a menudo en varones jóvenes y personas en condiciones de hacinamiento; es excepcional en niños.

Etiopatogenia Se origina por una corinebacteria saprofita de la piel, pleomórfica y no formadora de esporas C. tenuis, antes conocida como Nocardia tenuis, Discomyces tenuis y Actinomyces tenuis. Es un difteroide grampositivo, aunque según algunos no hay un microorganismo causal único.

Taxonomía Reino: Eubacteria Filo (Phylum): Actinobacteria Clase: Actinobacteria Subclase: Actinobacteridae Orden: Actinomycetales Suborden: Corynebacterineae

Familia: Corynebacteriaceae Género y especie: Corynebacterium tenuis (Castellani; Crissey, Revell, Laskas, 1952) La infección es favorecida por sudoración copiosa e higiene deficiente. La bacteria se comporta como un hongo que después de penetrar por una erosión del pelo se desarrolla debajo de la cutícula hacia el extremo distal y daña esta última, así como la parte superior de la corteza. Forma colonias bacterianas que producen un material mucoide de probable naturaleza lipídica y que actúa como un pegamento que produce mal olor. Sin embargo, su penetración está limitada por sus propiedades aeróbicas, la humedad y el ambiente alcalino. Se cree que los cambios de coloración dependen de interacción con el ambiente externo. Una hipótesis reciente y controvertida señala que el cemento insoluble que constituye la vaina no es producido por las bacterias sino por la desecación del viscoso sudor apocrino que favorece la reproducción consecutiva de Corynebacterium, saprofito habitual de las axilas; tal vez por eso es excepcional en cabellos. El cemento disminuye la supervivencia de la bacteria, pero el sudor adicional incrementa el tamaño de la vaina y el color de la misma. Otros autores insisten en que Corynebacterium produce una sustancia adhesiva análoga al glucano que forma Streptococcus mutans para adherirse al esmalte dental y que los microorganismos modifican el sudor apocrino, lo que produce el mal olor característico. Bonifaz ha explicado que los aislados que se obtienen corresponden por identificación bioquímica y biología molecular a Corynebacterium flavescens, por lo que debe considerarse con este nombre al agente causal.

Cuadro clínico Afecta pelos axilares (90%) y, con menor frecuencia, los púbicos, del escroto o perianales; puede tener varias localizaciones en personas con malos hábitos higiénicos y es excepcional en piel cabelluda. Se caracteriza por una vaina mucoide blanda, blanco-amarillenta o gris-amarillenta, en forma de manguito, que envuelve el pelo (figura 28-1); al inicio puede no ser visible. Es irregular y está firmemente adherida al tallo piloso; a veces origina lesiones de aspecto nodular (figura 28-2). Se observan las variedades cromáticas que siguen: flava (amarilla), 98%; rubra (roja) y nigra (negra). Es una tricopatía recurrente que se acompaña de mal olor y ocasiona decoloración de la ropa. Los pelos se

328

Capítulo 28 Tricomicosis axilar

329

A

B

Figura 28-1. Tricomicosis genital.

engruesan, pierden su brillo y son más frágiles. La ropa se mancha de los mismos colores que se observan en los manguitos del pelo y casi nunca se observa afección de la piel subyacente. Puede haber vinculación con otras enfermedades por corinebacterias, como eritrasma y queratólisis punteada (tríada corinebacteriana), puesto que los factores favorecedores son los mismos.

C

Estudio microbiológico La lámpara de Wood permite evidenciar las vainas blancoamarillentas. En el examen directo con hidróxido de potasio (KOH), azul de lactofenol o yodopovidona (Lugol), se ven elementos cocoides y bacilos difteroides de 0.4 a 0.6 por 1.8 micrómetros, así como filamentos bacterianos de menos de 1 micrómetro de diámetro; todos forman una masa homogénea en un material mucoide y mucilaginoso (figura 28-2). Si se tiñen en un frotis se observan filamentos ramificados y elementos difteroides grampositivos y es débilmente ácidoalcohol resistente. El cultivo es muy dif ícil; crece en medios enriquecidos a 37 °C. Se prefiere la gelosa sangre de borrego (con o sin Tween 80), agar infusión de cerebro-corazón o agar extracto de levadura. En 24 a 48 horas se obtienen colonias redondas u ovales, blanco-grisáceas y brillantes, de consistencia dura (figura 28-3A). Al examen microscópico se observan filamentos grampositivos, ramificados en T, V o Y, así como formas bacilares difteroides (figura 28-3B). Fermenta la dextrosa y no es resistente a la lisozima. Cuando se coloca un inóculo en caldo de cultivo y pelos, coloniza con rapidez estos últimos. Se pueden hacer pruebas de degradación de carbohidratos, hidrólisis de gelatina y de urea para identificar la especie.

Figura 28-2. Examen directo en tricomicosis axilar. A) Con Lugol. B) Azul de lactofenol. C) Negro de clorazol.

Datos histopatológicos No se practica biopsia.

Diagnóstico diferencial Pediculosis del pubis, piedras (figuras 8-3 y 8-4), dermatitis seborreica tubular (moldes de queratina), monilethrix, tricorrexis nudosa y cromhidrosis.

Tratamiento Es administrado por razones estéticas e higiénicas. Se recomienda higiene adecuada, de preferencia con un jabón antiséptico. Dos veces al día se aplica una solución alcohólica

330

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

A

B

Figura 28-3. C. tenuis. A) Colonias en gelosa sangre de borrego. B) Elementos difteroides al examen microscópico.

de formol al 1 a 2%, tintura de yodo al 1%, bicloruro de mercurio al 1%, clindamicina o eritromicina al 1%, fusidato sódico al 2%, retapamulina o disulfuro de selenio al 2% en champú, hasta la curación. Lo más sencillo es el rasurado de la región; en Latinoamérica no se observa con tanta frecuencia por lo extendido de esta práctica en mujeres.

Prevención Higiene adecuada. Se recomienda el cloruro de aluminio tópico al 20% para evitar la sudoración y las probables recurrencias.

Bibliografía Bonifaz A. Micología Médica básica. 3a ed. México. McGrawHill 2010:137-142.

Levit F. Trichomycosis axillaris. J Am Acad Dermatol 1990; 22(5 pt 1):858-859. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares R. Micología Médica. Procedimientos para el diagnóstico de laboratorio. 2a ed. México. Trillas 2006:56-57.

Luna-Hernández J, Villanueva J, Balcazar LF. Tricomicosis: Una patología infrecuente de localización inusual. Dermatol Peru 2012; 22 (1):38-41. McBride M, Duncan CH, Knox JM. The effects of selenium tellurium compounds on pigmentation of trichomycosis axillaris. Int J Derm 1970; 9(3):226-231. Orfanos CE, Schloesser E, Mahrle G. Hair destroying growth of Corynebacterium tenuis in the so-called trichomycosis axillaris. Arch Dermatol 1971; 103:632-639.

Peñaloza JA, López-Navarro A. Corinebacteriosis cutánea. Rev Centro Dermatol Pascua 2001; 3(1):142-147. Rho MK, Kim BJ. A corynebacterial triad: prevalence of erythrasma and trichomycosis axillaris in soldiers with pitted keratolysis. J Am Acad Dermatol 2008; 58(2):s57s58. Ruocco E, Donnarumma G, Baroni A, Tufano MA. Bacterial and Viral skin diseases. Dermatol Clin 2007; 25:663-676. Shelley WB, Miller MA. Electron microscopy, histochemistry and microbiology of bacterial adhesion in trichomycosis axillaris. J Am Acad Dermatol 1984; 10:1005-1014. Silva-Lizama E, Logemann H. Tricomicosis infantil. Med Cut Iber Lat Am 2008; 36(2):91-93. Wilson C, Dawber R. Letter to the Editor. J Am Acad Dermatol 1989; 21:315-316.

CAPÍTULO

29

Queratólisis punteada

En 1910, Aldo Castellani, en Ceilán, describió como queratoma plantare sulcatum pequeñas depresiones en las plantas, que mostraban coalescencia y formaban surcos. En 1917, 1921 y 1930, publicó observaciones similares en pacientes de Macedonia, China e India. En 1930, H. W. Acton y C. McGuire describieron ocho casos en Bengala, India y publicaron una redescripción clásica de la enfermedad; cultivaron un microorganismo que consideraron actinomiceto, una especie de Actinomyces keratolytica nova, y denominaron a la enfermedad “queratólisis plantare sulcatum”, al observar que más que hiperqueratosis había pérdida del estrato córneo. En 1931 cultivaron el mismo microorganismo en 42 pacientes, y postularon que podía afectar las palmas y regiones periungueal e interdigital. En 1940, H. Sutherland-Campbell encontró dos casos en pies secos; describió en el estudio histopatológico un microorganismo que desde el punto de vista morfológico parecía un actinomiceto y sugirió su participación causal. En 1965, I. Sarkany propuso como agente causal una especie de Streptomyces. En 1965, N. Zaias, D. Taplin y G. Rebel observaron ocho casos en militares de Panamá; hicieron una revisión de la enfermedad, y la denominaron “queratólisis plantar”; afirmaron que el microorganismo de Acton y McGuire correspondía al género Micromonospora y que se desconocía el verdadero microorganismo causal. En 1967, Taplin y Zaias aislaron Corynebacterium y reprodujeron la enfermedad en voluntarios. Entre 1967 y 1968, R. W. Emmerson y E. Wilson Jones confirmaron la afección palmar. En 1968, K. A. Gill y L. J. Buckels encontraron 208 casos entre 387 marinos que usaban botas de plástico y que permanecían mojados varias horas al día. En 1969, S. I. Lamberg comunicó una modalidad minusvalidante y dolorosa en militares de Vietnam. En 1972, L. R. Rubel atribuyó a Dermatophilus congolensis una intervención causal al aislarlo en un niño congolense que tenía depresiones puntiformes plantares; más tarde, A. J. Woodgyer, M. Baxter, J. Brown y William Kaplan corroboraron esto. En 1985, Woodgyer aisló una especie de Micrococcus, y en 1987, K. M. Nordstrom, K. J. McGinley, L. Cappiello y colaboradores identificaron Micrococcus sedentarius en ocho individuos, y reprodujeron la enfermedad en un sujeto sano. En 1992, Roberto Arenas, Ricardo Jiménez, Adriana Díaz y colaboradores publicaron un estudio clínico, epidemiológico y microbiológico en 100 pacientes que usaban botas de caucho y que permanecían mojados varias horas al

día; en 30 se aisló un microorganismo clasificado como Bacillus subtilis e identificado después como M. (Kytococcus) sedentarius.

Sinonimia Queratólisis plantar tropical, queratoma plantare sulcatum.

Definición Infección superficial quizá originada por microorganismos filamentosos grampositivos, como especies de Corynebacterium, Dermatophilus congolensis y Kytococcus (Micrococcus) sedentarius. Afecta la capa córnea de las plantas y rara vez de las palmas; está constituida por depresiones puntiformes y erosiones superficiales asintomáticas, a veces de contornos geográficos. Es favorecida por la humedad, oclusión y maceración. En la biopsia se observan depresiones córneas, con filamentos y elementos cocoides.

Datos epidemiológicos Es cosmopolita y muchas veces pasa inadvertida; es más frecuente en regiones tropicales, pero se ha descrito en Japón, Nueva Zelanda y los Andes en Perú. Afecta a ambos sexos y a cualquier grupo étnico; predomina en varones jóvenes y adultos. También se ha descrito en niños de zonas urbanas y rurales. Se creía que era más común en quienes caminan descalzos y tienen los pies expuestos a humedad; pero se ha observado alta incidencia sobre todo en civiles, militares y marinos que usan botas, tenis o zapatos oclusivos; se ha observado en 13% de los atletas en Gran Bretaña, y se comunicó una frecuencia de 48.5 a 77.1% en soldados coreanos. Se presenta en alrededor de 50% de las personas que usan botas de plástico y permanecen mojadas constantemente; en obreros que acostumbran el uso de suela de caucho la incidencia es de 1.5%; se ha encontrado en 20% de las personas sin hogar, relacionada con humedad y mala higiene. Predomina en climas tropicales con lluvias abundantes (1 a 2% de la población). Suele ser un hallazgo incidental, puesto que por lo general pasa inadvertida para los pacientes.

Etiopatogenia No se ha definido con certeza el agente causal. Quizá varios microorganismos filamentosos grampositivos participen en

331

332

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

su aparición, o tal vez se trate de un síndrome de origen variado; incluso se ha propuesto usar la denominación Dermatophilus pedis para el agente causal que se considere definitivo. Por ahora, se atribuye a bacterias y actinomicetos que se han observado mediante tinciones histológicas en el fondo de las depresiones o que se han aislado de manera ocasional y con los cuales se ha logrado reproducir la enfermedad en sujetos sanos. Podría explicarse la patogenia de la enfermedad por dos hipótesis: una reza que los microorganismos causales forman parte de la flora habitual de los pies, y llegan a parasitar la capa córnea cuando ocurre incremento de la humedad, maceración, fricción y relativa microaerofilia; estos factores elevan el pH de la piel, con proliferación de bacterias y producción de enzimas proteolíticas específicas que destruyen el estrato córneo. Otra hipótesis es que la infección proviene del suelo y se ve favorecida por los mismos factores predisponentes. Con microscopio electrónico de barrido y transmisión, se han demostrado en la queratina bacterias filamentosas y cocoides con divisiones transversales, así como en espacios en forma de túnel en el piso de los hoyuelos, y bacterias con superficie vellosa que son la expresión de su actividad queratolítica. Con el uso de anticuerpos monoclonales se encuentra alteración en la maduración epidérmica y presencia de filagrina en la capa córnea. Entre estos microorganismos figuran alguna especie de Corynebacterium, D. congolensis y Kytococcus (Micrococcus) sedentarius; este último puede presentar características parecidas a B. subtilis, y los dos primeros comparten entre sí características morfológicas, bacteriológicas y químicas. Además se ha hallado una flora bacteriana muy variada, que incluye Staphylococcus epidermidis, estreptococos del grupo D y Pseudomonas aeruginosa, entre otros. Corynebacterium (Lehmann, Neumann, 1896) es un microorganismo grampositivo, inmóvil, que genera elementos bacilares rectos y no ramificados. Se ha propuesto C. keratoliticum. Dermatophilus congolensis (van Saceghem, 1915) es un actinomiceto grampositivo, anaerobio facultativo, que se fragmenta en elementos tanto bacilares como cocoides y forma filamentos y células móviles o zoosporas; produce queratinasas. En animales produce una infección superficial conocida como dermatofilosis (véase más adelante). Micrococcus (Kytococcus) es un actinomiceto no halofílico, grampositivo aerobio o microaerófilo, forma filamentos pequeños, células pequeñas dispuestas en tétradas o cúmulos irregulares, inmóviles y asporógenos; produce queratinasas y proteinasas tipos 1 y 2. La especie tipo es M. lecteus (Schzoeter, 1872; Cohn, 1872), que se ha relacionado con meningitis, choque térmico y neumonía hemorrágica en inmunodeficientes. Ahora el género se ha dividido en seis. Micrococcus sedentarius se transfirió a Kytococcus sedentarius, que se encuentra en el árbol filogenético en una rama vecina a D. congolensis. Bacillus subtilis ([Ehrenberg] Cohn, 1872) pertenece al grupo I de la familia Bacillaceae (Fisher, 1895); está formado

CUADRO 29-1. Clasificación de la queratólisis plantar. Común (punteada) Queratólisis plantar

Hiperqueratósica (queratoma plantare sulcatum)

por bacilos aislados o en cadenas con un flagelo lateral. Elabora pequeñas cantidades de sustancias antifúngicas activas. Estudios ultraestructurales y de segmentos de guanosina-citosina del DNA bacteriano sustentan que Corynebacterium sp. es el principal agente causal. El calzado oclusivo, la hiperhidrosis y la humedad exógena suelen favorecer la fricción y la maceración. Esto induce parasitación de una capa córnea hiperhidratada y lisis posterior de los corneocitos. Los cambios de coloración pueden deberse a la misma humedad y maceración o tal vez a un pigmento producido por el microorganismo. El olor desagradable es consecuencia de la producción de tioles, sulfuros y tioésteres.

Clasificación Véase cuadro 29-1.

Cuadro clínico Se desconoce con exactitud el tiempo de incubación; parece ser de 24 a 48 h. La tríada característica se compone de humedad, bromhidrosis y erosiones (hoyuelos). Es una dermatosis por lo general bilateral (97%) que se ubica en las plantas y es excepcional en las palmas; predomina en áreas de presión, como el triángulo anterior de desplazamiento y en el talón (figura 29-1), y la cara plantar de los dedos; casi nunca se ve fuera de las regiones de apoyo; siem-

Figura 29-1. Queratólisis punteada.

Capítulo 29 Queratólisis punteada

Figura 29-2. Queratólisis punteada, aspecto geográfico.

pre está constituida por depresiones puntiformes u hoyuelos. Puede haber erosiones superficiales de 1 a 3 mm de diámetro y 1 a 2 mm de profundidad; el número varía de 5 a más de 100; algunas son crateriformes y en sacabocado o forman surcos que confluyen en lesiones circulares o irregulares (figura 29-2); puede haber surcos y placas anulares. En conjunto adoptan aspecto geográfico y su coloración varía de blanquecina a amarilla, verdosa o gris oscura; dan el aspecto de suciedad. La forma hiperqueratósica con grandes surcos es muy rara. La dermatosis es asintomática y 78% de los pacientes no se percata de las lesiones, mismas que se acompañan de olor fétido y penetrante; a veces constituye la primera manifestación que nota el enfermo. Se relaciona con hiperhidrosis y maceración. Rara vez existe prurito o lesiones eritematosas y dolorosas. Es común la vergüenza por mal olor, lo que puede retrasar la consulta. Las infecciones concomitantes por bacterias y dermatofitos producen maceración, descamación y onicomicosis.

Estudio microbiológico Si las lesiones son poco notorias, se tornan más evidentes si se mojan 10 a 15 min. No es recomendable el examen directo con hidróxido de potasio (KOH) porque el microorganismo se desintegra con mucha facilidad. Deben rasparse las lesiones con una hoja de bisturí y realizar un frotis que se colorea con tinción de Gram, previa fijación con ácido acético. Entonces es posible observar elementos bacilares o cocoides y filamentos grampositivos de menos de 1 micrómetro de diámetro. También se pueden teñir con Giemsa. El cultivo se puede efectuar de manera directa; es mejor transportar la muestra en agar soya tripticasa. Se realizan cultivos en medios ricos, como el extracto de levadura, agar chocolate y BHI agar; el crecimiento de los organismos se favorece si se incuba a 37 °C, y sobre todo en condiciones de microaerofilia con 5 a 10% de dióxido de carbono (CO2). También se emplean medios específicos, como gelosa san-

333

gre, EMB y pruebas bioquímicas, zimograma y microsistema API-20®. D. congolensis se cultiva en agar sangre de borrego al 5% o en agar glucosado de Sabouraud o extracto de levadura sin antibióticos; se incuba 48 a 72 h a 37 °C en anaerobiosis. Origina colonias lisas o ásperas, de superficie brillante, color blanco-grisáceo y después amarillo-anaranjado; son redondeadas e irregulares, con depresiones periféricas. En el examen microscópico se observan elementos bacilares y cocoides, así como paquetes de zoosporas (figura 29-3). Es catalasa-positivo y ureasa-positivo; licua gelatina e hidroliza almidón y caseína, mas no xantina ni tirosina. Produce ácido, pero no gas a partir de glucosa y fructosa. No fermenta sacarosa, lactosa, xilosa, manitol, dulcitol ni sorbitol. Algunas cepas producen hemólisis beta. Se desarrollan técnicas moleculares para su identificación. Corynebacterium se cultiva en infusión de cerebrocorazón, en agar chocolate telurito al 5% o en medios de extracto de levadura. Se incuba en anaerobiosis a 35 a 37 °C con atmósfera de nitrógeno al 5% y dióxido de carbono al 10%. A las 24 a 72 h aparecen colonias de color blanco, beige o café claro, circulares o convexas; presentan ligera hemólisis beta. En el examen microscópico se observan elementos cocoides y bacilares con algunos filamentos de menos de 1 micrómetro de diámetro. Las colonias son positivas para ureasa. Micrococcus (Kytococcus) sedentarius se cultiva en agar soya tripticasa o en infusión cerebro-corazón en anaerobiosis o microaerofilia a 37 °C. En 48 a 72 h genera colonias cremosas, lisas y brillantes de color blanco-amarillento. El estudio microscópico revela elementos cocoides dispuestos en tétradas o filamentos pequeños. Es ureasa-negativo y se desarrolla en gelatina. B. subtilis se cultiva en agar sangre. Las colonias son redondeadas o irregulares de color beige o café; luego están engrosadas y son opacas y tal vez sean rugosas. Crece entre 5 y 55 °C; hidroliza almidón y reduce nitrato a nitrito; es catalasa-positivo.

Datos histopatológicos El diagnóstico es clínico, pero el examen más útil, sencillo y confirmador es la biopsia por rasurado (figura 29-4), que además es práctica y menos mórbida que la biopsia por sacabocados (punch). Se lleva a cabo con la hoja de un bisturí o de afeitar; se corta la capa córnea en sentido horizontal asiendo un fragmento de piel entre dos dedos; no existe hemorragia; no se requiere equipo quirúrgico ni anestesia. La lesión está limitada a la capa córnea, y se observa una depresión milimétrica crateriforme con paredes bien limitadas; en sentido vertical miden 0.5 a 3 mm (figura 29-4). En 98% de los afectados se encuentran elementos cocoides o bacilares y filamentos delgados, a veces ramificados, con tabiques longitudinales y transversales; los fragmentos miden 0.5 a 1.5 micrómetros. Se observan con

334

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

Figura 29-3. Ciclo de Dermatophilus. Modificada de Rippon JW. 1988.

hematoxilina y eosina (80%); son basófilos, pero al igual que con la tinción de Gram, la interpretación plantea dificultades a pesar de la positividad para esos colorantes. No son acidorresistentes. Los microorganismos se observan mejor con tinción de Gomori-Grocott (90%) (figura 29-4) y ácido peryódico de Schiff (PAS) (86%) (figura 29-5). En la superficie de la depresión se encuentra un material opaco que puede ser depósito de tierra, y en dermis superficial puede haber infiltrado inflamatorio por mononucleares. En el estudio histológico se han observado dos tipos: uno superficial o menor y otro profundo, clásico o mayor; en el primero se encuentran en la base de la depresión elemen-

A

tos cocoides y bacilares, y en el segundo, además, filamentos delgados en sentido vertical.

Datos de laboratorio No hay pruebas séricas ni fluorescencia con lámpara de Wood; la dermatoscopia puede ser una herramienta de utilidad.

Diagnóstico diferencial En general, el diagnóstico es clínico; no son indispensables el estudio microbiológico ni la biopsia.

B

Figura 29-4. Biopsia por rasurado. A) Depresión crateriforme menor (HE, 20×). B) Elementos cocoides y bacilares (Gomori-Grocott, 100×).

Capítulo 29 Queratólisis punteada

A

B

335

misma concentración; también se pueden usar ungüento de Whitfield (vaselina con ácido benzoico al 6% y ácido salicílico al 3%), crema de clioquinol (Vioformo®) al 3%, antibióticos tópicos (como gentamicina, fusidato sódico o mupirocina, eritromicina, tetraciclina o clindamicina al 1% con peróxido de benzoílo al 5% en gel), retapamulina o cualesquiera de los imidazoles tópicos. Los tratamientos duran un mes en promedio. Para el control posterior convienen la higiene adecuada, los polvos antitranspirantes y la solución de cloruro de aluminio al 25% en solución alcohólica. También se ha propuesto el empleo de toxina botulínica para reducir la hiperhidrosis.

Dermatofilosis, estreptotricosis o eccema epidérmico

Figura 29-5. Queratólisis punteada. A) Depresión tipo mayor. B) Elementos parasitarios (PAS, 100×).

Puede confundirse con tiña de los pies (figura 6-17), candidosis (candidiasis) (figura 20-8), tiña negra (figura 9-3), hiperhidrosis, queratodermia palmoplantar punteada, eritrasma, arsenicismo crónico, verrugas plantares y síndrome de los nevos basocelulares. No debe confundirse con la dermatofilosis (véase más adelante).

Complicaciones Tiña de los pies.

Fue descrita en 1915 por van Sacehen en Zaire (Congo Belga); se origina por Dermatophilus congolensis que es un parásito obligado y puede ocasionar enfermedad exudativa de la piel de animales (vacas, asnos, cabras, caballos, ovejas) y humanos; se presenta en 4 a 12% del ganado, predomina en época de lluvias. Se manifiesta por exantema cutáneo pustuloso y exudativo que da lugar a costras y alopecia, y a veces produce linfadenopatía; puede ocasionar la muerte de los animales. Si afecta a humanos, se localiza en las manos y se manifiesta por pústulas que curan solas. Se reproduce experimentalmente en conejos. Se encuentran en desarrollo técnicas moleculares como reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) y polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism). El tratamiento consta de fomentos con sulfato de cobre y aluminio (agua de Alibour), es susceptible a penicilina, eritromicina, cloranfenicol, estreptomicina, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol.

Tratamiento En primer lugar, deben eliminarse los factores que predisponen a la enfermedad o a la persistencia de la misma. Lo más eficaz son los toques con formol en solución acuosa al 1 a 2% 1 o 2 veces al día, o glutaraldehído amortiguado a la

Pronóstico Es benigno, el padecimiento se limita por sí solo al eliminar los factores predisponentes.

Bibliografía Almeida de Jr HI, Castro de LA, Rocha NE et al. Ultrastructure of pitted keratolysis. Int J Dermatol 2000; 39:698-701. Arenas R, Jiménez R, Díaz A et al. Queratólisis plantar. Estudio clínico-epidemiológico, histopatológico y microbiológico en 100 pacientes. Dermatol Rev Mex 1992; 36(3):152-158.

Blume J, Levine E, Heymann W. Enfermedades bacterianas. En: Bolognia J, Jorizzo J, Rapini R. Dermatología 1a ed. Madrid. Elsevier 2004:1129.

Bonifaz A. Micología médica básica. 3a. Ed. México. McGrawHill 2010:149-152.

336

Sección VI

Enfermedades por actinomicetos y bacterias

Byrne BA, Rand CL, McElliott VR, Samitz EM, Brault SA. Atypical Dermatophilus congolensis infection in a threeyear-old pony. J Vet Diagn Invest 2010; 22(1):141-143. Conti-Díaz IA, Cestau de Peluffo I, Civila E, Calegari L, Sanabria D, Viegas MC. Queratólisis en hoyuelos (pitted keratolysis) a forma hiperqueratósica y aislamiento del agente etiológico Corynebacterium sp. Med Cut ILA 1987; XV:157-160. García-Cuadros GR, Figueroa YM, Arrese-Estrada J. Queratólisis punctata emergente en los Andes Cusco-Perú. Med Cut Iber Lat Amer 2006; 34(5):223-228. García-Cuadros R, Figueroa-Núñez del Prado Y. Abanico clínico de la queratólisis punctata. Dermatol Perú 2006; 16(3):233-238. Nordstrom KM, McGinley KJ, Cappiello L et al. Pitted keratolysis: The role of Micrococcus sedentarius. Arch Dermatol 1987; 123:1320-1325. Prado N, Vera-Izaguirre D, Arenas R et al. Queratólisis plantar en pediatría. Informe clínico histológico de 13 casos. Dermol Pediatr Latin 2004; 2(2):117-124. Rho MK, Kim BJ. A corynebacterial triad: prevalence of erythrasma and trichomycosis axillaris in soldiers with pitted keratolysis. J Am Acad Dermatol 2008; 58(2 Suppl): s57-s58.

Rippon JW. Medical Micology. Philadelphia. WB Saunders. 1988. Rubel L. Pitted keratolysis and Dermatophilus congolensis. Arch Dermatol 1972; 105:584-586. Ruiz-Esmenjaud J, Arenas R, Rodríguez-Álvarez M et al. Tinea pedis y onicomicosis en niños de una comunidad indígena Mazahua. Gac Méd Méx 2003; 138(3):215-220. Takama H, Tamada Y, Yano K et al. Pitted keratolysis: Clinical manifestations in 53 cases. Br J Dermatol 1997; 137(2): 282-285. Vera DS, Arenas R. Queratólisis punteada. Dermatol Rev Mex 2004; 48(2):82-89. Vlahovic TC, Dunn SP, Kemp K. The use of a clindamycin 1%-benzoyl peroxide 5% topical gel in the treatment of pitted keratolysis: a novel therapy. Adv Skin Wound Care 2009; 22(12):564-566. Walling HW. Primary hyperhidrosis increases the risk of cutaneous infection. A case – control study of 387 patients. J Am Acad Dermatol 2009; 61:242-246.

Wohlrab J, Rohrbach D, Marsch WC. Keratolysis sulcata (pitted keratolysis): Clinical symptoms with different histological correlates. Br J Dermatol 2000; 143(6):1348-1349. Zaias N, Taplin D, Rebel G. Pitted keratolysis. Arch Dermatol 1965; 92:151-154.

SECCIÓN

VII

Micosis poco frecuentes Contenido Capítulo 30 Rinosporidiosis

Capítulo 32 Feohifomicosis

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

Capítulo 33 Prototecosis y neumocistosis

En esta sección se estudian micosis raras, casi todas oportunistas; algunas se han observado sólo una vez o en escasas ocasiones; en otras no se ha confirmado por completo la relación entre hongo y enfermedad o incluso la causa es discutible. Dado que son hongos de baja virulencia, es probable que en algunas enfermedades no se desarrolle el agente causal y el hongo aislado sea un patógeno secundario. Este amplio número de enfermedades comprende micosis generadas por mohos o levaduras; la mayor parte de dichas micosis depende de hongos que por lo general viven como saprofitos del ambiente y actúan como oportunistas favorecidos por diversas circunstancias actuales, por lo cual el número de hongos en potencia patógenos es ilimitado y su tratamiento difícil; casi siempre se recurre a anfotericina B, 5-fluorocitosina, derivados triazólicos y equinocandinas, con resultados variables; están en investigación nuevos antimicóticos sistémicos.

Se dividen en hialohifomicosis y feohifomicosis según se originen por hongos mucedináceos o por hongos pigmentados o dematiáceos (feoides); las infecciones por Scytalidium pueden incluirse en ambos grupos ya que los agentes causales pertenecen tanto a los mucedináceos como a los dematiáceos. Dada la muy amplia distribución de los hongos que provocan estas micosis, es importante distinguir entre contaminación, colonización e infección. También se incluyen enfermedades por protozoarios acuáticos como Rhinosporidium seeberi, padecimientos debidos a algas como Prototheca, así como microorganismos recién incorporados a los hongos, como Pneumocystis jiroveci, y algunos que causan enfermedades en los animales como Phytium insidiosum.

CAPÍTULO

30

Rinosporidiosis

Es probable que el primer caso haya sido observado en 1892 por Malbrán en Argentina y el segundo en 1897 por Ellet en EUA. En 1900, Guillermo Seeber, condiscípulo de Alejandro Posadas (figura 1-9 y cap. 16) y alumno del profesor Robert Wernicke en Buenos Aires, describió en su tesis el primer caso; estudió a un agricultor de 19 años de edad con

un pólipo nasal y consideró al agente causal un protozoario similar al encontrado por Posadas y le llamó Coccidioides. De hecho, en 1900 en un Programa de Zoología Médica de la Universidad de Buenos Aires sugirió el nombre de Coccidium seeberi y en 1903 en un Tratado de Parasitología Animal llamó al organismo C. seeberia.

337

338

Sección VII

Micosis poco frecuentes

En 1903, O’Kinealy, en India, informó un caso de psorospermosis que observó desde 1894 e introdujo el término Rhinosporidium. En 1905, E. A. Minchin y H. B. Fantham llamaron al microorganismo Rhinosporidium kinealy. En 1907, Almroth Edward Wright publicó un caso originario de Tennessee con lesiones nasales, que había sido estudiado por Ellet en 1897. En 1913, E. Zschokke después de estudiar por histología un pólipo nasal de un caballo en Sudáfrica introdujo el término Rhinosporidium equi. En 1923, J. H. Ashworth publicó el primer caso en Escocia en un estudiante de la India con lesiones nasales; presentó una monografía de la enfermedad ante la Royal Society of Edinburgh; concluyó que el agente causal era un hongo y le denominó Rhinosporidium seeberi. En 1925, V. Denti, en Italia, informó el primer caso europeo. En 1964, W. A. E. Karunaratne publicó en Londres una de las monografías más completas. En 1974, S. S. David revisó la nomenclatura y publicó cuatro casos en la literatura otorrinolaringológica. En 1950, R. Mendiola y R. Cortés Ochoa comunicaron el primer caso en México, mientras que en 1969, Jorge Vega Núñez y Abelardo Herrero observaron dos casos familiares; en 1966 y 1969 Gómez-Leal y Sadi De Buen, respectivamente, informaron sobre la localización conjuntival. En 1975, Amado González Mendoza y Benito Austria revisaron la literatura mexicana y añadieron dos nuevos casos (figura 30-1); para 1977, J. Portilla-Aguilar, M. ReynosoGarcía y G. Vivar-Mejía publicaron en la Gaceta Médica de México un caso nasal. En 1986, M. G. Levy, D. J. Meuten y E. B. Breitschwerdt señalaron el cultivo en células epiteliales. En 1999, K. B. Ahluwalia propuso como agente causal un microorganismo procariótico unicelular, Cyanobacterium (Microcystis) aeruginosa que encontró en el agua donde se bañaban pacientes con rinosporidiosis y en muestras clínicas. En 2007, Vijaya Sudarshan, N. K. Goel, R. Gahine, C. Krishnani en India comunicaron 462 casos en 12 años de investigación con una máxima incidencia entre 21 y 30 años de edad, con afección nasal y nasofaríngea en 81%, ocular en 14% y 7 casos generalizados. En 1999, R.A. Herr y colaboradores introdujeron el término “Mesomycetozoa” para colocar microbios esféricos con endoconidios. A este autor se le ha refutado que las mitocondrias observadas eran de origen humano, aunque Mendoza lo sostiene por sus hallazgos de microscopia electrónica. V. Thankamani, en 2005, y V. Thankamani y M.S. LipinDev en 2009 introdujeron de nuevo la hipótesis de un hongo como agente causal.

Definición Es una enfermedad infecciosa de humanos y animales. Se origina por Rhinosporidium seeberi y se manifiesta por lesiones mucocutáneas que afectan por lo común la mucosa

Figura 30-1. Dr. Amado González Mendoza, dermatopatólogo y micólogo mexicano.

nasal y la conjuntiva. Se caracteriza por pólipos vascularizados y friables de evolución crónica. El agente causal se detecta en las lesiones; es un protozoario acuático del reino Protista (Mesomycetozoa). El diagnóstico se realiza al observar los esporangios en el examen directo o el estudio histopatológico.

Datos epidemiológicos Es cosmopolita; predomina en regiones densamente pobladas y con malas condiciones higiénicas, pero se ha encontrado en todos los estratos socioeconómicos. Desde 1964 se han recopilado en el mundo 2 000 casos; 88% proviene de India, Sri Lanka (con 143 casos documentados hasta 2010) y Brasil, donde es endémica (figura 30-2). También existe en EUA, Paraguay, Argentina (en la región denominada “El Chaco”), Colombia, Venezuela, islas del Caribe, Irán, África, Asia, Europa y países del Este; no se ha encontrado en Australia. En Serbia (Yugoslavia) se informó una epidemia de 21 casos, todos expuestos a la misma fuente de agua estancada. En México se conocen alrededor de 20 casos que provienen de Michoacán, Jalisco, Guanajuato, ciudad de México, Veracruz, Morelos, Oaxaca y Yucatán. Se presenta entre los 3 y 90 años de edad, y predomina entre los 20 y los 40 años; la relación varón:mujer es de 8:1; la modalidad ocular es preponderante en mujeres, y antes de la pubertad afecta a ambos sexos por igual. Afecta a cualquier grupo étnico. No se ha demostrado transmisión inter-

Capítulo 30 Rinosporidiosis

339

Figura 30-2. Distribución mundial de la rinosporidiosis.

humana; quizá los casos familiares provengan de una fuente común en el agua o suelo. Se observa más a menudo en individuos que se bañan, nadan o trabajan en aguas estancadas. Como la infección ocular predomina en zonas áridas, se ha señalado al polvo como vector. No se conoce algún factor constitucional que predisponga a la enfermedad. Se han comunicado 100 casos en animales: ganados equino y bovino, así como en perros, patos y un pájaro; en peces y anfibios se ha observado una enfermedad parecida.

Etiopatogenia Clásicamente se origina por el hongo R. seeberi ([Wernicke, 1900] Seeber, 1912). En el pasado se consideraba dentro de Zygomicotina, orden Chytridiales, familia Coccidioidaceae y desde el punto de vista cronológico se le ha denominado de las siguientes maneras: R. seeberi (1900); Coccidium seeberia (1903); R. kinealy (1904); R. equi (1913); R. seeberia (1923); R. amazonicum (1944); R. ayyari (1958) y R. seeberi (1999). Por 110 años la identidad taxonómica no se ha dilucidado, se proponen tres hipótesis basadas en la histopatología, microscopia electrónica y biología molecular: 1) es un procariote, la cianobacteria Microcystis es el agente etiológico, sin embargo, no se cuenta con el rigor científico necesario para validarla; 2) es un patógeno eucariota en los Mesomycetozoa, relacionado con patógenos de peces y un taxón hermano de Dermocystidium; 3) por estudios del gen 18S rDNA, algunos han concluido que R. seeberi es un hongo dimórfico muy similar a Chytridiales o relacionado con el género Synchytrium y Colletotrichum (Glomerella).

La semejanza morfológica propuesta por algunos autores de que R. seeberi es similar a los miembros de los géneros Microcystis (bacteria), Synchytrium y Colletotrichum (hongos) es meramente hipotética y no tiene el rigor científico necesario para validar el sistema propuesto. Un aspecto fundamental en contra de la teoría procariota es la presencia de núcleos descrita por muchos autores y que está en revisión. Hoy día se apoya la idea de que R. seeberi es un patógeno eucariota, que tiene características microscópicas y ultramicroscópicas de Mesomycetozoa (Mendoza, 2002), pero no un hongo, ya que es diferente desde los puntos de vista taxonómico y filogenético. Puede tener plásmidos adquiridos de un ancestro de Cyanobacterium, pero no desarrolla células uniflageladas en ninguno de sus estadios. Se considera un protozoario acuático, catalogado en el reino Protista y que comparte características con microbios que causan infecciones en peces. Su clasificación taxonómica no es definitiva, dado que es imposible hacer que crezca en medios de cultivo, y su caracterización se basa en estudios ultraestructurales, componentes de la pared, ciclo de vida, componentes celulares, secuencia del ácido desoxirribonucleico (DNA) y análisis de subunidades ribosomales (18S).

Taxonomía Reino: Protozoa Filo (Phylum): Neomonada Subfilo (Subphylum): Mesomycetozoa Clase: Mesomycetozoea

340

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Orden: Dermocystida Familia: Rhinosporideaceae Género y especie: Rhinosporidium seeberi Tiene bajo potencial patogénico o parece haber resistencia natural a la infección; no se comporta como oportunista. Al parecer R. seeberi tiene varios mecanismos de evasión de la respuesta inmunitaria que podrían explicar la cronicidad, recurrencia y diseminación. Los casos de diseminación cutánea pueden depender de autoinoculación y se sabe que no deja inmunidad y que no existe transmisión interhumana. Debido a los lugares geográficos donde predomina, se le ha relacionado con ciertas costumbres religiosas, como bañarse en ríos durante algunas festividades o el hábito de limpiarse de forma mecánica la nariz antes de entrar a las mezquitas. La localización uretral y en el pene era más frecuente en musulmanes; es probable que el agua de las abluciones sea el vehículo de transmisión. El agua como hábitat natural tiene como evidencia epidemiológica: exposición a estas fuentes especialmente en Asia, lesiones en la nariz y los ojos, ocupación relacionada con ríos (pescadores, buzos o quienes extraen arena y lodo) y baños en ríos o lagos, presencia en animales acuáticos o con hábitos acuáticos (delfines,

Figura 30-3. India, zonas endémicas de rinosporidiosis.

patos), traumatismo con material contaminado (microtraumatismos por introducción de granos de arena en los ojos y por el frote) (figura 30-3). Se considera onsidera una inf infección transepitelial que tal vez penetre por un traumatismo inoculador y pase in vivo por un ciclo de desarrollo completo (figura 30-4); este ciclo se ha deducido a partir de su aspecto histopatológico, y comprende aumento de tamaño, maduración y repetición del

Figura 30-4. Ciclo de desarrollo in vivo de Rhinosporidium seeberi.. Estado trófico: a, b, c, esporangio joven (trofocito). Estado de crecimiento: d, formación de endosporas; e, endosporas inmaduras. Etapa de maduración: f, esporangio maduro; g, endosporas maduras (esporangiosporas); h, j, endosporas liberadas; k, endospora libre.

Capítulo 30 Rinosporidiosis

ciclo o propagación seriada. Las esporas se introducen en la mucosa subepitelial cuando miden 6 a 9 micrómetros de diámetro (estado trófico); en esta etapa presentan pared de queratina, protoplasma claro y un solo núcleo vesiculoso. La espora crece desde 10 a 12 hasta 50 micrómetros (etapa de crecimiento), no se observa división nuclear, y en el protoplasma aparece un material lipídico granular. Pasa entonces de 60 a 150 o 350 micrómetros (etapa de maduración), se presenta división nuclear; por dentro de la pared de quitina (que consta de dos capas: una externa eosinofílica y una interna hialina) aparece una capa de hemicelulosa y se producen alrededor de 2 000 núcleos; al principio éstos tienen una distribución zonal dentro de la vesícula (esporangio) y forman endosporas inmaduras de paredes lisas que miden 1 a 2 micrómetros; más tarde migran hacia el centro de la vesícula al mismo tiempo que maduran, y alcanzan un tamaño de 5 a 10 micrómetros, contienen numerosos glóbulos citoplasmáticos refráctiles y es posible encontrar dentro de un esporangio maduro 16 000 a 20 000 endosporas (esporangiosporas). Se ha propuesto que la liberación de endosporas a partir del esporangio maduro ocurre a través del poro, por la producción de enzimas líticas y aumento de la presión osmótica; en la parte opuesta al poro están las endosporas inmaduras que se producen en la llamada zona germinativa. Existe un material mucoide que embebe las endosporas, tal vez un polisacárido que inhibe la fagocitosis y previene la penetración de los medicamentos. Las endosporas representan esporas asexuadas; cada una tiene un núcleo con una estructura llamada cariosoma (presente en Protista), y da origen a una forma tisular llamada trofocito, que puede medir de 10 a 100 micrómetros; tienen paredes eosinofílicas refráctiles con citoplasma granular, núcleo pálido con nucléolos prominentes y que originan un nuevo ciclo de desarrollo. El ciclo y los pólipos se han reproducido in vitro en cultivo de células epiteliales; fuera de esta circunstancia, ha resultado imposible cultivarlo e inocularlo.

(esporangios) que dan la apariencia de una frutilla (fresa); se acompañan de exudado mucoso o mucosanguinolento y pueden sangrar con facilidad ante traumatismos, lo que origina epistaxis. En etapas tardías los pólipos son grandes, pedunculados, papilomatosos y hemorrágicos (figura 30-5); pueden extenderse a nasofaringe por invasión de las coanas (facies de rana) y ocasionar disnea y disfagia. En ocasiones quizá haya afección traqueal que provoca dificultad respiratoria y constituye un importante riesgo de sangrado y peligro para la vida, también se ha observado invasión hacia los conductos parotídeos. La evolución es crónica; se ha informado curación espontánea, así como evolución mortal. En 15 a 20% se localiza en estructuras oculares (oculomicosis u oculosporidiosis), casi siempre de manera unilateral; en 90% afecta la conjuntiva palpebral y el saco lagrimal y puede destruir la esclerótica; las lesiones son rosadas, granulares, sésiles y a veces exudativas y friables; se acompañan de conjuntivitis, lagrimeo, fotofobia y eversión palpebral. De manera excepcional (8%) se ha descrito la presentación diseminada a órganos internos (parótidas, bazo, hígado y pulmones); en la piel (dermosporidiosis) puede haber pápulas, nódulos, pólipos, lesiones furunculoides, úlceras, placas verrugosas e incluso lesiones queratósicas que simulan cuernos cutáneos; también puede haber afección de la parte alta de las vías respiratorias, el oído externo, o la región anogenital, que incluye vulva en mujeres y meato uretral en hombres (manifestada como pólipos) y aun huesos. La diseminación se ha explicado por autoinoculación, vía hematógena o inoculación directa.

Estudio micológico El examen directo con hidróxido de potasio del exudado o del tejido macerado muestra los esporangios de 350 micrómetros de diámetro, con pared gruesa y cuyo diámetro varía en función del estado de maduración en el que se

Clasificación Mucocutánea (nasal y conjuntival). Diseminada. Otras localizaciones.

Cuadro clínico El periodo de incubación dura dos semanas, pero varía de 8 días a 35 años. En 70% de los enfermos se observa la forma nasal, se observa afección de la mucosa del tabique, los cornetes y el piso nasales; la evolución es insidiosa. Al principio se presentan sensación de cuerpo extraño u obstrucción nasal, defectos olfatorios, coriza y prurito constante, las lesiones son tumoraciones polipoides pequeñas, de color rosado o rojo vinoso, sésiles o pediculadas y conforme se van desarrollando, se cubren de un puntilleo blanquecino

341

Figura 30-5. Rinosporidiosis, pólipos nasales.

342

Sección VII

Micosis poco frecuentes

encuentren; también se observan las esporangiosporas de 7 a 9 micrómetros, que muchas veces se encuentran libres en los exudados; a veces, los esporangios se observan a simple vista sobre la superficie de las lesiones; también es posible llevar a cabo frotis y tinción (figura 30-6). Las estructuras A

B

parasitarias también se detectan con aspiración con aguja fina, o se puede hacer un citodiagnóstico. No se ha logrado el cultivo ni la enfermedad experimental; in vitro es posible completar su ciclo de reproducción en células epiteliales a temperaturas muy bajas.

Datos histopatológicos Hay hiperplasia epitelial; el tejido conjuntivo presenta edema y está vascularizado y fibromatoso, y puede mostrar necrosis; existen datos de inflamación crónica con infiltrados de linfocitos, plasmocitos, neutrófilos, histiocitos y células gigantes tipo cuerpo extraño, con pocos eosinófilos. Con hematoxilina y eosina se observan los esporangios de 50 a 350 micrómetros, de pared gruesa, que semejan vesículas; cuando están colapsados por la salida de las endosporas adoptan formas semilunares; las esporangiosporas miden 7 a 12 micrómetros, y los trofocitos (esporangios muy jóvenes, con pared delgada y sin divisiones), 10 a 100 micrómetros (figura 30-6). Los primeros se tiñen con Gridley, PAS y Giemsa; las esporas sólo se colorean con este último; las células del esporangio se tiñen con mucicarmín de Mayer. También se tiñen con PAS, Gomori-Grocott y Verhoeff-Van Gieson. Es factible practicar estudios citológico y de fluorescencia. En ocasiones sólo se observan restos de material mucoide dibujando la silueta del esporangio, lo cual se conoce como “signo del cometa”. La microscopia electrónica de las endosporas ha mostrado cuerpos electrodensos que parecen ser una reserva nutricia; en los esporangios jóvenes se han descrito cuerpos laminados.

Datos de laboratorio C

No se presentan pruebas serológicas, inmunitarias ni cultivos. Se precisa estudio otorrinolaringológico, oftalmológico y a veces imagenológico. El citodiagnóstico en manos expertas es una herramienta útil cuando las lesiones son fácilmente accesibles. Se realiza por medio de aspirado de las lesiones con una aguja calibre 23 y después coloreando la muestra con PAS o MayGrünwald-Giemsa, con lo que se ponen de manifiesto los esporangios.

Diagnóstico diferencial

Figura 30-6. R. seeberi. A) Esporangio, examen directo con Lugol. B) Aspecto histopatológico, esporas y esporangios (10×). C) Esporangio maduro (HE 40×).

Pólipos nasales o conjuntivales, mucocele, hemangiomas, condilomas acuminados y planos, tuberculosis y micobacteriosis, lesiones tumorales, criptococosis, rinoscleroma y leishmaniasis. Por alteraciones histopatológicas, con Coccidioides sp. (figuras 16-10 y 16-13), Cryptococcus spp. (figura 21-8), Emmonsia crescens y adiaspiromicosis (figura 31-3); histoplasmosis (figuras 17-8 y 17-9), paracoccidioidomicosis (figura 18-7) y blastomicosis (figura 19-7).

Capítulo 30 Rinosporidiosis

Complicaciones

343

Infección agregada, hemorragia (puede amenazar la vida dependiendo de la localización de la lesión), perforación septal, obstrucción de las vías respiratorias superiores o crisis convulsivas. También se recurre a la intubación con broncoscopio fibróptico guiada por telelaringoscopia como una técnica atraumática y eficaz para el manejo de la vía aérea cuando ésta sufre obstrucción a consecuencia de lesiones laríngeas de gran tamaño.

adyuvante; el índice de recurrencias es de hasta 50%. Se han usado con eficacia variable los antimoniales trivalentes y pentavalentes como el neoestibosán, 0.2 a 0.3 g/día por vía intravenosa; dapsona (diaminodifenilsulfona [DDS]), 100 a 200 mg/día; esta última impide la maduración de los esporangios, y puede usarse durante 12 a 18 semanas; además, es útil por su efecto antiinflamatorio. Se han usado sin éxito antimicóticos, antipalúdicos, antibacterianos y corticosteroides; como se mencionó, los antimoniales tienen algún efecto y sólo ha mostrado eficacia la dapsona.

Tratamiento

Pronóstico

El único eficaz es la extirpación quirúrgica con electrofulguración o la criocirugía. Se recomienda la administración concomitante de anfotericina B intralesional como terapia

La evolución casi siempre es crónica y benigna; el índice de recurrencias es alto. Es excepcional la presentación diseminada grave.

Bibliografía Ahluwalia KB. Culture of the organism that causes rhinosporidiosis. J Laryngol Otol 1999; 113(6):523-528. Arora R. Rhinosporidiosis of trachea: a clinical cause of concern. J Laryngol Otol 2008; 122(4):e13. Arseculeratne SN, Mendoza L. Rhinosporidium seeberi. En: Merz GM, Hay RJ (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Arnold 2005:437-475.

Arseculeratne SN, Sumathipala S, Eriyagama NB. Patterns of rhinosporidiosis in Sri Lanka: comparison with international data. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2010; 41(1): 175-191. Azad NS, Ahmad Z, Kayani N. Rhinosporidiosis presenting as an urethral polyp. J Coll Physicians Surg Pak 2008; 18(5): 314-315. Behera SK, Nayak S, Mishra D. Diagnosis by fine needle aspiration of disseminated cutaneous rhinosporidiosis presenting as cutaneous and subcutaneous tumor-like nodules. Acta Cytol 2008; 52(5):635-636. Campbell IT, Campbell G, Friedman H, Alvarez R. La rhinosporidiose au Brésil. Nouv Dermatol 1990; 9(9):746748. Capoor MR, Khanna G, Rajni et al. Rhinosporidiosis in Delhi, north India: case series from a non-endemic area and mini-review. Mycopathologia 2009; 168(2):89-94. De Buen S, Durán S. Rinosporidiosis conjuntival. Presentación de un caso. An Soc Mex Oftal 1969; 42:47-51. Ghorpade A. Polymorphic cutaneous rhinosporidiosis. Eur J Dermatol 2006; 16(2):190-192. Ghorpade A. Rhinosporidiosis: gigantic cells with engulfed sporangia of Rhinosporidium seeberi in the case of dermosporidiosis. Int J Dermatol 2008; 47(7):694-695.

González-Mendoza A, Austria B. Rinosporidiosis en México. Revisión de la literatura nacional y comentarios epidemiológicos a propósito de la observación de dos nuevos casos. Bol Soc Mex Microbiol 1975; 9:149-153.

Herr LA, Ajello JW, Taylos SN et al. Phylogenetic analysis of Rhinosporidium seeberi’s 18S small subunit ribosomal DNA groups this pathogen among members of the protoctistan Mesomycetozoa clade. J Clin Microbiol 1999; 37:2750-2754. Kumari R, Nath AK, Rajalakshmi R et al. Disseminated cutaneous rhinosporidiosis: varied morphological appearances on the skin. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009; 75(1):68-71. Kwon-Chung KT. Phylogenetic spectrum of fungi that are pathogenic to human. Clin Infect Dis 1994; 10(Suppl l):S1S17. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares LR. Micología Médica. Procedimientos para el diagnóstico de laboratorio 2a ed. México. Trillas 2006:73-75.

Mathew JS, Padhy S, Lata S et al. Case report: telelaryngoscopy-guided flexible fiberoptic intubation for laryngeal rhinosporidiosis. Anesth Analg 2010; 110(4):1066-1068. Mendiola R, Cortés-Ochoa R. Rinosporidiosis. Primer caso en México. Rev Inst Salub Enf Trop 1950; 11:1-17. Mendoza L, Herr RA, Ahluwalia KB. Causative agent of rhinosporidiosis. J Clin Microbiol 2001; 39(19):412-415. Mendoza L, Vilela R, Rosa PS, Fernandes Belone AF. Lacazia loboi and Rhinosporidium seeberi: a genomic perspective. Rev Iberoam Micol 2005; 22(4):213-216. Nath AK, Madana J, Yolmo D, D’Souza M. Disseminated rhinosporidiosis with unusual involvement of the nail apparatus. Clin Exp Dermatol 2009; 34(8):e886-e888.

344

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Pfaller MA, Diekema DJ. Unusual fungal and pseudofungal infections of humans. J Clin Microbiol 2010; 43(4):14951504. Portilla-Aguilar J, Reynosa-García M, Vivar-Mejía G. Rinosporidiosis nasal. Gac Méd Méx 1977; 113:363-365. Radovanovic Z, Vukovic Z, Jankovic S. Attitude of involved epidemiologists toward the first European outbreak of rhinosporidiosis. Eur J Epidemiol 1997; 13(2):157-160. Sinha A, Phukan JP, Brandyopadhyay G, Sengupta S et al. Clinicopathological study of rhinosporidiosis with special reference to cytodiagnosis. J Cytol 2012; 29 (4):246-249. Sivapathasundharam B. Rhinosporidiosis of parotid duct. Indian J Dent Res 2009; 20(3):388-389. Sudarshan V, Gahine R, Daharwal A et al. Rhinosporidiosis of the parotid duct presenting as a parotid ductcyst-a report of three cases. Indian J Med Microbiol 2012; 30(1):108-111.

Sudarshan V, Goel NK, Gahine R, Krishnani C et al. Rhinosporidiosis in Raipur, Chhattisgarh: a report of 462 cases. Indian J Pathol Microbiol 2007; 50(4):718-721. Suh LH, Barron J, Dubovy SR et al. Ocular rhinosporidiosis presenting as chronic follicular conjunctivitis in a contact lens wearer. Arch Ophthalmol 2009; 127(8):1076-1077. Thianprasit M. Rhinosporidiosis. En: Jacobs PH, Nall L. Antifungal drug therapy. New York. Marcel-Dekker 1990:99-106.

Vega-Núñez J. Rhinosporidiosis. En: Arenas R, Estrada R. Tropical Dermatology. Texas. Landes Bioscience 2001:81-84.

Venkateswaran S, Date A, Job A, Mathan M. Light and electron microscopic findings in rhinosporidiosis after dapsone therapy. Trop Med Int Health, 1997;2(12):1128-1132. Vilela R, Mendoza L. The taxonomy and phylogenetics of the human and animal pathogen Rhinosporidium seeberi: a critical review. Rev Iberoam Micol 2012; 29(4): 185-199.

CAPÍTULO

31

Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

El término “hongos oportunistas” fue creado de forma fundamental por Libero Ajello, Baker, Chester W. Emmons (figura 1-18), Gabriel Segretain y John P. Utz en 1962 en el International Symposium on Opportunistic Fungus Infections; así, este grupo de hongos quedó separado de los hongos patógenos clásicos. Esas micosis por hongos oportunistas filamentosos o mohos se clasifican en hialohifomicosis y feohifomicosis según se originen por hongos hialinos (mucedináceos) o por hongos pigmentados o feoides (dematiáceos). Algunos hongos del género Scytalidium pueden incluirse en ambos grupos dado que algunas especies sinanamorfas pertenecen a los mucedináceos (S. hyalinum) o a los feoides (S. dimidiatum). Tales infecciones tienen una prevalencia más alta tanto en niños como en adultos por el uso de inmunosupresores o de antibióticos de amplio espectro, así como en neonatos con bajo peso al nacer, y en pacientes con alteraciones de la barrera epidérmica por traumatismos o quemaduras. El cuadro clínico depende del órgano afectado; cuando afectan piel se manifiestan fundamentalmente por pápulas, úlceras y necrosis. El diagnóstico debe confirmarse con estudios histopatológico y micológico. En formas diseminadas y sistémicas la mortalidad es alta. En 1957, Stefani y Allegra informaron las primeras infecciones fúngicas en neutropénicos con cáncer, y en 1974 Ajello y colaboradores propusieron los términos “hialohifomicosis” y “feohifomicosis” para distinguir las micosis causadas por hongos hialinos u oscuros y que presentan filamentos in vivo. En esta clasificación se excluyen las que ya tienen una denominación bien establecida, como las aspergilosis y la zigomicosis (mucoromicosis) en las primeras, o la tiña negra y la cromoblastomicosis en las segundas.

Fusarium es un hongo que puede ocasionar pérdidas económicas en la agricultura, o morbilidad y mortalidad altas en animales y en individuos inmunodeficientes. En 1913, en Liberia, se informó una epidemia por ingestión de granos contaminados con Fusarium que contenían una micotoxina que produce aleucia tóxica alimentaria; ésta puede ocasionar síntomas gastrointestinales, supresión de la médula ósea y muerte. Por colonización de lentes de contacto puede dar lugar a queratitis; cuando se presenta en quemaduras o heridas es crucial distinguir entre contaminación, colonización o invasión. Causa onicomicosis blanca superficial, casi siempre acompañada de paroniquia; puede dañar los tejidos vecinos y generar eccema y celulitis. El desarrollo en uñas puede ser colonización, pero puede originar una enfermedad que se detecta por cambios ungueales; bajo vendajes oclusivos, puede invadir la piel. El micetoma es un ejemplo de enfermedad cutánea y de tejido celular subcutáneo o hueso e incluso puede ocasionar infección sistémica. En 1974 se describió la primera infección diseminada por Fusarium solani en un niño con leuemia línfocítica.

Hialohifomicosis Definición El concepto de “hialohifomicosis” se refiere a infecciones micóticas cuando en su modalidad parasitaria no existe pigmento en las paredes celulares. En sentido amplio, el término incluye aspergilosis; seudallescheriasis; queratomicosis; fusariosis; infecciones por especies de Scopulariopsis, de Paecilomyces o de Beauveria e incluso basidiomicosis. Sin embargo, éste es un concepto dinámico que no reemplaza nombres establecidos por el uso (p. ej., aspergilosis) y que deben conservarse para evitar confusiones. Hoy día se consideran entre los agentes causales más de 20 géneros y 70 especies. 345

Rhodotorula (rodotorulosis) Es un contaminante habitual del laboratorio, que produce colonias lisas y brillantes con pigmentos carotenoides; Rhodotorula no fermenta glúcidos, es ureasa-positiva, y crece a 25 °C en 2 a 3 días; desde el punto de vista microscópico produce levaduras ovoides de 2 a 6.5 micrómetros de diámetro. R. mucilaginosa es de distribución universal, se aísla de la Naturaleza, la piel y las mucosas del humano y de animales (cap. 20 y figura 31-1). A veces coloniza la piel, pulmones, tubo digestivo y vías urinarias, pero también genera infecciones sistémicas, pulmonares, renales y del sistema nervioso central (SNC); se relaciona con catéteres venosos o aplicación intravenosa de soluciones contaminadas, prótesis valvulares o diálisis peritoneal. No existe predominio de sexo o raza, pero los ancianos son más susceptibles. Causa fungemia, especialmente en pacientes con enfermedades hemato-oncológicas, como leucemia y linfoma no Hodgkin.

Basidiomicosis Es ocasionada por basidiomicetos (que pertenecen a Basidiomycota), muchos de los cuales son patógenos

346

Sección VII

Micosis poco frecuentes

A

Figura 31-1. Rhodotorula sp.

para plantas o saprofitos. Son mohos, pero pueden tener estados levaduriformes en su ciclo. Muchos de estos hongos causan micetismo, efectos alucinógenos o alergia, y pocos se han vinculado con verdaderas infecciones en humanos. Se ha descrito Schizophyllum commune que se ha encontrado en úlceras bucales y uñas, y como causa de micosis broncopulmonar alérgica.

B

Infecciones por Geotrichum (geotricosis) Micosis oportunista ocasionada por Geotrichum candidum (Link, Persoon, 1922) (figura 31-2) y G. capitatum, que tienen su estado teleomorfo en Galactomyces y Dipodoascus. Forman parte de la flora cutánea y gastrointestinal; el primero también se encuentra en la tierra, frutas (cítricos), leche y vegetales. En 1809, H. F. Link aisló el hongo de hojas en putrefacción. En 1842, J. E. Bennett lo diferenció de Candida y lo aisló en una caverna de origen tuberculoso. Linossier en 1916 y Martin en 1928 informaron presentaciones pulmonares. En 1935, R. Ciferri y G. Redaelli describieron los primeros casos cutáneos, pero hoy no se aceptan universalmente. En 1946, Floriano Paulo de Almeida, Carlos da Silva Lacaz y colaboradores comunicaron los primeros tres casos gastrointestinales. En 1964, W. W. Chang y L. Buerger emitieron un informe acerca de un sujeto con lesiones diseminadas. En 1967, Obdulia Rodríguez atendió en España a un niño con nódulos faciales, en tanto que Pedro Lavalle, en México, identificó G. candidum, pero no se demostró por completo su participación causal. En 1987, Alexandro Bonifaz y Maritza Aristimuño reportaron tres casos superficiales con afección de piel, uñas y mucosa bucal, respectivamente, en 2010 agregaron 12 casos.

C

Figura 31-2. Geotrichum sp. A) Colonia; B) artrosporas; C) colonia de Trichosporon sp.

Es cosmopolita y poco frecuente. El hongo se comporta como oportunista y casi siempre se relaciona con otras alteraciones o con inmunodepresión; sin embargo, la relación patógena parece dudosa. Estas especies pre-

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

sentan enzimas como queratinasas, peptidasas y hialuronidasas; tienen capacidad de formar biopelículas, lo que les permite colonizar catéteres y materiales protésicos. Las manifestaciones clínicas son variadas y la vía de infección puede ser endógena o exógena. Llega a causar enfermedad bronquial o broncopulmonar parecida a tuberculosis; se presenta fiebre, taquicardia y tos con abundante expectoración mucoide, que puede ser blanquecina, purulenta o hemoptoica; es posible que haya traqueítis y asma; la evolución es crónica y rara vez fulminante. En la boca afecta lengua, velo del paladar, carrillos y encías; se caracteriza por eritema y placas mucosas blanquecinas que se acompañan de ardor; puede contribuir de manera secundaria a la lengua negra vellosa (figura 20-1). La forma gastrointestinal ha sido relacionada con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y semeja enterocolitis, con dolor abdominal y diarrea. En la piel se han descrito lesiones intertriginosas en axilas, ingles, regiones submamarias y surco interglúteo; hay eritema, escamas y maceración, y en ocasiones placas satélite; se acompaña de prurito. Puede afectar uñas, en especial de las manos, las cuales son quebradizas y muestran estrías y cambios de coloración; a veces se presenta onicólisis e inflamación periungueal. Se han observado modalidades profundas con nódulos y osteólisis, y casos generalizados, especialmente en pacientes inmunosuprimidos, como aquellos con leucemia, linfoma, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trasplante de médula ósea y neutropenia por quimioterapia. En esputo, escamas o exudado se realiza examen directo con hidróxido de potasio, solución salina fisiológica o yodopovidona (Lugol). Se observan filamentos tabicados y elementos ovales, rectangulares o esféricos de 4 a 8 micrómetros de diámetro (en forma de barril). También se identifican en un frotis con tinción de Gram. El cultivo se lleva a cabo en medios habituales, como el de Sabouraud solo o con antibacterianos, pero sin cicloheximida (Actidione), ya que es inhibidor. Se incuba a la temperatura ambiente. En 2 a 5 días se obtienen colonias de color blanco o beige, de aspecto aterciopelado; luego son finamente vellosas, radiadas, plegadas y húmedas (figura 31-2). En el estudio microscópico se encuentran filamentos tabicados que se disocian en artrosporas rectangulares de 4 por 10 micrómetros; se disponen una tras otra y recuerdan vagones de ferrocarril (figuras 3-29 y 31-2); después se redondean sus ángulos y semejan levaduras ovales (figura 3-41); si éstas germinan se producen artrosporas, pero nunca blastosporas. El hongo asimila glucosa y galactosa, no desdobla arbutina ni reduce tetrazolio, no fermenta azúcares y es ureasa-negativo. No se realiza inoculación en animales.

347

En el examen histopatológico se aprecian datos de supuración y necrosis con infiltrados de linfocitos, histiocitos y algunas células gigantes. Se observan filamentos tabicados, con artrosporas. Es posible visualizarlos mejor con ácido peryódico de Schiff (PAS) o tinción de Gomori-Grocott. No se practican intradermorreacción ni estudios serológicos. En las radiografías de tórax es posible encontrar infiltrados densos y cavitación en los hilios y ápices pulmonares. El diagnóstico diferencial comprende aspergilosis (figura 23-1), candidosis (candidiasis) y granuloma candidósico (figuras 20-1 y 20-14), amebiasis intestinal, así como onicomicosis por dermatofitos (figura 6-18) o por Candida (figura 20-11). En el examen directo se confunde con dermatofitos, Candida y Trichosporon; en el aspecto macroscópico de los cultivos, con Acremonium (figura 31-9) y Coccidioides sp. (figuras 16-11 y 16-12) y en el estudio microscópico de los cultivos, con Candida (figura 20-19) y Trichosporon (figura 8-6). No hay un tratamiento específico; algunas formas respiratorias mejoran con yoduro de potasio, 3 a 6 g/día, por vía oral, o nistatina en aerosol (1 500 000 UI) o tabletas (500 000 UI) según la presentación clínica. La afección de mucosas se trata con violeta de genciana en solución acuosa al 1%, o con nistatina en solución o gel (200 000 U/ml). En la piel se puede aplicar cualquiera de los derivados azólicos. En modalidades diseminadas y sistémicas se recurre a anfotericina B, derivados triazólicos como itraconazol o voriconazol, caspofungina (relacionada a itraconazol) o micafungina. El fluconazol tiene una eficacia muy variable.

Infecciones por Trichosporon (tricosporiosis o tricosporonosis) En 1890, G. Behrend creó el género Trichosporum y en 1902, Jean Paul Vuillemin denominó a la piedra blanca “tricosporia nodosa”, y al agente causal, T. beigelii. En 1926, N. Ota lo denominó Trichosporon cutaneum. Es el agente causal de piedra blanca (cap. 8); son hongos filamentosos de la familia Cryptococcaceae; presentan artroconidios y blastosporas, por lo que también se estudian entre las levaduras. Trichosporon beigellii es el lectotipo y T. cutaneum es un sinónimo cuyo uso debe abandonarse. Recientemente T. cutaneum y T. beigelii se transfirieron a T. ashaii. Las especies aceptadas del género Trichosporon son: T. ovoides, T. inkin, T. asahii, T. asteroides, T. cutaneum y T. mucoides. T. inkin es el agente causal más frecuente de piedra blanca genital; éste, además de T. asahii y T. mucoides también causa piedra blanca, así como infecciones sistémicas y mucocutáneas. Los factores predisponentes son neutropenia, trasplantes, interven-

348

Sección VII

Micosis poco frecuentes

ción quirúrgica cardiaca, quemaduras extensas, heridas quirúrgicas abiertas y tratamiento con esteroides. Es factible aislarlos de piel sana, bucofaringe y heces, o puede manifestarse por neumonía, endocarditis, encefalitis, afección renal, sepsis o localizaciones en otros órganos; en la piel pueden encontrarse pápulas purpúricas como consecuencia de fungemia; así como úlceras y necrosis. En pacientes inmunocompetentes se presentan casos que afectan uñas, pliegues o pies, y recuerdan las dermatofitosis y las candidosis; se ha encontrado con una frecuencia de 0.56% en la población general, y en 9.8% de los diabéticos. El diagnóstico se confirma por la obtención del cultivo de muestras del órgano afectado o por hemocultivo, o por aislamiento en líquido cefalorraquídeo (LCR) u otros líquidos. Se lleva a cabo en medio de Sabouraud sin cicloheximida; las colonias se desarrollan en 4 a 6 días. En la biopsia se encuentran artroconidios y levaduras. Puede dar reacción cruzada con la prueba de látex para detección de Cryptococcus. En el tratamiento se ha usado anfotericina B, 5-fluorocitosina, derivados triazólicos, o combinaciones como anfotericina más itraconazol, voriconazol o caspofungina. La mayor parte de cepas ha mostrado resistencia al fluconazol.

Adiaspiromicosis Micosis rara causada por especies del género Emmonsia; recibe el nombre por las esporas presentes en tejidos y que se conocen como adiasporas o adiaconidios. Afecta sobre todo a roedores, pequeños mamíferos y casi nunca a humanos; cuando incide sobre las personas afecta pulmones y por lo general es autolimitada, benigna y asintomática, rara vez es progresiva o mortal. En 1939, J. Kirshenblatt identificó un parásito fúngico en quistes pulmonares de roedores, pero no logró cultivarlo. En 1942, C. S. Emmons, en pulmones de roedores con coccidioidomicosis, aisló un microorganismo al que llamó Haplosporangium parvum. En 1959, R. Ciferri y A. Montemartini lo clasificaron como Emmonsia parvum. En 1960, Emmons y W. L. Jellison describieron E. crescens, que para algunos es una variedad de la anterior. En 1964, M. M. Doby-Dubois, M. L. Chevrel y colaboradores encontraron el primer caso en humanos. En 1968, A. A. Padhye y J. W. Carmichael transfirieron el hongo al género Chrysosporium. En 1971, J. Adán Cueva y M. D. Little, en Honduras, informaron un segundo caso pulmonar. En 1977, M. Quilici, A. Orsini, G. Lebreuil y colaboradores comunicaron un caso diseminado con lesiones cutáneas. En 1998, Edouard Drouhet, Eveline Guého, S. Gori y colaboradores identificaron E. pasteuriana en un paciente con SIDA. Es cosmopolita y muy poco frecuente. En alrededor de 12 países se han informado unos 50 casos atribuibles a

E. crescens en humanos: Argentina, Brasil, Venezuela, Guatemala, Honduras, Alemania, España, República Checa, Francia, Rusia, Reino Unido y EUA, entre otros. Es frecuente en roedores, armadillos y en algunos animales carnívoros; la incidencia aumenta en primavera; en ocasiones han ocurrido brotes epidémicos de neumonías mortales. En humanos los factores predisponentes son: neumopatía quística, tuberculosis, aspergilosis, hipertensión, silicosis o metástasis pulmonares; a últimas fechas se ha descrito en pacientes con SIDA, en los cuales se manifiesta como enfermedad pulmonar o diseminada con afección de huesos y médula ósea, con aislamiento del hongo en cultivo. Al principio esta micosis se confundió con un padecimiento provocado por protozoarios. Se origina por Emmonsia parvum (Emmons, Ashburn, 1942 [Ciferri, Montemartini, 1959]) y E. crescens (Emmons, Jellison, 1960); otras especies, como E. brasiliensis y E. ciferna, se han reclasificado gracias a las técnicas moleculares; algunos autores todavía consideran al agente causal en el género Chrysosporium y otros separan las especies en variedades: E. parva var. parva y E. crescens var. crescens (von Arx, 1973; van Oorschot, 1980; Kwon-Chung, Bennet, 1992). Su estado teleomorfo es Ajellomyces crescens (Sigler, 1996). Hay una relación cercana con Blastomyces dermatitidis. Originalmente el microorganismo causal es Chrysosporium parvum ([Emmons, Ashburn] Carmichael, 1962) y C. parvum var. crescens (figura 31-3). Ahora se aceptan Emmonsia parvum, E. crescens y E. pasteuriana (Drouhet, Guého, Gori, 1998), hongos que se aíslan del suelo, y de las vías respiratorias de roedores de lugares desérticos, bosques o trópicos. El hongo penetra por inhalación y da lugar a adiaconidios debido a la temperatura corporal; es decir, produce esporas que aumentan de tamaño sin reproducirse y se transforman en grandes esporas redondas de pared gruesa y sin esporas internas, que pueden confundirse con esférulas de Coccidioides sp. El cuadro clínico comprende enfermedad broncoalveolar, pero puede haber modalidades sistémicas e incluso afección de la piel y osteomielitis; las lesiones cutáneas quizá se deban a diseminación o a inoculación primaria. En las presentaciones respiratorias graves la muerte depende de obstrucción mecánica. El cultivo se realiza en los medios habituales, a 25 °C. Se obtienen colonias glabras e incoloras; luego producen micelio aéreo y coremios. En el examen microscópico se observan hifas ramificadas y tabicadas, y conidióforos que generan conidios esféricos de 3 a 4 micrómetros, con equinulaciones finas; estas esporas pueden dar lugar a otras. La fase parasitaria se reproduce en gelosa sangre a 37 o 40 °C. Los filamentos degeneran y los conidios aumentan de tamaño conservando un solo núcleo; en la variedad crescens, estos adiaconidios son de mayor tamaño y multinucleados. También ahora se realiza identificación molecular. En el estudio histopatológico se observa reacción celular mínima o un verdadero granuloma tuberculoide. Los

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

349

Figura 31-3. Ciclo in vivo de Chrysosporium parvum variedad crescens.

adiaconidios miden 10 a 13 micrómetros de diámetro en la variedad parvum o 200 a 400 micrómetros en la variedad crescens; presentan paredes gruesas y en láminas, citoplasma vacuolado con un solo núcleo o son multinucleados (var. crescens). Las capas internas de la pared se tiñen con PAS. En el tratamiento se han empleado anfotericina B, antituberculosos y triazoles, relacionados con corticosteroides.

Pseudallescheriasis (allescheriosis, allescheriasis, monosporiosis, petriellidosis, seudoallescheriasis) En 1889, Carl Harz y Bezold aislaron en un individuo con otitis crónica un hongo que llamaron Verticillium graphii que a la luz de los conocimientos actuales parece corresponder a P. boydii. En 1911, P. A. Saccardo y G. Redaeli mencionaron en diferentes publicaciones a un paciente de G. Tarozzi (1909) con una micosis de un pie ocasionada por Monosporium apiospermum, hifomiceto asexuado. En 1919, Aldo Castellani denominó a esta fase imperfecta Scedosporium apiospermum. En 1922, Shear describió como agente de micetoma un ascomiceto homotálico: Allescheria boydii. En 1943,

Pablo Negroni, H. Herrmann e I. Fisher llamaron a esta fase sexuada Pseudallescheria sheari. En 1944, Chester Wilson Emmons demostró la conexión entre los estados anamorfo y teleomorfo de este hongo. En 1970, D. Malloch transfirió la fase perfecta al género Petriellidium, pero en 1984, Michael McGinnis, A. A. Padhye y colaboradores lo colocaron otra vez en Pseudallescheria (cap. 4). Es una micosis causada por Petriellidium (Pseudallescheria) boydii, con un estado anamorfo, Sedosporium (Monosporium) apiospermun y es sinanamorfo Graphium eumorphoum. Tales micosis son cosmopolitas y tienen distribución mundial, pero S. prolificans se observa principalmente en España y Australia. Origina micetoma (99%), queratitis, sinusitis, infecciones del SNC u osteoarticulares y de órganos internos, en especial pulmones. La inoculación puede ser traumática y la evolución crónica, o bien aguda y grave si se presenta en inmunodeficientes. Responde poco a los antimicóticos, los fungomas pueden mejorar con la extirpación quirúrgica y con miconazol por vía intravenosa. El padecimiento se considera la causa más frecuente de micetomas por granos blancos (cap. 12). Se han informado unos 70 casos de localización pulmonar. El micetoma es más frecuente de los 20 a 40 años de edad y en varones; la

350

Sección VII

Micosis poco frecuentes

proporción entre varones y mujeres es de 4:1; afecta sobre todo a campesinos. La otitis predomina en niños (cap. 11). Las otras modalidades clínicas dependen de los factores predisponentes: linfomas, leucemias, cavidades o quistes pulmonares, uso de glucocorticoides o citotóxicos, o inmunodepresión. Se ha observado en EUA, Canadá, Rumania, Venezuela, Argentina, Sudán, Somalia, Senegal, India y México. Predomina en regiones con precipitación pluvial alta (1 000 a 2 000 mm3) y no se observa en zonas áridas. Entre los órganos y sistemas que pueden quedar afectados están piel, pulmones, meninges, encéfalo, sistema musculoesquelético, endocardio y ojos; en forma parasitaria el agente causal no forma granos y sólo se encuentra en forma de filamentos (figura 31-4C). El cuadro clínico depende de la localización y la vía de entrada. La modalidad pulmonar se inicia por inhalación; se manifiesta como una bronquitis alérgica por colonización broncopulmonar, como bola fúngica en cavernas tuberculosas, o como una forma invasiva neumónica. Es posible que se presente sinusitis y (por diseminación hematógena) meningitis o abscesos cerebrales; artritis y osteomielitis (P. prolificans, antes S. inflatum); endocarditis consecutiva a implantes valvulares; abscesos cutáneos o nódulos esporotricoides, queratitis (cap. 10); endoftalmitis, y otomicosis. En formas diseminadas la mortalidad es de 70%. En el examen directo se observan filamentos hialinos o granos (figura 12-24). El cultivo se realiza en los medios habituales sin cicloheximida, y a temperatura ambiente, pero la óptima es de 30 a 37 °C. La producción de cleistotecios se estimula en agar-papa (patata) o harina de avena. La colonia crece con rapidez en el transcurso de 5 a 7 días, y muestra abundante micelio aéreo y aspecto velloso; en ocasiones es radiada y muestra formación de coremios; al principio es de color blanquecino, y luego ligeramente café; el reverso de la colonia es de color gris o negro. En el estudio microscópico se observan hifas hialinas de 1 a 3 micrómetros de diámetro y anelosporas de 4 por 6 o 9 por 10 micrómetros, ovaladas o en forma de limón, que se producen de modo aislado o forman grupos a los lados de los conidióforos; estos últimos se agrupan en sinemas o coremios (figura 31-4C). Los cleistotecios son globosos, miden 140 a 300 micrómetros de diámetro, y contienen ascas con ocho ascosporas que miden 4 a 6 micrómetros de diámetro (figuras 12-24 y 12-33). El hongo asimila glucosa, urea, nitrato de potasio y amonio, no así lactosa ni maltosa. Si se inocula en ratones produce tortícolis. En el estudio histopatológico se encuentran hifas ramificadas y conidios en forma de limón; son muy características hifas paralelas y puentes que dan lugar a figuras en H, conidiación intravascular y conidios de color púrpura o café en los tejidos (esporulación adventicia). Si está disponible, es conveniente la hibridación in situ. El diagnóstico diferencial comprende micetomas actinomicéticos (figuras 12-3 a 12-19), aspergilosis (figura 23-1) y zigomicosis rinocerebral (figura 22-2).

El tratamiento consiste en extirpación quirúrgica, anfotericina B, miconazol por vía intravenosa o ketoconazol, itraconazol o posaconazol por vía oral. El mejor fármaco es el voriconazol.

Infección por Penicillium marneffei (Link, Gray, 1821) (peniciliosis) Existen alrededor de 200 especies de este género; la única patógena es Penicillium marneffei, varias especies son contaminantes de alimentos, con producción de micotoxinas, como ocratoxina y citrinina. El primer caso se reportó en 1911 en un paciente con infección vesical; el agente causal se identificó como Penicillium glaucum. En 1956, R. J. Capón y colaboradores la describieron en una rata china del bambú (Rhizomnis sinensis) en cautiverio en el Instituto Pasteur de Indonesia en Dalat (Vietnam), y en 1959, Gabriel Segretain identificó el hongo (se le dio el nombre de la especie en honor a Hubert Marneffe, director del Instituto Pasteur de Vietnam [Indochina], de donde provenía la muestra). En 1973, A. F. Di Salvo, reportó la primera infección en un misionero en Vietnam. En 1988 se comunicó el primer caso en un paciente con SIDA. En 2011 Santiso, Chediak, Maiolo y colaboradores describieron en Argentina el primer caso en América en un paciente proveniente del sur de China. Hasta 1995, se conocían 194 casos en sujetos sin alteraciones inmunitarias y 148 en enfermos con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). En el hospital universitario de Chiang Mai en Tailandia, entre 1991 y 1994 se estudiaron 550 enfermos. Se ha informado un caso de un médico congolés con infección por HIV que adquirió la enfermedad durante un curso de entrenamiento en el Instituto Pasteur; como no trabajó de manera directa con el hongo, se presume por esto la alta contagiosidad del mismo. Sólo P. marneffei es patógeno para animales y humanos; es la única especie de este género identificada como dimórfica. Produce una micosis oportunista del sistema reticuloendotelial en pacientes que viven en Asia o que viajan a esta última, y es más frecuente en Tailandia, Manipur, India, sureste de China, Hong Kong, Vietnam, Taiwán e Indonesia y es esporádica en Japón; en áreas no endémicas se ha informado en Holanda, Australia, Francia, Italia y Argentina. La micosis es ocasionada por Penicillium marneffei (Segretain, Capponi, Sureau, 1959), que desde el punto de vista filogenético se relaciona con especies del género Biverticillium y las especies sexuadas Talaromyces (LoBuglio, Taylor, 1995). Originalmente se describió una enfermedad en la rata del bambú en el sudeste asiático, otras especies que pueden verse afectadas son: R. pruinosus, R. sumatrensis y Cannomys badius, después en inmunocompetentes, pero no existe evidencia de que se transmita de animales a humanos, tampoco de que sea reservorio o que sólo sea un animal susceptible al hongo del ambiente.

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

A

B

351

C

Figura 31-4. Penicillium sp. A) Cultivo; B) aspecto microscópico, fiálides ramificadas con aspecto de “brocha” o “pincel”, C) Petriellidium boydii (microscopía de cultivo).

Es más frecuente en inmunodeficientes en tratamiento con corticosteroides, con linfoma, con tuberculosis, cáncer pulmonar, fibrosis quística, infecciones previas por Histoplasma y se ha observado en la modalidad epidémica en sujetos con SIDA. La principal época de riesgo la constituye la temporada de monzones. Se adquiere por implantación traumática, inhalación o diseminación entérica después de comer ratas de bambú. Por lo general se presenta en pacientes con cuentas de CD4 menores a 100 células por mm3. La patogenia se relaciona con falla en la opsonización de los conidios inhalados por parte de los macrófagos alveolares y la subsecuente germinación de hifas a partir de las esporas. El cuadro clínico en áreas endémicas puede ser primario o reactivación de una enfermedad latente. Causa lesiones granulomatosas pulmonares (71 a 86%) únicas o miliares, así como infecciones diseminadas casi

siempre fatales que se acompañan de fi ebre, fatiga, anorexia, tos persistente, anemia, reducción de peso, linfadenopatía (46 a 56%), hepatoesplenomegalia (43 a 50%), afección de médula ósea. En 50% se presenta afección cutánea con pápulas con necrosis central, nódulos, gomas, lesiones moluscoides acompañadas de linfadenopatía o abscesos fríos; localizados en cara, cuello y tronco. Causa edema y artritis, principalmente de la articulación de cadera y temporomandibular, rr, en huesos largos, cráneo, vértebras y escápulas. En la ma mayor parte de casos existe afección del sistema reticuloendotelial y llega a confundirse con histoplasmosis. Penicillium cillium marneffei en los cultivos en medios habituales es un hongo de crecimiento rápido y aspecto granuloso o pulverulento; al principio es blanquecino y después verde-amarillento o verde oscuro (figuras 31-4A y B y 31-5), en ocasiones azulado con bordes blanquecinos; el reverso es de color café o rojo. A temperatura ambiente, en agar glucosa-peptona o infusión de cerebro-corazón, es un moho blanquecino que emite un pigmento rojo grosella que se difunde al medio de cultivo desde los primeros días de desarrollo. A 37 °C en agar sangre o medios sintéticos muestra fase dimorfa levaduriforme.

Figura 31-5. Colonia de P. marneffei en medio de Sabouraud. En esquema: A) estructura microscópica del cultivo; B) formas parasitarias.

352

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Figura 31-6. Modos de reproducción de algunos hongos hialinos oportunistas.

En el estudio microscópico, se observan fiálides aisladas o en conidióforos ramificados o no, con ramificaciones secundarias (métulas) en las que se disponen las fiálides con cadenas de conidios redondeados, lisos o rugosos; toda la estructura tiene aspecto de brocha o “penicillus” (figura 31-6). La reproducción es clásica del género Penicillium; en el vértice del conidióforo se originan métulas con 4 a 5 fiálides en verticilo en forma de botella (que dan aspecto de “mano de esqueleto”), con conidios elipsoidales o globosos en cadenas (figuras 31-4 y 31-6). En la forma parasitaria obtenida por aspirado de médula ósea, el microorganismo es intracelular (en macrófagos)

ovalado, de 2 a 4 micrómetros, y se reproduce por división directa (fisión binaria), no por gemación; se tiñe con hematoxilina y eosina, PAS, y tinciones de Wright y de Giemsa. Se ha empleado la inoculación experimental en hámsteres (cricetos) dorados. Las radiografías de tórax revelan infiltrados reticulonodulares y difusos y, rara vez, lesiones cavitarias. Muestra reacción cruzada con Aspergillus; se practica estudio de exoantígenos por inmunodifusión, anticuerpos fluorescentes y anticuerpos monoclonales EB-Al; por inmunoelectrotransferencia (immunoblot), se ha sugerido el potencial de aplicación de dos proteínas (54 y 40 kDa) inmunorreactivas y relativamente específicas para la infec-

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

A

B

353

C

Figura 31-7. A) Examen directo de córnea con presencia de conidios; B) cultivo de Fusarium; C) estudio microscópico.

ción. Para su identificación se desarrollan técnicas de aglutinación de látex, enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay), y técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) y PCR anidada (nested PCR). El tratamiento se establece con anfotericina B, 0.6 mg/kg/ día durante dos semanas por vía intravenosa, seguida por itraconazol, 400 mg por vía oral durante 10 semanas; este último medicamento se ha empleado también en la profilaxis secundaria en dosis de 200 mg/día, o cuando las infecciones no son tan graves. Se ha observado in vitro que la micafungina es sinergista con itraconazol y anfotericina B, además de que existe buena sensibilidad a miconazol y voriconazol.

Infecciones por Fusarium (fusariosis) Las micosis ocasionadas por el género Fusarium, que antes se llamaban impropiamente fusariosis o fusariomicosis, tienen una distribución cosmopolita (figuras 31-6 a 31-8). Este género se ha aislado con frecuencia en regiones templadas y en muestras de granos almacenados, también se ha encontrado en climas desérticos e incluso alpinos. Algunas especies son capaces de producir micotoxicosis, mediante fusariotoxinas y metabolitos secundarios en forma natural; en estudios experimentales es capaz de elevar la producción de dichas toxinas en medios o alimentos enriquecidos con sal o azúcares. La Food and Drug Administration (FDA) en EUA llamó la atención sobre una epidemia de infecciones oculares que se inició en Singapur y se relacionaba con el uso de lentes de contacto y una solución para limpiarlos (ReNu, Baush & Lomb) que fue retirada de manera temporal del mercado estadounidense de forma voluntaria por el mismo laboratorio. En Francia se ha aislado del ambiente de

las piscinas, por lo que se cree que es la fuente para onicomicosis, en especial en inmunocomprometidos. Las infecciones se observan sobre todo en época de lluvias. Estos hongos poseen una gran capacidad para adherirse a materiales plásticos y las principales vías de entrada son por inhalación, ingestión, traumatismo o quizá tras la colocación de catéteres. Puede originar infecciones localizadas o sistémicas, como onicomicosis (blanca superficial), perionixis, queratitis (cap. 10), lesión cutánea localizada, endoftalmitis, otitis, sinusitis, pansinusitis necrosante, artritis, osteomielitis, colonización de quemaduras, eumicetoma, endocarditis, abscesos cerebrales, o enfermedad sistémica que suscita lesiones cutáneas (80%) nodulares, de tipo vasculitis fúngica, pústulas, en diana, tipo ectima o escaras (figura 31-8), semejantes a paniculitis, acompañadas de dolor intenso. Las presentaciones diseminadas que generan mortalidad muy alta (25 a 51%) ocurren sobre todo en pacientes

Figura 31-8. Fusariosis diseminada con lesiones cutáneas.

354

Sección VII

Micosis poco frecuentes

con enfermedades hematológicas, como leucemia mieloide (70-80% de los pacientes infectados) en tratamiento con quimioterapéuticos, trasplante de médula y, en menor medida, de órganos sólidos; especialmente en sujetos con neutropenia menor a 100 células/mm3, así como en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, enfermedad de injerto contra huésped y con quemaduras extensas. Estos casos se deben a F. solani, F. oxysporum y F. verticilloides (F. moniliforme). La inmunidad celular tiene una función crucial en la respuesta del hospedero, siendo los neutrófilos la primera y más importante línea de defensa contra estos microorganismos, ya que destruyen a las células fúngicas mediante mecanismos oxidativos. Una vez que el microorganismo evade la respuesta inmune produce hifas que, al igual que en el caso de mucorales, causan trombosis y oclusión vascular. Se ha descito como micosis en brecha (micosis que aparecen durante el tratamiento de otra) en individuos bajo tratamiento con voriconazol.

Cuadro clínico Las afecciones ungueales se presentan en ancianos de ambos sexos, sobre todo en aquellos con alteraciones de la circulación o con problemas ortopédicos. Se observa leuconiquia o puede simular una onicomicosis dermatofítica, y si el paciente se encuentra inmunodeprimido, puede agregarse celulitis periungueal. La infección diseminada se caracteriza por fiebre, mialgias, tos, dolor torácico, disnea y en la piel, pápulas, nódulos y placas eritematovioláceas, que tienden a la ulceración y necrosis. Predominan en la cara, brazos y piernas; dichas lesiones pueden preceder a la afección sistémica. La afección a órganos internos puede involucrar corazón, riñón, hígado y bazo. En pacientes sometidos a diálisis peritoneal, la infección se manifiesta por fiebre, dolor abdominal y disminución del flujo de salida a través del catéter por efecto obstructivo. Se ha reportado sinusitis alérgica, obstrucción y secreción nasal, abscesos cerebrales, neumonía, tromboflebitis y endoftalmitis.

Estudio micológico Ante manifestaciones cutáneas, un fragmento de piel constituye un espécimen adecuado para llevar a cabo el diagnóstico. Fusarium es un hifomiceto clasificado en los ascomicetos, pero la identificación es difícil y se basa en la reproducción anamorfa; se usa medio de Sabouraud, agar-papa (patata) con dextrosa o sacarosa, agar de avena y agar jugo de tomate con verduras. No debe utilizarse cicloheximida. Existen sistemas de nomenclatura taxonómica que han permitido identificar 33 especies. El hongo crece en 5 a 7 días y produce colonias de crecimiento rápido, vellosas o algodonosas; emite pigmento de color lila, rosado o rojizo, naranja

o beige, que puede variar de una especie a otra o con las resiembras. La temperatura idónea para el cultivo oscila entre los 25 y 28 °C y puede estimularse la esporulación si se incuba con luz negra (UV de 300-400 nm). Las hifas tienen un grosor de 3 a 8 μm y algunas ramificaciones presentan ángulos de 45°, con una constricción en el punto donde emergen los conidios; las células conidiógenas están aisladas o agrupadas en esporodoquios (figura 3-26), la producción de conidios es estimulada por la luz, y éstos se generan en fiálides sin collarete que pueden tener un poro o más (monofiálides y polifiálides) y se clasifican en: microconidios, mesoconidios y macroconidios (figuras 3-22 y 31-6). Los microconidios son elipsoidales, ovoides o globosos, son unicelulares o tienen un tabique, pueden estar aislados o en grupos pequeños, los mesoconidios y, sobre todo, los macroconidios tienen forma de media luna con algunos tabiques transversales; algunas veces, forman grupos que recuerdan a racimos de plátanos (bananas) (cap. 10) (figuras 3-22, 3-26, 10-3, 10-4 y 31-7); la parte distal es más o menos redondeada y la proximal tiene una cicatriz plana (célula pie). Fusarium solani es el responsable de 50% de las infecciones debidas a este género. Presenta crecimiento regular, hasta de 3 cm en una semana con colonias algodonosas de color grisáceo; produce un pigmento azulado o azul-verdoso, con microconidios abundantes cilíndricos u ovales que emergen de fiálides ubicadas a los lados de las hifas, y macroconidios escasos con 2 a 3 tabiques que provienen de conidióforos ramificados que se agrupan en esporodoquios, en donde se produce el pigmento. Los clamidoconidios son abundantes, solitarios o en pares y pueden presentar paredes lisas o rugosas. Fusarium oxysporum causa el 20% del total de las infecciones. Presenta muchas variaciones morfológicas, pero por lo regular genera colonias de aspecto velloso o algodonoso de crecimiento rápido de 5 cm de diámetro en una semana, de color rosado o asalmonado con matices púrpuras y que al reverso difunde un pigmento, tiene microconidios reniformes abundantes, macroconidios con 3 a 5 tabiques en conidióforos más o menos ramificados, y clamidoconidios globosos abundantes, aislados o en cadena. Fusarium moniliforme causa el 20% del total de infecciones. Es de crecimiento rápido y da lugar a una colonia afelpada rápidamente pulverulenta, con reverso de color violeta o beige; las monofiálides dan lugar a conidios en cadena que se disocian con facilidad; hay macroconidios delgados, y ausencia de clamidoconidios. Fusarium proliferatum da colonias algodonosas, blanquecinas, de crecimiento rápido, a veces con tinte púrpura, se observan esporodoquios y esclerotes, y existen microconidios ovales en cadenas o racimos y macroconidios abundantes. Son menos frecuentes F. dimerum, F. nivale, F. subglutinans, F. chlamydosporum y F. pallidoroseum. Los medios de cultivo agar Nash & Snyder® con pentacloronitrobenceno y agar verde de malaquita favorecen el

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

desarrollo selectivo de Fusarium, en especial a partir de alimentos infectados.

355

A

Datos histopatológicos Se observan hifas septadas de 3-8 μm de grosor, con ramificaciones y algunas constricciones. Hay invasión vascular con trombosis.

Estudios de imagen La afección pulmonar revela áreas de consolidación, infiltrados intersticiales, nódulos o incluso cavitaciones.

Estudios de laboratorio La hibridación in situ, cuando está disponible, ayuda a identificar estos hongos, con un valor positivo predictivo de 100%. El pronóstico se relaciona fundamentalmente con la recuperación de neutrófilos; se emplea anfotericina B a dosis de 0.3-0.7 mg/día (en particular la presentación liposomal, de la cual se pueden administrar dosis de 5-10 mg/ kg/día), hasta que la cuenta de neutrófilos del paciente rebase las 500 cél/mm3; itraconazol 10 mg/kg/día, voriconazol, con una dosis de carga de 6 mg/kg/día y después, dosis de mantenimiento de 4 mg/kg/día y posaconazol; también se recomiendan el factor estimulante de colonias de granulocitos y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) como tratamiento adjunto, la dosis recomendada es de 0.5 MUI (5 μg/kg/día), iniciando a las 24 horas de la primera dosis de quimioterapia, y deberá continuarse hasta por dos semanas más tarde de que la cuenta de neutrófilos rebase las 500 cél/mm3; tal vez la mejor opción es combinar anfotericina B con un triazol (voriconazol o posaconazol). Ha mostrado poca sensibilidad a 5FU, fluconazol y caspofungina y ninguna el isavuconazol, ravuconazol y albaconazol. En modelos murinos con neutropenia inducida se ha observado buena respuesta al posaconazol, 50 mg/kg/día como tratamiento profiláctico para formas diseminadas.

B

C

Acremonium (A. alabamensis [Link, Fries]) Las micosis ocasionadas por Acremonium (antes Cephalosporium) también se llamaron cefalosporiosis. Las colonias son de color blanco-grisáceo a rosado o café, de crecimiento rápido, de texturas pegajosas y a veces plegadas. En el estudio al microscopio se encuentran conidióforos alargados y, en la punta, grupos de conidios pequeños. Estos conidios son unicelulares y se agrupan de tal manera que recuerdan una “cabeza” (figura 31-9). Puede causar micetoma (cap. 12), onicomicosis, queratitis (cap. 10), piedras, meningitis, artritis, endocarditis y osteomielitis.

Figura 31-9. Acremonium (Cephalosporium) sp. A) Colonias color salmón; B) color blanco; C) conidióforos en forma de “cabeza”.

seda (figura 1-1). El hongo genera colonias pulverulentas de color blanquecino y en el estudio microscópico se encuentran conidios pequeños con distribución simpodial que semejan Sporothrix. En humanos, se ha aislado en linfadenitis, enfermedad broncopulmonar y queratitis.

Beauveria bassiana (Vuillemin)

Paecilomyces (Bainer)

Tiene interés histórico, pues en 1835 Agostino Bassi demostró que era el hongo causal de la muscardina del gusano de

Las especies conocidas son P. variotii, P. lilacinus, P. marquandii, P. viridis y P. javanicus. El hongo es muy similar a

356

Sección VII

Micosis poco frecuentes

esporas en forma de limón unidas en cadenas largas; a veces es posible observar clamidosporas (figuras 31-6 y 31-10). Puede originar queratitis, granuloma periorbitario, endocarditis, endoftalmitis, enfermedad broncopulmonar, nefritis, peritonitis, sinusitis, infección del SNC, osteomielitis y celulitis e incluso onicomicosis con onicólisis y melanoniquia.

Scopulariopsis (Bainer)

Figura 31-10. Paecilomyces, fiálides alargadas en verticilio.

Penicillium, produce colonias de color dorado verdoso, y en el estudio microscópico se observan fiálides con disposición en verticilo que terminan en un tubo delgado y alargado, y A

C

S. brevicaulis, S. brumptii, S. acremonium, S. fusca y S. koningii se aíslan del suelo; el primero se ha relacionado con enfermedad pulmonar (fungoma), lesiones cutáneas granulomatosas, abscesos, infecciones peritoneales, y sobre todo con onicomicosis de los primeros dedos en ancianos, pero se ha encontrado en personas más jóvenes. Las uñas se desmoronan y son de color café amarillento, semejante a onicomicosis por dermatofitos (figura 31-11). En pacientes con alteraciones inmunitarias, como receptores de trasplante de médula ósea, puede dar enfermedad diseminada; pero el espectro de manifestaciones incluye: cuadros similares a tiña, infección plantar, queratitis, endocarditis relacionada B

D

Figura 31-11. A) Onicomicosis por Scopulariopsis brevicaulis; B) grandes esporas al examen directo; C) onicomicosis por A. niger; D) examen directo con cabezas aspergilares.

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

A

357

B

Figura 31-12. Scopulariopsis brevicaulis. A) Colonias; B) anelosporas.

a valvuloplastia, bola fúngica pulmonar, endoftalmitis postraumática, otomicosis e infecciones subcutáneas después de trasplante de hígado. En el examen directo se encuentran conidios de pared gruesa o hifas profusamente ramificadas. Las colonias se obtienen en medios sin cicloheximida (Actidione), son de crecimiento rápido, vellosas o pulverulentas, de inicio blanquecinas y luego grisáceas o color marfil, y más tarde de color café o canela (figuras 31-11 a 31-13). En el estudio microscópico se observan anelosporas de paredes gruesas, rugosas, con aspecto de ruedas dentadas (figuras 3-35, 3-36 y 31-6), que se agrupan en cadenas basipétalas y en conidióforos a veces ramificados. Puede llegar a confundirse con colonias de M. gypseum. S. brevicaulis es una de las primeras causas de onicomicosis por mohos no dermatofitos, pero siempre deben tenerse en cuenta a Fusarium spp., Aspergillus (figura 31-11) y los hongos negros como Scytalidium sp. El tratamiento depende del sitio afectado; in vitro es sensible a anfotericina B, derivados triazólicos y terbinafina.

Figura 31-13. Scopulariopsis brevicaulis, aspecto de la colonia.

Onychocola canadiensis (Sigler, Congley) O. canadiensis fue descrita en Canadá en 1990 por L. Singler y H. Congly. El estado teleomorfo es la especie nov. Arachnomyces nodosetosus (Sigler, Abbott y Woodgyer). Observado en Canadá, Reino Unido, Francia, EUA, Australia, Nueva Zelanda, España y Nigeria. Predomina en ancianos. En el examen directo se ven hifas tabicadas hialinas, ramificadas, de diferente espesor; en casos crónicos se presentan hifas de pared gruesa y ligeramente pigmentadas. Es un hifomiceto de crecimiento lento con escasa esporulación y que da artroconidios; se puede confundir con T. rubrum sin esporulación (figura 31-14).

Infecciones por Pythium insidiosum (De Cock, Mendoza, Padhye, Ajello, Kauman, 1987) Pythium insidiosum es un microorganismo clasificado en el reino Stramenopila, filo (phylum) Oomycota, clase Oomycetes (Pernosporomycetes), orden Phytiales y fami-

Figura 31-14. Cultivo de O. canadiensis.

358

Sección VII

Micosis poco frecuentes

lia Pythiaceae, de distribución mundial, que vive en el suelo y en el agua. De acuerdo con estudios de secuencias de ácido ribonucleico ribosomal (rRNA), es un microorganismo que proviene de la misma línea filogenética de microbios protistas muy relacionados con algas y plantas y, a diferencia de los hongos, su pared está compuesta de celulosa (con pocas cantidades de mananos y quitina). Causa enfermedad en animales, pero en 1987 se informó en Tailandia la primera infección en humanos; se conoce como pitiosis insidiosi y también se le ha denominado hifomicosis destruens, ficomicosis equina y cáncer de los pantanos. Al igual que los zigomicetos, presenta angiotropismo. Se ha descrito en climas templados, tropicales y subtropicales con mucha humedad, como en Tailandia, Malasia, Haití, Nueva Zelanda y Australia; en EUA en Texas y Florida; en Centroamérica se ha descrito ampliamente en Costa Rica; en México ya se demostró su existencia en caballos. En animales produce lesiones granulomatosas que pueden alterar el tejido celular subcutáneo y ulcerarse, afectan la cabeza y la parte baja de las piernas. Una vez que penetra se enquista y forma tubos germinativos, a partir de los cuales desarrolla hifas y después invade vasos y tejidos. En humanos la enfermedad se clasifica en tres formas: ocular, cutánea y arterial. La primera se manifiesta como queratitis que puede llegar incluso a la perforación corneal. Las cutáneas o subcutáneas se manifiestan como celulitis periorbitaria, mientras que la forma arterial se ha relacionado con frecuencia a talasemias en tailandeses, y se caracteriza por aumento de volumen y úlceras crónicas y dolorosas en las extremidades, con isquemia y necrosis secundaria a la invasión vascular. Puede complicarse con trombosis de las arterias y venas de gran calibre, formación de aneurismas y hemorragias profusas fatales (mortalidad de 41%). En ocasiones existe pleuropericarditis y neumonía. Crece con rapidez en medio de Sabouraud; es una colonia de color blanco-amarillento con micelio sumergido e hifas gruesas de 4 a 10 micrómetros con tabiques irregulares, y desarrolla zoosporangios y zoosporas con doble flagelo en agua y agar-agua (con o sin pasto adicionado) a 37 °C. En la biopsia se encuentran arteritis necrosante, granulomas, y presencia de hifas gruesas, irregulares, de 3 a 20 micrómetros de diámetro, con escasos septos (figura 31-15). Se visualizan mejor en las paredes arteriales usando tinciones de PAS y Giemsa. Hay pruebas de inmunoelectrotransferencia (immunoblot) para su identificación (40 a 35 kDa), y de inmunodifusión o búsqueda de anticuerpos por inmunofluorescencia. Por biología molecular, se dispone de pruebas de secuenciación de la subunidad ribosomal de rDNA 18S. El tratamiento de la queratitis incluye queratoplastia combinada con anfotericina, natamicina, miconazol o ketoconazol tópicos, o con anfotericina, itraconazol o ketoconazol por vía sistémica; por lo general se llega a la

A

B

C

Figura 31-15. A) Pitiosis equina y humana, B) cultivo y clavas de espundia (masas de necrosis y filamentos), C) biopsia (PAS y Gomori Grocott).

enucleación. En las formas cutánea y subcutánea el tratamiento es quirúrgico, combinado con itraconazol; ante invasión arterial se recurre a desbridamiento, aneurismectomía y amputaciones, combinadas con anfotericina más itraconazol. Se han empleado vacunas para pitiosis equina.

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

359

Algunos hongos contaminantes en el laboratorio Los hongos contaminantes constituyen un grupo de hongos saprofitos de la Naturaleza, que pueden encontrarse en tierra, agua o aire, pero que también pueden aislarse a partir de muestras biológicas, dado que muchos especímenes no son estériles. Sin embargo, la inhalación de estos hongos puede ocasionar enfermedad alérgica, superficial o sistémica por oportunismo; debido a ello, es muy importante discernir si se trata de un simple contaminante o el hongo está actuando como agente patógeno.

Chaetomium Es un hongo que produce colonias de inicio de color blanco-grisáceo y después negro; está cubierto de filamentos con aspecto de tirabuzón y de cerdas de forma y tamaño diferentes. Se caracteriza por la presencia de un peritecio con ostíolo y ascosporas oscuras en forma de limón (figuras 31-16 y 31-17).

Gliocladium Es un hongo que produce colonias vellosas de crecimiento rápido de color blanco, rosa salmón o verde olivo, los conidióforos se agrupan en métulas y los conidios hialinos permanecen unidos por un material mucoide que en ocasiones puede tener algún color (figura 31-18).

Sepedonium Hongo que produce colonias vellosas de color blanco o amarillento; produce hifas ramificadas, células conidiógenas que semejan ramas de las hifas vegetativas, macroconidios de doble pared equinulados muy parecidos a Histoplasma y microconidios ovoides (figura 31-18). Para diferenciarlo de este último se debe incubar a 37 °C para obtener su fase levaduriforme.

Chrysosporium Es un hongo que produce colonias de crecimiento moderadamente rápido; son de color blanco, canela o beige y de aspecto granuloso, muy parecidas a las de T. mentagrophytes; produce microconidios hialinos en una célula conidiógena especializada que da el aspecto de una paleta. Algunos son queratinofílicos y otros, celulolíticos.

Epicoccum Hongo que produce colonias vellosas de color amarillo o anaranjado, a veces con el reverso púrpura; a medida que la colonia madura aparecen áreas oscuras. Presenta esporodoquios constituidos por conidióforos cortos de color café y conidios oscuros multitabicados en sentido longitudinal y transversal (figuras 31-17 y 31-19).

Figura 31-16. Peritecios de Chaetomium sp.

Nigrospora Hongo que produce colonias vellosas y de color blanco que después se hacen oscuras; presenta conidios negros, lisos, ovoides o subglobosos que nacen en un conidióforo hialino que crece perpendicularmente a la hifa (figura 31-17).

Trichoderma Este hongo de crecimiento rápido, genera colonias vellosas, de color blanquecino, blanco-amarillento o verde oscuro

360

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Figura 31-17. Formas de reproducción de hongos oportunistas dematiáceos.

(figura 31-20);; en el estudio microscópico se observan fiálides solitarias o agrupadas en forma de botella con conidios pequeños y ovalados que se mantienen agrupados por un material mucoide (figura 31-6). Se ha relacionado con fungomas pulmonares y peritonitis, micosis diseminada y trasplantes de hígado.

Trichothecium Origina colonias de crecimiento moderado, pulverulentas, de color blanco, anaranjado o rosado; en el estudio microscópico se observan aleuriosporas piriformes u ovoides terminales con un tabique o sin él; se adhieren a la célula conidiógena (figuras 3-40 y 31-6).

Stemphylium Hongo negro como el resto de dematiáceos. Se caracteriza por conidióforos pigmentados cortos, simples o ramificados con un extremo distal voluminoso; los conidios tienen forma de mora, y son solitarios, de color café claro o negro, de pared rugosa o lisa, con una constricción central.

Helminthosporium Forma colonias oscuras, con conidióforos y porosporas de color café oscuro, ocasionalmente agrupadas en racimos. Son de forma alargada (en forma de gusanos), con una base más ancha que el extremo distal.

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

361

Figura 31-18. Formas de reproducción de algunos hongos oportunistas.

Dreschlera

Monilia

Forma colonias oscuras, con poroconidios alargados, ovoides, con doble pared y septos transversales, en disposición simpodial. La célula conidiógena adopta configuración en “zig-zag” conforme crece y origina los conidios (figura 31-18). Causa queratitis fúngica.

Forma colonias de crecimiento rápido, con superficie vellosa y color amarillo o anaranjado intenso (figura 31-21). Al microscopio los conidióforos son alargados, hialinos, simples o ramificados. Produce blastosporas hialinas o semihialinas, globosas u ovoides que forman cadenas ramificadas.

Figura 31-19. Conidios característicos de Epicoccum sp.

Figura 31-20. Trichoderma sp.

362

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Figura 31-21. Monilia sp., colonia de color anaranjado.

Figura 31-22. Ascosporas en fase teleomorfa de Saccharomyces.

Circinella

Saccharomyces

Forma colonias de color grisáceo, con micelio ramificado, al inicio cenocítico. Los esporangióforos son rectos y con ramificación simpodial. El esporangio es esférico, multiesporado, con incrustaciones de cristales de oxalato de calcio; al romperse deja un collarete irregular (figura 31-19).

Levadura muy difundida en la Naturaleza, pertenece a Ascomycotina; forma parte de la microbiota de la garganta y del tubo digestivo de humanos. Produce colonias mucoides, brillantes y húmedas, de color blanquecino sucio. Al microscopio se observan levaduras ovoides de 3 a 5 micrómetros de diámetro, con gemación múltiple, y a veces seudohifas. La forma sexuada produce ascas con cuatro ascosporas globosas (figura 31-22). Otros hongos contaminantes son Cunninghamella, Syncephalastrum, Penicillium, Paecilomyces, Geotrichum, Scopulariopsis, Acremonium, Alternaria, Ulocladium, Cladosporium, Curvularia, Aureobasidium, Fusarium y Phoma, los cuales ya se describieron en este capítulo y algunos otros.

Verticillium Produce colonias blanquecinas de crecimiento rápido, de superficie aterciopelada o con aspecto algodonoso, luego pulverulenta, con tonos rosado o verde-amarillento; el estudio microscópico revela conidióforos rectos, opuestos o alternados con fiálides en disposición verticilada, y esporas hialinas en forma de balón, agrupadas en el extremo de las fiálides (figuras 31-18 y 3-13). Es factible confundirla con Acremonium.

Bibliografía Alborch L. Comparison of two selective culture media for the detection of Fusarium infection in conventional and transgenic maize kernels. Lett Appl Microbiol 2010; 50(3):270-275. Arce M, Arenas R. Infeccoes dermatologicas por Trichosporon beigelii: estudo retrospectivo de 13 casos em pacientes imunocompetentes. An Brass Dermatol 1998; 1:13-15. Arenas R, Arce M, Muñoz H, Ruiz-Esmenjaud J. Onychomycosis due to Paecilomyces variotii. Case report and review. J Mycol Med 1998; 8:32-33.

Baran R, Tosti A, Piraccini BM. Uncommon clinical features of Fusarium nail infection: Report of three cases. Br J Dermatol 1997; 136:424-427. Bernal MD, Acharya NR, Lietman TM et al. Outbreak of Fusarium keratitis in soft contact lens wearers in San Francisco. Arch Ophthalmol 2006; 124:251-253.

Bonifaz A, Aristimuño TM. Geotricosis cutánea superficial. Revisión del tema a propósito de tres casos estudiados. Dermatol Rev Mex 1987; 31(1-4):25-28.

Bonifaz A, Vázquez-González D, Macías B et al. Oral geotrichosis: report of 12 cases. J Oral Scie 2010; 52(3):477-483. Buot G, Toutous-Trellu L, Hennequin C. Swimming pool deck as environmental reservoir of Fusarium. Med Mycol 2010; 48(5):780-784. Campbell CK, Jonson EM, Warnock DV. Nail infection caused by Onychochola canadiensis: Report of the first four British cases. J Med Vet Myc 1997; 35:423-425. Cao C, Liu W, Li R, Wan Z, Qiao J. In vitro interactions of micafungin with amphotericin B, itraconazole or fluconazole against the pathogenic phase of Penicillium marneffei. J Antimicrob Chemother 2009; 63(2):340-342.

Capítulo 31 Hialohifomicosis y contaminantes de laboratorio

Chagas-Neto TC, Chaves GM, Colombo AL. Update on the genus Trichosporon. Mycopathologia 2008; 166(3):121132. Chávez G, Estrada R, Novales J, Arenas R. Micetoma por Scedosporium (Monosporium) apiospermum. Dermatol Rev Mex 1991; 35(4):236-238. Cuéllar-Rodríguez J, Tricia-Bravo L, Oethinger M, Fraser T, Mossad SB. Disseminated fusariosis in a recipient of a bone-marrow transplant. Lancet Infect Dis 2009; 9(8):520. Denson JL, Keen CE, Froeschle PO, Toy EW, Borman AM. Adiaspiromycosis mimicking widespread malignancy in a patient with pulmonary adenocarcinoma. J Clin Pathol 2009; 62(9):837-839. Dot JM, Debourgogne A, Champigneulle J et al. Molecular diagnosis of disseminated adiaspiromycosis due to Emmonsia crescens. J Clin Microbiol 2009; 47(4):1269-1273. Drouhet E, Dupont B. Infection a Penicillium marneffei: mycose systématique a manifestation cutanée au SIDA. J Mycol Med 1995;5:21-34. Drouhet E, Guého E et al. Mycological, ultrastructural and experimental aspects of a new dimorphic fungus Emmonsia pasteuriana. Nov, isolated from a cutaneous disseminated mycosis in AIDS. J Mycol Med 1998; 8:64-77. Elston DM. Update on cutaneous manifestations of infectious diseases. Med Clin N Am 2009; 93:1283-1290. Galimberti R, Torre AC, Baztán MC, Rodríguez-Chiappetta F. Emerging systemic fungal infections. Clinics in Dermatology 2012; 30:633-650. García-Suárez J, Gómez-Herruz P, Cuadros JA, Burgaleta C. Epidemiology and outcome of Rhodotorula infection in haematological patients. Mycoses 2010 Mar 11. Gianni C, Cerri A, Crosti C. Unusual clinical features of fingernail infection by Fusarium oxysporum. Mycoses 1997; 40:451-459. Gupta AK, Ryder JE, Baran R et al. Non-dermatophyte onychomycosis. Dermatol Clin 2003; 21:257-268. Hennequin C, Lavarde V, Poirot JL et al. Invasive Fusarium infections: A relation survey of 31 cases. J Med Ver Myc 1997; 35:107-114. Henrich TJ, Marty FM, Milner DA Jr, Thorner AR. Disseminated Geotrichum candidum infection in a patient with relapsed acute myelogenous leukemia following allogeneic stem cell transplantation and review of the literature. Transpl Infect Dis 2009; 11(5):458-462. Imwidathaya P. Up Date of Penicillium marneffei in Thailand. Mycopathologia 1994; 127:135-137. Khor WB, Aung T, Saw SM et al. An outbreak of Fusarium keratitis associated with contact lens wear in Singapore. JAMA 2006; 295:2867-2873. Kim SH, Kim DH, Joo S et al. Chronic cutaneous disseminated Trichosporon asahii infection in a nonimmunocompromised patient. J Am Acad Dermatol 2008; 59:S37S39. Kimura M, Maenishi O, Ito H, Ohkusu K. Unique histological characteristics of Scedosporium that could aid in its identification. Pathol Int 2010; 60(2):131-136.

363

Marcoux D, Jafarian F, Joncas V et al. Deep cutaneous fungal infections in immunocompromised children. J Am Acad Dermatol 2009; 61:857-864. Matsumoto T, Ajello L et al. Developments in hyalohyphomycosis and phaeohyphomycosis. J Med Vet Mycol 1994; 32(Suppl 1):329-349. Mendoza L, Alfaro AR. Equine pythiosis in Costa Rica. Report of 39 cases. Mycopathologia 1986; 94:123-129. Mendoza L. Pythiosis. In: Merz GW, Hay R (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Hodder Arnold 2005:412-427.

Mogensen JM. Effect of temperature and water activity on the production of fumonisins by Aspergillus niger and different Fusarium species. BMC Microbiol 2009; 9:281. Moore CB, Denning DW. Deep hyalohyphomycosis. In: Merz GW, Hay R (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Hodder Arnold 2005:749-761.

Moreno G, Arenas R. Other fungi causing onychomycosis. Clin Dermatol 2010; 28(2):160-163. Morris-Jones R, Youngchim S, Hextall JM et al. Scytalidium dimidiatum Causing Recalcitrant Subcutaneous Lesions Produces Melanin. J Clin Microbiol 2004; 42(8):3789-3794. Nucci M, Anaissie E. Fungal Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Solid-Organ Transplantation —Focus on Aspergillosis. Clin Chest Med 2009; 30(2):295306. Pasqualotto AC, Thiele KO, Goldani LZ. Novel triazole antifungal drugs: focus on isavuconazole, ravuconazole and albaconazole. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11(2):165-174. Pfaller Ma, Diekema DJ. Unusual fungal and pseudofungal infections of humans. J Clin Microbiol 2010; 43(4):1495-1504. Pongpom M, Sirisanthana T, Vanittanakom N. Application of nested PCR to detect Penicillium marneffei in serum samples. Med Mycol 2009; 47(5):549-553. Puril P, Rameshl V, Singh A et al. Facial eruption in a human immunodeficiency virus (HIV)-seropositive patient. Int J Dermatol 2012; 51, 777-779. Romano C, Caposciutti P, Ghilardi A et al. A Case of Primary Localized Cutaneous Infection Due to Fusarium oxysporum. Mycopathologia 2010; 170(1):39-46. Ruiz-Esmenjaud J, Arenas R, Rodríguez-Álvarez M et al. Tinea pedis y onicomicosis en niños de una comunidad indígena Mazahua. Gac Méd Mex 2003; 138(3):215-220. Saikia L, Nath R, Hazarika D et al. Atypical cutaneous lesions of Penicillium marneffei infection as a manifestation of the immune reconstitution inflammatory syndrome after highly active antiretroviral therapy. Ind J Dermatol Venereol Leprol 2010; 76:45-48. Santiso G, Chediak V, Maiolo E et al. Infección diseminada por Penicillium marneffei en un paciente HIV positivo. Primera observación en la República Argentina. Rev Argent Microbiol 2011; 4:268-72.

Sfakianakis A, Krasagakis K, Stefanidou M et al. Invasive cutaneous infection with Geotrichum candidum: sequential treatment with amphotericin B and voriconazole. Med Mycol 2007; 45(1):81-84.

364

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Shin-Kim M, Min-Lee H, Sup-Sung H et al. Breakthrough disseminated fusariosis in an immunocompromised patient on voriconazole therapy. Int J Dermatol 2012; 51: 616-628. Sigler L. Ajellomyces crescens sp. nov-taxonomy of Emmonsia spp. and relatedness with Blastomyces dermatitidis (Teleo-

from other disseminated mould infections. J Cutan Pathol 2010; 37:687-691. Taylor DJ, Bruenn J. The evolution of novel fungal genes from non-retroviral RNA viruses. BMC Biol 2009; 7:88. Viviani MA, Vanittanakom N. Penicilliosis. In: Merz GW, Hay R (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Micro-

morph Ajellomyces dermatitis). J Med Vet Mycol 1996; 34:303-314.

biology and Microbial Infections. 10th ed. London. Hodder Arnold 2005:560-575.

Stebbins WG, Krishtul A, Bottone EJ et al. Cutaneous adiaspiromycosis: A distinct dermatologic entity associated with Chrysosporium species. J Am Acad Dermatol 2004; 51:S113-S117. Supabandhu J, Vanittanakom P, Laohapensang K, Vanittanakom N. Application of immunoblot assay for rapid diagnosis of human pythiosis. J Med Assoc Thai 2009; 92(8):1063-1071. Supparatpinyo K, Khamwan K, Baosoung C et al. Disseminated Penicillium marneffei infection in Southeast Asia. Lancet 1994; 344:110-113. Swick BL, Reddy SC, Friedrichs A, Seabury-Stone M. Disseminated Scopulariopsis –culture is required to distinguish

Wiederhold NP. Efficacy of posaconazole as treatment and prophylaxis against Fusarium solani. Agents Chemother 2010; 54(3):1055-1059. Yang Hsu L, Shu-Thing Ng E, Piu Koh L. Common and emerging fungal pulmonary infections. Infect Dis Clin N Am 2010; 24:557-577. Zhang CZ. Disseminated fusariosis presenting as panniculitislike lesions on the legs of a neutropenic girl with acute lymphoblastic leukemia. Dermatol Online J 2009; 15(10):5. Zuluaga A, Tabares AM, Arango M et al. Importancia creciente de los géneros Fusarium y Scytalidium como agentes de onicomicosis. Rev As Colom Dermatol Cirug Dermatol 2001; 9(3):593-598.

CAPÍTULO

32

Feohifomicosis

Son micosis por hongos oportunistas filamentosos pigmentados o feoides (dematiáceos). Algunos de los hongos del género Scytalidium pueden incluirse en ambos grupos, dado que algunas especies sinanamorfas pertenecen a los mucedináceos (S. hyalinum) o a los feoides (S. dimidiatum) y no se incluyen a cromoblastomicosis y eumicetoma de granos negros.

Feohifomicosis En 1907, Charles Lucien De Beurmann y Henri Gougerot la describieron como una variedad de esporotricosis. En 1967, François Mariat, Gabriel Segertain, Pierre Destombes y Derasse revisaron sus variantes clínicas y acuñaron el nombre de “faeoesporotricosis”. En 1974, Libero Ajello propuso el término “feohifomicosis” y, en 1978, Nardo Zaias el de “cromohifomicosis”, cuyo prefijo “cromo” significa lo mismo que “feo” del anterior, es decir, pigmentado. Originalmente Matruchot llamó al hongo Sporotrichum gougerotii, y después fue trasladado al género Exophiala como E. gougerotii. En 1983, Michael McGinnis y Libero Ajello lo consideraron sinónimo de E. jeanselmei. El género Wangiella fue establecido por McGinnis en 1977 para colocar a Hormiscium dermatitidis, descrito por K. Kano en 1934, pero De Hoog disintió con esta clasificación y colocó el hongo en el género Exophiala, por lo que esta denominación permanece controvertida. En 1911, Band, en Florencia, describió con el nombre de oidiomicosis cerebral un padecimiento con nódulos cerebrales múltiples y pigmentados comparables con un sarcoma melanótico. En 1912, P. A. Saccardo denominó al hongo aislado Torula bantiana. En 1952, Chapman H. Binford, C. H. Thompson, R. K. Gorham y Chester Wilson Emmons informaron el primer caso en EUA e identificaron a C. trichoides como una nueva especie. En ese mismo año, A. B. King y T. S. Collette comunicaron un segundo caso con características histopatológicas y micológicas similares. En 1957, R. Fukushiro publicó un caso con cromoblastomicosis y metástasis cerebrales mortales, debido a F. pedrosoi. En 1960, Dante Borelli consideró que Torula bantiana era similar a C. trichoides; quienes no aceptaron esta interpretación continuaron llamando a la descripción original “micosis de Band”.

Definición Las feohifomicosis (phaeohyphomycosis) comprenden un grupo heterogéneo de micosis de humanos, plantas y animales inferiores, causadas por hongos negros o feoides.

En estas infecciones se desarrollan filamentos pigmentados en los tejidos, y se clasifican en superficiales y profundas (subcutáneas, diseminadas, viscerales o sistémicas). Los hongos poseen melanina en sus células, por lo que durante mucho tiempo se llamaron hongos negros o dematiáceos; sin embargo, dado que este término es incorrecto desde el punto de vista epistemológico, es decir, desde la perspectiva de la doctrina de los fundamentos y métodos del conocimiento científico, se ha sustituido por el de feoid (Phaeoid, phaios en griego).

Datos epidemiológicos Son cosmopolitas; hasta 1981 se habían registrado 32 especies y 18 géneros (Ajello), y para 1994, T. Matsumoto y Libero Ajello habían recopilado en la literatura médica 109 especies y 60 géneros. Afecta a personas de cualquier grupo étnico, edad o sexo, y predomina en varones adultos. Predisponen las endocrinopatías o la inmunodepresión en 50%, como diabetes, cáncer, trasplantes o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pero es posible que no se encuentren factores predisponentes, como en el quiste micótico que depende de inoculación traumática.

Etiopatogenia Los hongos dematiáceos o feoides, comprenden un grupo de organismos heterogéneos que han sido relacionados con una gran variedad de síndromes clínicos. Los agentes causales son hongos bastante difundidos, oportunistas, entre los cuales los principales son: Wangiella dermatitidis, Exophiala jeanselmei, E. spinifera, Phialophora parasitica, P. richardsiae, Alternaria alternata y Bipolaris (cuadro 32-1); casi nunca depende de F. pedrosoi ni de P. verrucosa que causan cromoblastomicosis. Existen algunas controversias respecto a la inclusión del hongo hialino Scedosporium spp. que produce pigmento demostrable en el estudio histológico, mediante tinción de Fontana-Masson, y el feoide Bipolaris spicifera el cual no siempre produce pigmento en los tejidos. Este último, junto con Curvularia, se han vinculado principalmente a cuadros de sinusitis fúngica. Por lo general se incluyen en los subfilos Ascomycota y Deuteromycota, así como Coelomycetes. Para la clasificación taxonómica de estos hongos ahora se cuenta con estudios moleculares que han precisado las especies, a veces muy difíciles de clasificar con los métodos morfológicos tradicionales. Mediante estudios de ácido

365

366

Sección VII

Micosis poco frecuentes

CUADRO 32-1. Agentes causales de feohifomicosis. Acrophialophora

Coniothyrium

Myceliophthora

A. fusispora

C. fuckelii

M. thermophila

Alternaria

Curvularia

Mycocentrospora

A. tenuissima

C. verruculosa

M. acerina

A. stemphyloides

C. senegalensis

Nattrassia

A. infectoria

C. pallescens

N. mangiferae

A. dianthicola

C. lunata

Nigrospora

A. chlamydosporum

C. geniculata

N. sphaerica

A. chartarum

C. clavata

Ochroconis

A. alternata

C. brachyspora

O. tshawytschae

Anthopsis

Dichotomophthora

O. gallopava

A. deltoidea

D. portulacae

Oidiodendron

Arnium

Dichotomophoropsis

O. cerealis

A. leporinum

D. nymphaearum

Onychocola

Arthrinium

Dissitimurus

O. canadensis

A. phaeospermum

D. exedrus

Peyronellaea

Aureobasidium

Dreschlera

P. glomerata

A. pullulans

D. biseptata

Phaeoannellomyces

Bipolaris

Emerciella

P. werneckii

B. spicifera

E. quadrilineata

P. elegans

B. hawaiiensis

Exophilia

Phaeosclera

B. australiensis

E. spinifera

P. dematioides

Botryomyces

E. salmonis

Phaeotrichoconis

B. caespitosus

E. pisciphila

P. crotalariae

Chaetomium

E. monilae

Phaeoacremonium

C. strumarium

E. jeanselmei

P. parasiticum

C. purpulchrum

Exserohilum

Phialemonium

C. globosum

E. rostratum

P. obovatum

C. funicolum

E. mcginnisii

Phialophora

C. atrobrunneum

E. longirostratum

P. verrucosa

Chaetophora

Fonsecaea

P. richardsiae

C. dermo-ungulus

F. monophora

P. repens

Cladorrhinum

F. pedrosoi

P. parasitica

C. bulbillosum

Hormonema

P. bubakii

Cladosporium

H. dematioides

Phoma

C. sphaerospermum

Lasiodiplodia

P. oculo-hominis

C. oxysporum

L. theobromae

P. minutella

C. elatum

Lecythophora

P. hibernica

C. devriesii

L. mutabilis

P. herbarium

C. cladosporioides

L. hoffmannii

P. eupyrena

C. carrionii

Microascus

P. cruris-hominis

Colletotrichum

M. cirrosus

P. cava

C. coccoides

M. cinereus

Phyllosticta

C. gloeosporioides

Monilliella

P. citricarpa

C. dematium

M. suaveolens

Capítulo 32 Feohifomicosis

Phyllostictina

Sarcinosporon

Ulocladium

P. species

S. inkin

U. chartarum

Pleurophoma

Scedosporium

Veronaea

P. pleurospora

S. prolificans

V. botryosa

Pseudomicrodochium

Taeniolella

Wangiella

P. suttonii

T. stillbospora

W. dermatitidis

Pyrenochaeta

T. boppii

Xylohypha (Cladophialophora)

P. unguis-hominis

Tetraploa

X. emmonsii

Ramichloridium

T. aristata

X. bantiana

R. mackenziei

Thermomyces

Rhinocladiella

T. lanuginosa

R. schulzeri

Trichomaris

Sarcinomyces

T. invadens

367

S. phaeomuriformis Modificado de: Matsumoto T, Ajello L et al. Developments in hyalohyphomycosis and phaeohyphomycosis. J Med Vet Mycol 1994; 32(Suppl 1):329-349.

desoxirribonucleico (DNA) se ha determinado que E. jeanselmei (Langeron, McGinnis y Padhye, 1977) constituye un grupo heterogéneo en el aspecto genético. Del género Exophiala se conocen 10 especies, el cual también causa micetoma de granos negros, sin embargo su valor como agente de cromoblastomicosis es controvertido. E. spinifera (Nielsen y Conant, McGinnis, 1977) produce feohifomicosis en humanos y gatos, y se han registrado casos de cromoblastomicosis. Se han descrito lesiones cutáneas, ganglionares y óseas en un caso con aspergilosis pulmonar.

W. dermatitidis (McGinnis, 1977), se ha informado en casos cutáneos, neurológicos y sistémicos. Exophiala dermatitidis (De Hoog) debe considerarse sinónimo de W. dermatitidis (McGinnis), pues el nombre distinto depende de la identificación en Europa o América. Cladophialophora (Xylohypha ( ) bantiana (Saccardo, De Hoog et al., 1955) en su estado teleomorfo es Torula bantiana. Corresponde a los antiguos Cladosporium bantianum y C. trichoides o Xylohypha bantiana, aunque no todos los autores concuerdan con esta clasificación (figura 32-1).

Figura 32-1. Formas de reproducción de agentes de feohifomicosis.

368

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Alternaria alternata (Fries, Keissler, 1912) es patógeno de plantas y da manifestaciones alérgicas de bronquitis o sinusitis por inhalación de esporas en inmunodeprimidos genera infecciones corneales, cutáneas y viscerales. Alternaria consta de más de 80 especies, en infecciones cutáneas (pápulas, nódulos, úlceras) están implicadas principalmente A. alternata y A. tenuissima. Aureobasidium pullulans (De Bary, Arnaud, 1919) tiene patogenicidad limitada, produce queratomicosis e infección pulmonar. B. spicifera (Balnier, Subramanian, 1971) tiene una relación cercana con Dreschlera (Ito) y Exserohilium (Leonard, Suggs). Su estado teleomorfo es Cochliobolus spicifer. Curvularia lunata (Wakker, Boedijin, 1933) en su estado teleomorfo es Cochliobolus lunatus; crece en el suelo, en pasto y en cereales. Existen pocos casos, se han descrito neumonía y lesiones cutáneas. Otros hongos causales se mencionan en el cuadro 32-1. Rhytidhysteron sp., Chaetomium fumicola y Catenulostroma chromoblastomycosum se han relacionado con lesiones tipo cromoblastomicosis en pacientes con alteraciones inmunitarias, sin presencia de células muriformes. Este grupo de hongos son exógenos y viven en la Naturaleza como saprofitos; algunos tienen distribución universal y otros, ciertas restricciones geográficas. La infección puede adquirirse por inhalación o por inoculación traumática, y ocurre en pacientes tanto con depresión inmunitaria como con inmunidad normal. La virulencia de estos hongos depende de la presencia de quitina sintasa, enzimas hidrolíticas y melanina; esta última le protege contra radicales libres e hipoclorito, que son producidos por los fagocitos.

Clasificación Superficiales: infecciones por Scytalidium spp., queratomicosis y onicomicosis (melanoniquia fúngica). Subcutáneas: quiste micótico. Sistémicas/viscerales: feohifomicosis profundas. Sin embargo, el término no debe usarse para enfermedades bien establecidas, como la tiña y piedra negras, cro-

moblastomicosis, esporotricosis y feoeumicetoma (granos negros), aun cuando los agentes causales tengan pigmento (cuadro 32-2).

Cuadro clínico Las manifestaciones dermatológicas son variadas (figuras 32-2 a 32-4). La presentación clínica más frecuente y característica es el quiste micótico (nódulo o absceso), que se origina por la implantación traumática de los hongos, y se manifiesta por un nódulo subcutáneo que se localiza en cualquier parte del cuerpo, mide alrededor de 2 cm de diámetro, y es encapsulado y asintomático. La enfermedad se diagnostica al observarlo en el acto quirúrgico o con el estudio histopatológico. La afección de ganglios linfáticos y las modalidades diseminadas son muy poco frecuentes; con la diseminación hematógena puede haber afección del sistema nervioso central (SNC). Las formas sistémicas se adquieren por inhalación y pueden afectar cualquier órgano. Existen formas respiratorias que se presentan como sinusitis, cuadros asmatiformes, neumonía, nódulos parenquimatosos asintomáticos o lesiones endobronquiales que pueden producir hemoptisis. Rara vez se observan lesiones en el SNC. Para confirmar el diagnóstico se debe evidenciar la infección por estudio histopatológico y aislar el hongo dematiáceo. Se ha descrito enfermedad cutánea, neurológica y sistémica por W. dermatitidis, con mortalidad de 48%. Es probable que los pacientes con diagnóstico de cromoblastomicosis en realidad tengan feohifomicosis. Cladophialophora (Xylohypha) bantiana genera cladosporiosis (feohifomicosis, cromomicosis, dematiomicosis) cerebral, a menudo fatal. Puede presentarse ante alteraciones inmunitarias o sin ellas. W. dermatitidis, Curvularia spp., Bipolaris spp. Ochroconis gallopavum, Ramichloridrium mackenzei y Alternaria spp., entre otros, también afectan al SNC. Las infecciones diseminadas son muy poco comunes, se presentan en inmunodeprimidos, rara vez en inmunocompetentes. Los principales agentes causales son S. prolificans, Bipolaris, Curvularia y Exophiala. Puede haber

CUADRO 32-2. Enfermedades relacionadas con hongos dematiáceos. Síndrome clínico

Géneros y especies fúngicas

Tratamiento recomendado

Sinusitis fúngica alérgica

Bipolaris, Curvularia

Esteroides, itraconazol

Micosis broncopulmonar alérgica

Bipolaris, Curvularia

Esteroides, itraconazol

Neumonía

Ochroconis, Exophiala, Chaetomium

Itraconazol (anfotericina en casos graves)

Absceso cerebral

C. bantiana, R. mackenzei, Ochroconis

Azoles/triazoles a dosis altas + anfotericina B (5FU si es necesario)

Enfermedad diseminada

S. prolificans, Bipolaris, Wangiella, Curvularia

Anfotericina B de complejos lipídicos o liposomal + equinocandinas

Feohifomicosis localizada (quiste micótico)

E. spinifera, W. dermatitidis, C. bantiana

Cirugía, azoles/triazoles, 5FU, anfotericina intralesional

Capítulo 32 Feohifomicosis

A

A

369

B

Figura 32-3. Feohifomicosis. A) Niño salvadoreño con lesiones verrugosas; B) esporas pigmentadas en biopsia.

B

tadas o una combinación de estas estructuras (figura 32-4). La lesión quística está rodeada de tejido conjuntivo fibroso. Como los agentes causales varían en el grado de pigmentación in vivo, quizá sea necesario el uso de tinciones como la de Fontana-Masson para demostrar los pigmentos fúngicos, pues algunos como Alternaria, Curvularia y Bipolaris aparecen hialinos con hematoxilina y eosina. A

C

B Figura 32-2. Feohifomicosis. A) Subcutánea; B) en inmunosupresión; C) examen directo con filamentos toruloides.

eosinofilia periférica y la mortalidad es mayor de 70% en neutropénicos que no recuperan sus cifras normales.

Datos histopatológicos Se observa un absceso con infiltrados de polimorfonucleares, macrófagos e histiocitos, o la imagen puede ser evidentemente granulomatosa o con necrosis. Se han descrito una fase abscedada y una tuberculoide. Se encuentran células levaduriformes, seudohifas, hifas sep-

Figura 32-4. A) Biopsia en feohifomicosis con filamentos y B) células levaduriformes (PAS y Gomori-Grocott).

370

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Estudio micológico Los cultivos a partir de pequeños fragmentos de biopsia se llevan a cabo de preferencia en agar glucosa-peptona, sin cicloheximida. En general, los dematiáceos patógenos licuan gelatina, coagulan la leche y digieren el almidón. Tienen poder patógeno experimental débil; según la vía de aplicación (intraperitoneal, intratesticular, intravenosa o intracutánea) producen nódulos peritoneales, orquitis y enfermedad sistémica o localizada, respectivamente. W. dermatitidis, E. jeanselmei y E. spinifera originan colonias de color negro, inicialmente levaduriformes y después filamentosas; se reproducen por levaduras, fiálides y anélidos (figura 32-1); los conidios pueden formar cadenas. Los tres hongos son muy parecidos, pero W. dermatitidis crece a 40 °C y E. spinifera produce conidióforos muy alargados (figuras 32-1 y 32-5). E. jeanselmei da lugar a colonias de color negro, brillantes y pastosas (desde el punto de vista microscópico están constituidas por blastosporas globosas o subglobosas [complejo Phaeococcomyces exophialae]); más tarde las colonias pronto desarrollan micelio aéreo y se tornan oliváceas, negras y aterciopeladas, las hifas son entonces tabicadas y ramificadas, y existen conidióforos terminales o laterales; las células conidiógenas son cilíndricas o elongadas con anélidos adelgazados que generan aneloconidios subglobosos y hialinos (figura 32-1). E. spinifera produce colonias húmedas, negras y brillantes (microscópicamente produce blastosporas con levaduras globosas o subglobosas); con el tiempo se desarrolla micelio aterciopelado, y la colonia adquiere un color gris oscuro; entonces las hifas son tabicadas, de color café y ramificadas; los conidióforos son laterales y más oscuros; las células conidiógenas son anélidos, y los aneloconidios son

unicelulares hialinos o subhialinos, subglobosos o elipsoidales (figura 32-5). Produce feohifomicosis en humanos y gatos, y se han documentado casos de cromoblastomicosis. W. dermatitidis da lugar a colonias de crecimiento lento, de color negro y levaduriformes, con células ovoides o elípticas; las células jóvenes son hialinas, y las células maduras, oscuras. Al desarrollar micelio, la colonia se torna aterciopelada; se observan anélidos y fiálides, y los conidios son unicelulares, globosos o subglobosos, hialinos o de color café (figura 32-1). Cladophialophora (Xylohypha) bantiana da en siete días colonias plegadas, de superficie aterciopelada de color oscuro o gris-verdoso y reverso negro. En el estudio microscópico se observa reproducción tipo cladosporium larga (cap. 14), con conidióforos elongados de color café y tabicados, y conidios unicelulares en cadenas largas; las esporas son pigmentadas, esféricas o elípticas, y miden 2 a 2.5 por 4 a 7 micrómetros (figura 32-1). La inoculación en ratones por vía intravenosa provoca lesiones en el cerebro que llevan a la muerte. También C. modesta causa infecciones cerebrales, pero C. carrionii, la especie tipo, causa infecciones subcutáneas y C. mycetomatis, micetoma. Alternaria alternata da colonias de color negro, gris o verde oscuro, con superficie lanosa, que pueden llegar a cubrir la totalidad del medio de cultivo en un periodo de 5 a 10 días, con conidióforos simples o ramificados que muestran un pequeño poro en su extremo distal, conidios elipsoidales con más de ocho tabiques, transversos u oblicuos, y que pueden estar sueltos o formando cadenas (figuras 3-37, 3-39 y 32-6A). Genera infecciones corneales, cutáneas y viscerales. Aureobasidium pullulans origina colonias que cuando son jóvenes son levaduriformes de color café claro o rosado,

A A

B

B

Figura 32-5. Exophiala spinifera. A) Colonias; B) conidióforos alargados.

Figura 32-6. A) Poroconidios en Alternaria alternata. B) Conidios con tres lóculos de Curvularia sp.

Capítulo 32 Feohifomicosis

con blastosporas unicelulares; con la edad, el micelio se torna tabicado, y la colonia, aterciopelada y negra; los conidióforos son de 5 a 8 micrómetros con protuberancias laterales (espículas) que son los cuellos de las fiálides; los conidios miden 2 a 6 micrómetros, y los clamidoconidios, 6 por 12 micrómetros (figuras 3-16 y 32-1). Después, los conidios presentan un proceso de gemación y dan lugar a cadenas. Tiene patogenicidad limitada y origina queratomicosis e infección pulmonar. B. spicifera genera colonias vellosas, grisáceas y oscuras; los conidióforos son terminales o laterales, con cicatrices de conidios. Los conidios son acrógenos y simpodiales con 3 a 4 células, y miden 9 por 20 micrómetros; tienen una distribución bipolar. C. lunata da una colonia lanosa de color café oscuro, con micelios ramificados y septados, conidióforos simples o ramificados que producen poroconidios simpodiales (simpodoconidios) curvados con tres tabiques, con la tercera célula más larga, oscura y curvada (figura 32-6B). Phoma es un hongo que produce colonias vellosas de color café o gris claro, con crecimiento micelial abundante; los picnidios son globosos y muestran una papila en la punta; en el interior de éstos se forman esporas que cuando son expulsadas simulan un volcán (figuras 3-9, 3-10 y 32-7); Ulocladium genera esporas murales oscuras (poroconidios) (de color café o negras) con distribución simpodial, de forma ovoide (figuras 3-37 y 3-38). No existen pruebas antigénicas disponibles. La PCR, no siempre disponible, es una herramienta útil para identificar a los agentes patógenos mediante unidades de rDNA.

Tratamiento Consiste en extirpación quirúrgica, uso de crioterapia, calor local y en potencia, cirugía micrográfica de Mohs, así como 5-fluorocitosina, ketoconazol, tiabendazol, anfotericina B intralesional o terbinafina. En los cuadros asmatiformes se puede combinar itraconazol con esteroides sistémicos durante 2 o 3 meses. En

Figura 32-7. Phoma, picnidios globosos con papila y esporas.

371

formas sistémicas o graves el manejo consta de anfotericina B como tratamiento inicial, luego itraconazol, durante un periodo prolongado como terapia de mantenimiento. En estudios in vitro, itraconazol y voriconazol son los fármacos más eficaces contra dematiáceos, con CMI de menos de 0.125 μm/ml, y sólo S. prolificans es resistente a todos los azoles.

Infecciones por Scytalidium (Campbell, Mulder, 1977) En 1933, R. M. Natrass describió un Coelomycete parásito de vegetales, con producción de picnidas, Hendersonula toruloidea. En 1970, J. C. Gentles y E. G. V. Evans fueron los primeros en informar infecciones en humanos, y en 1977, C. K. Campbell y J. L. Mulder publicaron el primer caso de infección cutánea debido a Scytalidium hyalinum. Estos hongos son patógenos no dermatofitos que pueden afectar piel y uñas, y dar lugar a cuadros clínicos similares a los de las dermatomicosis. Las infecciones por Scytalidium tienen una prevalencia en Tobago y Tailandia de 45 y 41%, respectivamente, y en Europa y EUA se ha descrito en inmigrantes de regiones tropicales; también se observa en África, islas del Pacífico, India, el Lejano Oriente, Francia, Reino Unido y España; en América predominan en el Caribe y Colombia. Es un hifomiceto mucedináceo o dematiáceo, termotolerante, que habita en el suelo y raíces; es patógeno de plantas y árboles frutales de lugares tropicales y subtropicales (figuras 32-8 a 32-11); la forma hialina sólo causa enfermedad en humanos. La clasificación taxonómica de las especies de Scytalidium es confusa dada su naturaleza pleomórfica. El estado picnidial se conoce como Nattrassia mangiferae (Nattrass, 1933), antes denominada Hendersonula toruloidea. El hongo tiene tres variantes en cultivo, con similitudes en morfología y presentaciones clínicas; S. dimidiatum es el mutante pigmentado sinanamorfo de N. mangiferae; por análisis de la subunidad ribosomal de ácido ribonucleico (rRNA) 18S, se ha propuesto a S. hyalinum como una especie diferente de S. dimidiatum; sin embargo, la mayoría de los autores, basados en análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment lenght polymorphism) propone que S. hyalinum es un mutante sin melanina de S. dimidiatum. Por análisis de laboratorio se han identificado “scytaloles” (A a D), los cuales modulan la síntesis de melanina, así como una enzima denominada laccasa. La infección se adquiere por manipular materiales contaminados, y origina enfermedades indistinguibles que mimetizan las infecciones superficiales crónicas y secas que produce T. rubrum y que afectan las palmas y las plantas de las manos; también pueden generar grietas interdigitales e hiperqueratosis por lo general asintomáticas; en las uñas se presenta distrofia con oscurecimiento, onicólisis y un engrosamiento ligero (figura 32-10). Se ha descrito un caso de

372

Sección VII

Micosis poco frecuentes

A

Figura 32-10. Onicomicosis por Hendersonula. B

Figura 32-8. A) Scytalidium hialinum. B) Hendersonula toruloidea.

infección subcutánea en un paciente con lupus eritematoso; sinusitis maxilar, endoftalmitis e incluso fungemia. El examen directo es característico de las infecciones por Scytalidium. Los filamentos son de grosor irregular,

Figura 32-9. Scytalidium sp. Aspecto de la colonia.

dan la apariencia de doble contorno debido a la retracción del citoplasma de la pared. No crecen en medios con cicloheximida. Las colonias crecen con rapidez, son hialinas o de color gris a negro, y llenan por completo la caja de Petri; algunas crecen con mayor lentitud. Al microscopio se observan cadenas de artroconidios, a menudo ramificados, de paredes gruesas; pueden ser bicelulares; al principio son hialinos y luego se hacen oscuros; se ha observado variabilidad en la anchura de las hifas con engrosamientos y espirales (figura 32-11). Las presentaciones cutáneas curan con imidazoles tópicos o ungüento de Whitfield. En las uñas hay resistencia a casi todos los tratamientos antimicóticos; se prefieren los locales. Esta especie es resistente a la mayor parte de los antimicóticos disponibles, aun cuando las concentraciones mínimas inhibitorias son satisfactorias in vitro y sólo se ha observado buena respuesta a la anfotericina B.

Figura 32-11. Estudio microscópico de Scytalidium y Hendersonula.

Capítulo 32 Feohifomicosis

373

Infecciones por Phaeoacremonium spp. El género Phaeoacremonium fue propuesto por P. Crous, W. Gams y cols. (1996), basados en especies de Phialophora parasitica. Hasta hoy día comprende 13 especies; las más patógenas son: P. parasiticum, P. aleophilum, P. inflatipes y P. rubrigenum. Desde el punto de vista morfológico es un intermedio entre Acremonium y Phialophora. Se distingue de Acremonium por las hifas vegetativas feoides y “verrugosas”, y de Phialophora por sus células conidógenas angostas con collaretes muy poco evidentes. La característica más representativa de P. parasiticum es la ausencia de constricción en la base de sus fiálides, además de que presentan forma de “espina”, aunque otras especies tienen fiálides anchas, sin embargo, estas claves morfológicas a veces son muy sutiles o no se presentan. Su estado teleomorfo se relaciona con el género Togninia (figura 32-12). La secuenciación del gen que codifica para β-tubulina logra establecer la diferenciación. Phaeoacremonium parasiticum es un causa rara de eumicetoma, infecciones subcutáneas, osteomielitis, quis-

Figura 32-12. Phaeoacremonium parasiticum. Hifas verrugosas y fiálides de cuello estrecho.

tes, artritis, endoftalmitis, fungemia y endocarditis. El primero se puede tratar con intervención quirúrgica combinada con itraconazol, ravuconazol y voriconazol.

Bibliografía Aguilar-Donis A, Torres-Guerrero E, Arenas R, Hernández-Hernández F, López-García L, Criales-Vera S, Téliz-Meneses MA. Mycetoma caused by Phaeoacremonium parasiticum. A case confirmed with B-ubulin sequence analysis. Mycoses 2011; 54(5): e615-e618. Arenas R, Isa-Isa R. Onicomicosis por Scytalidium anamorfo de Nattrassia mangiferae. Primer caso en República Dominicana. Rev Dom Dermatol 2002; 29(2):19-21. Badali H, Gueidan C, Najafzadeh MJ, Bonifaz A et al. Biodiversity of the genus Cladophialophora. Studies in Mycology 2008; 61:175-191. Baddley J, Mostert L, Summerbell R, Moser S. Phaeoacremonium parasiticum infections confirmed by β-tubulin sequence analysis of case isolates. J Clin Microbiol 2006; 44 (6):2207-2211. Bernat-García J, Mateu A, Lluesma S et al. Alternariosis cutánea en pacientes inmunosuprimidos: a propósito de dos casos. Piel 2011; 26(3):123-126. Elewski BE, Greer DI. Hendersonula toruloidea and Scytalidium hyalinum. Arch Dermatol 1991; 127:1041-1044. Fathy H, Abdel-Razek MM, Abdelgaber S. Subcutaneous phaeohyphomycosis in immunocompetent child caused by E. jeanselmei. Int J Dermatol 2012; 51:1263-1275. Finch J, Arenas R, Baran R. Fungal melanonychia. J Am Acad Dermatol 2012; 66:830-41. Guarro J, Silvestre A, Verkley G et al. Limitations of DNA sequencing for diagnosis of mixed infection by two fungi, Phaeoacremonium venezuelense and Plectophomella sp in

a transplant recipient. J Clin Microbiol 2006; 44(11):42794282. Lo Schiavo A, Gambardella A, Caccavale S. Fungal melanonychia and Exophiala dermatitidis. Mycoses 2013; 56, 187-188. Moody MN, Tschen J, Mesko M. Cutaneous Curvularia Infection of the Forearm. Cutis 2012; 89:65-68. Moreno G, Arenas R. Other fungi causing onychomycosis. Clin Dermatol 2010; 28(2):160-163. Morris-Jones R, Youngchim S, Hextall JM, Gomez BL, Morris-Jones SR, Hay R, Casadevall A, Nosanchuk JD, Hamilton JA. Scytalidium dimidiatum Causing Recalcitrant Subcutaneous Lesions Produces Melanin. J Clin Microbiol 2004; 42(8):3789-3794. Negroni R, Arechavala A, Mujica MT et al. Aspergilosis pulmonar crónica por Aspergillus nomius en un paciente con feohifomicosis diseminada resistente a los antifúngicos. Rev Pat Trop 2012; 41(4):491-503. Queiroz-Telles F, Esterre P, Perez-Blanco M, Vitales R, Guedes C, Bonifaz A. Chromoblastomycosis: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Medical Mycology 2009; 47(1):3-15. Revankar SG. Dematiaceous fungi. Mycoses 2007; 50:91-101. Sun PL, Ju YM. Onychomycosis caused by Phaeoacremonium parasiticum: first case report. Mycoses 2011; 54(2):1724. Vázquez H, Mendoza C, Arenas R. Onicomicosis por Scytalidium sp. Revisión de infecciones por Scytalidium (scytalidiosis) a propósito de un caso de melanoniquia. Dermatol Rev Mex 2005; 49(4):168-173.

CAPÍTULO

33

Prototecosis y neumocistosis

Prototecosis En 1894, Wilhelm Krüger creó el género Prototheca para incluir algunos microorganismos saprofitos unicelulares y no pigmentados que se consideraban hongos y que fueron descubiertos por Zopf. Un año después, P. A. Saccardo los clasificó en forma errónea como levaduras y los colocó en Ascomycota. En 1916, G. S. West, y más tarde F. E. Frischt, los clasificaron como algas por su capacidad para producir esporas internas similares a las de algas verdes, como Chlorella. En 1952, M. Lerche describió una mastitis bovina como la primera enfermedad en animales; observó en la ordeña disminución en la producción de leche y, en su lugar, salida de un líquido seroso con natas blanquecinas. En 1964, R. R. Davies, H. Spencer y P. O. Wakelin informaron el primer caso de inoculación cutánea en humanos en Sierra Leona, que pudo ser causado por Prototheca (P. segbwema); se trataba de un cultivador de arroz con lesiones en un pie que se complicaron con elefantiasis. En 1968, G. K. Klintworth, B. F. Fetter y H. S. Nielsen comunicaron la primera infección oportunista en una mujer diabética con cáncer de mama metastásico y tratada con inmunosupresores, aislando P. wickerhamii; en ese mismo año, W. B. Cooke, y más tarde P. Arnold y D. G. Ahearn en 1972, establecieron las características morfológicas que distinguían a Prototheca de los hongos. En 1978, W. Kaplan publicó una de las revisiones más completas sobre el tema, y junto con C. S. Callaway y F. W. Chandler llevó a cabo publicaciones en las que detalló los aspectos morfológicos que diferencian esta especie de otras algas en el ámbito tisular. En 1985, R. S. Pore revisó sus aspectos taxonómicos y en 1994 K. J. Kwon-Chung por estudios filogenéticos confirmó su cercanía con algas y plantas, más que con hongos.

Sinonimia Algosis.

Definición Infecciones por microorganismos del género Prototheca, en especial P. wickerhamii y P. zopfii, considerados como algas aclorófilas. Afecta a animales y humanos. Es una enfermedad primaria u oportunista; se manifiesta por lesiones cutáneas, subcutáneas o sistémicas.

Datos epidemiológicos Es cosmopolita y poco frecuente; predomina en zonas tropicales. Hasta el año 2000 se habían informado más de 100

casos en humanos; es rara en niños. Afecta a sujetos de cualquier edad, grupo étnico o sexo; parece haber cierto predominio en ancianos. Como factores favorecedores se han encontrado diabetes, cáncer, tratamiento con glucocorticoides e inmunodepresión. Se ha observado mastitis bovina; también afecta animales domésticos (perros y gatos) y salvajes; la manifestación más común en estos últimos es mastitis y enfermedad generalizada.

Etiopatogenia Se origina por microorganismos de la clase Trebouxiohyphae, género Prototheca, que son unicelulares heterótrofos desprovistos de clorofila (mutantes incoloros de Chlorella, Beyerinck, 1890); se distinguen por la ausencia de cloroplastos y por su reproducción asexuada por endosporulación, formación de hendiduras y fisión binaria, que dan lugar a septos que producen de 2 a 20 esporangiosporas, organizadas hasta el momento de su rotura en una configuración que semeja una mórula. Están más relacionados con algas verdes-azules y plantas que con hongos, de los cuales difieren por la ausencia de glucosamina en sus paredes; viven como saprofitos del suelo, pasto, vegetales, materiales en descomposición y agua; también forman parte de la flora transitoria del tubo digestivo de animales salvajes y domésticos y humanos (en estos últimos se ha encontrado además en las uñas de las manos y en las vías respiratorias). Se han descrito varias especies de algas dentro del género Prototheca; sólo Prototheca wickerhamii y P. zopfii son patógenas.

Taxonomía Prototheca wickerhamii (Tubaki, Soneda, 1959) P. zopfii (Krüger, 1894) P. moriformis P. stagnora P. ulmea P. filamenta P. blaschkeae P. cutis P. cutis se aisló en un paciente japonés, por medio de análisis de las fracciones 18S y 26S del ácido desoxirribonucleico ribosomal (rDNA). Esta especie desde el punto de vista taxonómico se encuentra muy emparentada con Prototheca wickerhamii y Auxenochlorella protothecoides. El primer caso parece haber sido provocado por P. zopfii, pero los subsiguientes por P. wickerhamii; las otras espe-

374

Capítulo 33 Prototecosis y neumocistosis

cies se han aislado de la Naturaleza. Estos microorganismos penetran por inoculación traumática y por contacto con agua sucia, o actúan como oportunistas. Inicialmente se desencadena reacción celular mínima, con neutrófilos y macrófagos; predisponen las terapéuticas inmunosupresoras y los defectos en los leucocitos. Se desarrollan esporas asexuadas grandes (tecas) que se multiplican por división binaria, dan lugar a endosporas (autosporas) y se transforman en esporangios (figura 33-1). Por estudios de fracciones de ácido desoxirribonucleico (18S rDNA), se ha confirmado su relación con algas verdes, como especies de Chlorella, que afectan fundamentalmente animales.

Clasificación Cutánea y subcutánea. Bursitis. Generalizada (oportunista).

375

nica y lenta. La localización articular (50%) predomina en la región retroolecraneana; existe bursitis con dolor e inflamación y salida ocasional de exudado hematopurulento. La presentación generalizada o sistémica es excepcional; se manifiesta por lesiones cutáneas o de órganos internos. Hay una modalidad intestinal (esprue tropical), y una peritoneal, secundaria a contaminación de catéteres o soluciones de diálisis. La forma diseminada ocurre en inmunodeprimidos (con cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA], leucemia, enfermedad de Hodgkin, pacientes bajo tratamiento con inmunosupresores o radioterapia y receptores de trasplantes); los órganos más afectados son piel, tejido celular subcutáneo, tracto gastrointestinal y bazo. En el SIDA se comporta como infección oportunista y da manifestaciones cutáneas y meníngeas. Se ha informado “algaemia”, secundaria a la infección de catéteres; se manifiesta por fiebre, escalofríos y sepsis.

Cuadro clínico Puede presentarse tanto en pacientes inmunocompetentes como en los inmunodeprimidos. El periodo de incubación dura semanas. Las lesiones cutáneas (40%) se observan en partes expuestas, siendo localizadas o diseminadas; se han descrito pápulas; nódulos; placas eritematosas, eritematoescamosas, infiltradas o verrugosas; vesículas o placas eccematosas, abscesos y lesiones exudativas o costrosas con ulceraciones. Se presenta una modalidad consecutiva a las intervenciones quirúrgicas, en especial del túnel del carpo, la cual da lugar a tenosinovitis supurativa. También se ha documentado como consecuencia de tratamientos esclerosantes con instrumental contaminado. La evolución es cró-

Estudio microbiológico En el examen directo con hidróxido de potasio, se observan los esporangios de 8 a 26 micrómetros; los elementos se confunden con levaduras y esférulas de Coccidioides, pero son sugestivos dado que no presentan gemación. El cultivo se hace en los medios habituales de Sabouraud y agar sangre sin cicloheximida (Actidione) y a 25 a 35 °C. En un lapso de 2 a 5 días se obtienen colonias cremosas levaduriformes de color blanco, amarillenta o crema. El estudio microscópico del cultivo muestra las tecas con tabicación interna (con formación de 2 a 20 endosporas) de 8 a 10 por 24 a 26 micrómetros de diámetro en promedio; las autosporas miden 9 a 11 micrómetros (figura 33-2). Prototheca zopfii (que mide 7 a 30 micrómetros de diámetro) asimila dextrosa, galactosa, levulosa y etanol, mas no trehalosa. Prototheca wickerhamii presenta esporangios de menor tamaño (3 a 15 micrómetros) y asimila glucosa, galactosa, manosa, glicerol, etanol y trehalosa, no así sacarosa. Se ha observado recientemente la capacidad de estas algas para crecer en medios comercializados como el CHROMagar Candida®. Ambas especies se diferencian por medio de pruebas de asimilación de carbohidratos.

Datos histopatológicos

Figura 33-1. Ciclo in vivo de una especie de Prototheca.

En epidermis existe hiperqueratosis, paraqueratosis, acantosis y, a veces, ulceración. La reacción celular es mínima, con linfocitos, eosinófilos, células plasmáticas, macrófagos, neutrófilos e histiocitos; es posible que haya células gigantes y que la reacción celular sea granulomatosa. Se observan las tecas o las esporas mayores, ovoides o esféricas, de pared gruesa y de 8 a 20 micrómetros de diámetro; contienen en su interior esporas más pequeñas (autosporas). Se observan mejor con tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS), Giemsa, Gridley o de Gomori-Grocott (figura 33-3).

376

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Biología molecular Se realizan estudios moleculares de la 18S del rDNA, en los que se han logrado identificar tres genotipos diferentes de P. zopfii.

Diagnóstico diferencial Cromoblastomicosis (figura 14-9), dermatitis herpetiforme, queratosis actínicas, carcinoma basocelular y eccema. En estudio microscópico se puede confundir con células fumagoides (figura 14-10) o con grandes levaduras de Histoplasma capsulatum var duboisii (figura 17-2).

Tratamiento

Figura 33-2. P. zopfii, aspecto del cultivo y estudio microscópico del mismo (25×).

Datos de laboratorio Llegan a encontrarse títulos altos de IgE. Se pueden ubicar anticuerpos por el enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay).

Figura 33-3. Prototecosis, estudio histopatológico (PAS).

No se presenta uno específico. Lo mejor, cuando resulta factible, es la extirpación quirúrgica. Se han usado pentamidina, griseofulvina, nistatina, ketoconazol, anfotericina B, yoduro de potasio, itraconazol (por un mínimo de cinco meses) y voriconazol; los más eficaces son la anfotericina B y los derivados triazólicos, como el posaconazol. Esto se explica ya que casi 4% de los componentes de la membrana celular de los microorganismos se compone de ergosterol y porque el citocromo P-450 de estas algas es bloqueado por estos medicamentos. Es resistente a la 5-fluorocitosina y muestra susceptibilidad variable a caspofungina y fluconazol. Las formas cutáneas localizadas se tratan con azoles tópicos y escisión quirúrgica. Cuando existe afección de articulaciones se practica bursectomía, en especial cuando fallan los drenajes; se combina con instilaciones intraarticulares de anfotericina. En formas diseminadas y sistémicas se emplea anfotericina B; no se ha establecido la duración óptima del tratamiento. En presencia de peritonitis se retira el catéter infectado, si es que lo hay, y se realizan instilaciones de anfotericina, con o sin itraconazol. Puede ser útil la termoterapia como coadyuvante.

Neumocistosis Pneumocystis carinii (hoy P. jiroveci) fue inicialmente descrito en Brasil por Carlos Chagas en 1909, quien lo interpretó como un estadio de Trypanosoma y Antonio Carini, un italiano que coincidió con su descripción, envió la laminilla al Instituto Pasteur en 1912, donde se concluyó que era un parásito diferente. En 1942, G. van der Meer y S. L. Brug informaron la presencia de un microorganismo en pulmones de humanos, y durante la Segunda Guerra Mundial se describieron neumonías intersticiales en infantes prematuros. En 1952, los patólogos checos, J. Vanek y O. Jirovec describieron a Pneumocystis como el agente causal de las neumonías endémicas. Durante los decenios siguientes se documentaron la neumonía intersticial plasmocelular, así como las infecciones en animales. En 1955 se informó el primer caso en EUA, y en el decenio de 1970-1979 se inició el tratamiento con trimetoprim-

Capítulo 33 Prototecosis y neumocistosis

sulfametoxazol (TMP-SMX). Fue hasta 1986 que J. Mills llamó la atención sobre la frecuencia de P. carinii en los pacientes con SIDA. De acuerdo con J. K. Frenkel, en 1999 el término P. carinii se reservó para el parásito inicialmente identificado en ratas; P. murina, para las especies que infectan ratones (Keely et al., 2004), P. wakefieldiae que infecta otra especie de ratas, y P. jiroveci, para la especie que infecta a humanos.

Definición Neumonía epidémica en individuos con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)-SIDA, causada por un hongo oportunista, P. jiroveci; se manifiesta por disnea, tos no productiva, fiebre de 38.5 °C y sudoración nocturna.

Datos epidemiológicos Antes de 1980, se habían descrito casi 100 casos; en 1991, la incidencia se incrementó a 20 000. A partir de la profilaxis de infección por HIV y con la terapia antirretroviral muy activa (HAART, del inglés Highly Active AntiRetroviral Treatment), las cifras se han reducido de manera notable; sin embargo, la morbilidad y mortalidad son altas (10-20%), y es una de las principales causas de muerte. Ahora se sabe que es una infección de novo y se desconoce cuál es el reservorio, aunque se señala a los neonatos y población con alteraciones inmunitarias leves.

Etiopatogenia Es ocasionada por P. jiroveci (Stringer et al., 2002, Hughes 2003), antes identificado como P. carinii (Delanae, Delanae). Hasta antes del desarrollo de técnicas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction), las propiedades biológicas de estos microorganismos eran confusas y controvertidas. Ahora se sabe que presenta estenoxenismo, es decir, especificidad de microorganismo-hospedero; por lo tanto, existen especies distintas de acuerdo con los diferentes mamíferos (cuadro 33-1). Se han descrito variaciones geográficas en sus genotipos, así como mutaciones que increCUADRO 33-1. Especies de Pneumocystis en diferentes mamíferos. Pneumocystis carinii P. wakefieldiae P. murina P. oryctolagy P. jiroveci P. de primates no humanos P. de hurón P. de caballos P. de cerdos P. de perros

Rata Rata Ratón Conejo Humano Macaco Hurón Caballo Cerdo Perro

377

mentan la resistencia y que de seguro se relacionan con la profilaxis con trimetoprim y sulfametoxazol (TMP-SMX). El agente causal es un hongo eucarionte patógeno oportunista, el cual se ha encontrado en los pulmones de mamíferos homeotermos. Tradicionalmente se consideró un protozoario, idea que se prolongó por su buena respuesta al TMP-SMX y la pentamidina. Se ha puntualizado su taxonomía al haberse secuenciado algunos de sus genes de manera individual o en el proyecto genoma. Se ha relacionado con los mucorales y levaduras rojas por análisis de las regiones 5S del RNA y 18S rRNA; se ha confirmado la traducción del gen 3 de elongación con especificidad para hongos; por otra parte, tiene un sistema genético que cambia los antígenos de superficie celular como en protozoarios del tipo Trypanosoma. Los análisis moleculares del gen mitocondrial y de las regiones del espaciador transcrito interno (ITS, del inglés Internal Transcribed Spacer) de P. jiroveci permiten identificar variaciones en su propio genoma, y se ha evidenciado que las recurrencias dependen de subtipos diferentes. En pacientes asintomáticos y sin ninguna manifestación radiológica, la PCR ha permitido demostrar su presencia en diferentes muestras biológicas, como esputo, líquido de lavado broncoalveolar y material naso-oro-faríngeo. Por este motivo se han usado los términos de colonización, portador asintomático e infección subclínica.

Taxonomía Reino: Fungae Filo (phylum): Ascomycota Subfilo (subphylum): Taphrinomycotina (Archiascomycotina) Clase: Pneumocystidomycetes Orden: Pneumocystidales Familia: Pneumocystidaceae (Ericsson y Winka, 1998) Género y especie: Pneumocystis jiroveci El factor de riesgo más importante es el decremento de la inmunidad celular, sobre todo cuando el recuento de linfocitos CD4+ es menor de 200, pero también se relaciona con enfermedades malignas, quimioterapia, tratamiento prolongado con corticosteroides por enfermedades del tejido conjuntivo y, recientemente, con terapéutica biológica con infliximab y rituximab. P. jiroveci tiene capacidad para adherirse a células alveolares por medio de unión a la fibronectina y vitronectina; se ha evidenciado la presencia de β-glucanos en la pared, de los cuales depende el inicio de la respuesta inmunitaria. La inmunidad celular resulta clave. Los macrófagos expresan receptores para β-glucanos: Toll tipo 2, dectina 1 e integrina CR3; éstos inician vías de emisión de señales que originan activación del factor nuclear κB y la subsiguiente estimulación en la expresión de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α, del inglés tumor necrosis factor-α) e interleucina 8 (IL-8).

378

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Cuadro clínico Se manifiesta por una neumonía caracterizada por disnea, tos no productiva, fiebre de 38.5 °C y sudoración nocturna; puede haber taquipnea, taquicardia y cianosis. En ocasiones suele existir neumotórax, el cual se manifiesta por disnea aguda y dolor torácico. Quizá exista afección extrapulmonar (1 a 3%) de ganglios, bazo, hígado, huesos, glándulas suprarrenales, aparatos digestivo y urinario, y piel.

Estudio microbiológico En la presentación parasitaria en tejido alveolar (neumocistosis), produce quistes de 5 a 7 micrómetros de diámetro con 5 a 8 endosporas. Se desarrolla en un ciclo asexual de tres estadios: el trofozoíto o estado trófico que es haploide, el más pequeño (1.5 a 5 micrómetros) y elipsoidal o ameboide; el estado prequístico (esporocito) de tamaño intermedio, producto de la conjugación de dos células haploides, y que pasa por fases de meiosis y mitosis, lo que da lugar a un cigoto oval de cuatro núcleos, y la forma quística (5 a 8 micrómetros/asca) de pared gruesa que da lugar a ocho esporas o ascosporas, y que ya vacío tiene aspecto de copa o sombrero (figura 33-4). Se tiñe con Giemsa (GMS), azul de toluidina, tinciones de plata y también se detecta con estudio inmunohistoquímico, con calcoflúor en microscopio de fluorescencia, anticuerpos monoclonales fluorescen-

tes y PCR; esta última técnica ha sido útil incluso en presencia de granuloma y ausencia de microorganismos.

Estudios de laboratorio y gabinete Las muestras pueden obtenerse por biopsia pulmonar, broncoscopia fibróptica y lavado broncoalveolar, permiten identificar al microorganismo (figura 33-5). En el esputo los anticuerpos monoclonales tienen una sensibilidad de 90%. Puede haber niveles elevados de deshidrogenasa láctica. Son auxiliares en el diagnóstico la radiografía de tórax, donde se observan infiltrados reticulares o granulares finos difusos; y la tomografía axial computarizada (TAC), en especial, la tomografía computarizada volumétrica multicorte (de alta resolución volumétrica); se observan imágenes en “vidrio despulido” e infiltrados en parche. En 10% pueden observarse quistes múltiples en el parénquima, además de consolidación, nódulos o neumotórax espontáneo. No se ha logrado su cultivo.

Biología molecular La tipificación de P. jiroveci se ha llevado a cabo por el estudio de la enzima dihidropteroato sintasa (DHPS), mediante el uso de longitud de polimorfismos de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism), y otras técnicas como es el caso del espaciador transcrito interno (ITS-1/ITS-2, del inglés Internal Trans-

Figura 33-4. Representación esquemática de Pneumocystis jiroveci. (Modificada de Cushion M. T., 2005.)

Capítulo 33 Prototecosis y neumocistosis

379

diarias, ambos por vía oral; atovacuona 750 mg/dos veces al día, por vía oral; primaquina (30 mg/día por vía oral, combinada o no con clindamicina, 600 mg cuatro veces al día, por vía intravenosa) y trimetrexato. En ocasiones, cuando la presión arterial de oxígeno es menor de 70 mmHg, se puede agregar prednisona, 40 mg/dos veces al día durante cinco días. Se estudia en animales el uso de equinocandinas.

Prevención

Figura 33-5. Pneumocystis jiroveci, frotis de lavado bronquial (Gomori-Grocott, 100×).

cribed Spacer). También mediante el empleo de la PCR múltiple, seguido por secuenciación directa se ha logrado la identificación de polimorfismos en regiones distintas de P. jiroveci, que codifican para la dihidrofolato reductasa (DHFR), la subunidad mitocondrial rRNA (mtLSU rARN) y la superóxido dismutasa (SOD). También se emplean la secuenciación del DNA, y sondas de genes específicos (SSCP, del inglés single strand conformation polimorfism).

Diagnóstico diferencial Infecciones respiratorias por citomegalovirus, por micobacterias atípicas, tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis.

Tratamiento El mejor tratamiento consta de TMP-SMX que inhibe síntesis de folatos (15 a 25 y 75 a 100 mg/kg/día), divididos en tres dosis diarias por vía intravenosa; pentamidina, 4 mg/ kg/día por vía intravenosa; dapsona 100 mg/día, combinada con TMP, 5 mg/kg/día este último dividido en tres dosis

La pentamidina profiláctica ha disminuido la frecuencia y la gravedad. En pacientes con SIDA y recuentos de linfocitos CD4 menores de 200 células: TMP-SMX, 160/800 mg tres veces por semana; dapsona, 100 mg/día; atovacuona, 750 mg/12 h; pentamidina, 300 mg mensuales o combinaciones como dapsona-pirimetamina-leucovorín.

Pneumocystis En estudios filogenéticos se ha demostrado que no es una zoonosis y que el genotipo del organismo está relacionado con el lugar de residencia. Entre diferentes mamíferos puede haber reservorios; sin embargo, cada mamífero susceptible es infectado por una especie particular, pero esta especificidad es aún un misterio. En los humanos se comporta como oportunista, llega a causar infección en pacientes inmunocompetentes y neumonía fatal en inmunocomprometidos, se transmite de persona a persona ya que los portadores asintomáticos son reservorios. La neumonía es de reciente adquisición y no una reactivación de una enfermedad latente. El incremento de terapias inmunomoduladoras sin duda aumentará el riesgo de estas neumonías. La profilaxis de corto tiempo con trimetoprim-sulfametoxazol para eliminar Pneumocystis jiroveci es efectiva para evitar epidemias de neumonías en personas con artritis reumatoide tratada con corticosteroides.

Bibliografía Boyd AS, Langley M, King LE. Cutaneous manifestations of Prototheca infections. J Am Acad Dermatol 1995; 32:758764. Calderon EJ, Dei-Cas E. Pneumocystis infection: unraveling the colonization-to-disease shift. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8(3):259-262. Casal M, Linares MJ, Solis F et al. Appearance of colonies of Prototheca on CHROMagar Candida medium. Mycopathologia 1997; 137(2):79-82.

Catherinot E, Lanternier F, Bougnoux ME et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia. Infect Dis Clin N Am 2010; 24:107138. Chao S, Hsu MM, Lee JY. Cutaneous protothecosis: Report five cases. Br J Dermatol 2002; 146:688-693. Cushion MT. Pneumocystis pneumonia. In: Merz GW, Hay R (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Hodder Arnold 2005:763-806.

380

Sección VII

Micosis poco frecuentes

Gea-Banacloche JC. Rituximab-associated infections. Semin Hematol 2010; 47(2):187-198. Gigliotti F, Wright TW. Pneumocystis: Where Does It Live?. PLOS pathogens 2012; 8 (11):1-3. Hightower KD. Cutaneous protothecosis: a case report and review of the literature. Cutis 2007; 80(2):129-131. Humphrey S, Martinka M, Lui H. Cutaneous protothecosis following a tape-stripping injury. J Cutan Med Surg 2009; 13(5):273-275. Jensen HE, Aalhaek B, Bloch B, Huda A. Bovine mammary protothecosis due to Prototheca zopfii. Med Mycol 1998; 36(2):89-95. Jeunon T, Fantin-Ribeiro A, Jeunon-Sousa MA, de Oliveira JC, Maciel de L. Erythematous plaque and shallow ulcers on right arm and forearm. Int J Dermatol 2009; 48(11):1171-1173. Kanne JP, Yandow DR, Meyer CA. Pneumocystis jiroveci Pneumonia: High-Resolution CT Findings in Patients With and Without HIV Infection. AJR 2012; 198:555-561. Kelly MN, Shellito JE. Current understanding of Pneumocystis immunology. Future Microbiol 2010; 5:43-65. Krajicek BJ, Thomas CF Jr., Limper AH. Pneumocystis pneumonia: Current concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Clin Chest Med 2009; 30:265-278. Lass F. Human protothecosis. Clin Microbiol Rev 2007; 20(2):230-242. Mathew LG, Pulimood S, Thomas M et al. Disseminated protothecosis. Indian J Pediatr 2010; 77(2):198-199. Mayorga J, Barba-Gómez JF, Verduzco-Martínez AP et al. Protothecosis. Clin Dermatol 2012; 30:432-436. Méndez CM, Silva-Lizama E, Logemann H. Human cutaneous protothecosis. Int J Dermatol 1995; 34(8):554-555. Mori S, Sugimoto M. Pneumocystis jirovecii infection: an emerging threat to patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2012; 51:2120-2130. Mori S, Cho I, Sugimoto M. A cluster of Pneumocystis jirovecii infection among outpatients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010; 37:1547-1548.

Pérez M. Prototheca wickerhamii peritonitis in patients on peritoneal dialysis. Nefrología 2007; 27(1):81-82. Pfaller Ma, Diekema DJ. Unusual fungal and pseudofungal infections of humans. J Clin Microbiol 2010; 43(4):1495-1504. Piyophirapong S, Linpiyawan R et al. Cutaneous protothecosis in an AIDS patient. Br J Dermatol 2002; 146:713-715. Salas-Campos I. Infecciones pseudofúngicas en humanos III parte. Sección de educación médica continua. Revista del colegio de microbiólogos y químicos clínicos de Costa Rica 2010; 16(1):4-5.

Satoh K, Ooe K, Nagayama H, Makimura K. Prototheca cutis sp. nov., a newly discovered pathogen of protothecosis isolated from inflamed human skin. Int J Syst Evol Microbiol 2010; 60(Pt 5):1236-1240. Scott-Pore R. Protothecosis. In: Merz GW, Hay R (eds). Medical mycology. Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 10th ed. London. Hodder Arnold 2005:396-411.

Sharma K, Rao P, Krishnamurthy P et al. Pneumocystis carinii (jirovecii) pneumonia following infliximab infusion for Crohn disease: Emphasis in prophylaxis. Southern Med J 2007; 10(3):331-332. Totet H, Duwat A, Daste G et al. Pneumocystis jirovecii genotypes and granulomatous pneumocystosis. Med Malad Infect 2006;36:229-231. Vigna MS, Alberghina J, Del Mónaco S, Galvagno MA. Prototheca zopfii (Cholophyta) capaz de utilizar “gas oil”, registrada por primera vez en aguas contaminadas en Argentina. Darwiniana 2002; 40:45-50. Wirth FA, Passalacqua JA, Kan G. Disseminated cutaneous protothecosis in an immunocompromised host: A case report and literature review. Cutis 1999; 63(3):185-188. Wissmann G, Morilla R, Friaza V, Calderón E, Varela JM. El ser humano como reservorio de Pneumocystis. Enferm Infect Microbiol Clin 2010; 28(1):38-43. Yamada N. A case of cutaneous protothecosis successfully treated with local thermal therapy as an adjunct to itraconazole therapy in an immunocompromised host. Med Mycol 2010; 48(4):643-646.

SECCIÓN

VIII

Cultivos, tinciones, antimicóticos Contenido Capítulo 34 Medios de cultivo

Capítulo 36 Antimicóticos

Capítulo 35 Tinciones, reactivos, colorantes y fórmulas diversas

CAPÍTULO

34

Medios de cultivo

Clásicos

Medio glucosado de Sabouraud

En este rubro pueden ser de tres tipos: naturales, semisintéticos y sintéticos. Los naturales están elaborados con leche, huevo, granos de cereales, levadura de cerveza, frutas y otros compuestos. Los semisintéticos, como el Sabouraud, aportan una fuente de carbono y nitrógeno. Los sintéticos tienen una composición química bien definida y se usan en investigación; no son de uso sistemático. Los medios de cultivo clásicos se preparan con facilidad; los ingredientes se disuelven por separado en agua y se mezclan en un matraz de Erlenmeyer; se calientan 15 minutos a baño María y 5 a 6 minutos en el mechero, la solución se coloca en tubos y se procesa en autoclave a 110 °C durante 15 a 20 minutos; al sacarlos se colocan en posición inclinada para aumentar la superficie de cultivo. Cuando sea necesario el ajuste de pH, se emplearán ácido clorhídrico (HCl) o hidróxido de sodio (NaOH). Se pueden utilizar cajas de Petri, que deben llenarse después de esterilizar el medio. Si se emplea tapón de rosca no se debe tapar herméticamente para facilitar la llegada de oxígeno, o se pueden usar tapones de algodón. Todas las manipulaciones han de realizarse en el área de esterilidad de la llama de un mechero de Bunsen o en una campana de flujo laminar.

Es el medio clásico de aislamiento; en ocasiones no es el idóneo, pero se emplea de manera universal para la identificación sistemática de los hongos. Fórmula original: Glucosa cruda 4 g Peptona granulada (chapoteaut) 1 g Agar agar 2 g Agua destilada 100 ml Fórmula modificada: Glucosa 20 g Peptona 10 g Agar agar 20 g Agua destilada 1 000 ml

Medio de Sabouraud con antibióticos Se añaden, disueltos en 10 ml de acetona; cloranfenicol 0.05 g, o cicloheximida (Actidione) 0.5 g, o ambos (se dispone en el comercio de medios ya preparados como Mycosel-agar, Micobiotic-agar, Dermasec-agar), que evitan el crecimiento de bacterias y hongos saprofitos. Para cualquier aislamiento, se recomienda el medio simple de Sabouraud y el adicionado con antibióticos, pero debe evitarse el cloranfenicol si existe sospecha de actino-

381

382

Sección VIII Cultivos, tinciones, antimicóticos

micetos, o la cicloheximida (Actidione) si se sospecha de enfermedad por agentes oportunistas.

Otros medios de cultivo Medio líquido de Sabouraud Es igual al medio simple de Sabouraud, pero sin agar; puede emplearse para rehidratar cultivos desecados. Fórmula: Peptona 30 g Glucosa 20 g Agua destilada 1 000 ml

Medio de conservación No tiene azúcares; se emplea para evitar el fenómeno de pleomorfismo. Es recomendable sobre todo para dermatofitos. Fórmula: Peptona granulada 30 a 40 g Agar agar 20 g Agua destilada 1 000 ml

Medio papa (patata)-zanahoria Estimula la producción de clamidosporas en Candida albicans y de peritecios en Neotestudina rosatii y Allescheria boydii. Fórmula: Pulpa de zanahoria 20 g Pulpa de papa 20 g Gelosa 20 g Agua destilada 1 000 ml Se pelan y pesan las papas y las zanahorias; se sumergen en agua durante 1 hora; se machacan en un mortero; la mezcla se calienta por 5 minutos y se filtra a través de una gasa; se añade el agar y se afora a 1 000 ml con el agua; se esteriliza durante 10 minutos a 120 °C.

Medio agar-harina de maíz (corn meal) Estimula la clamidosporulación en C. albicans. Fórmula: Harina de maíz 62.5 g Agua destilada 1 500 ml Agar 19 g Se colocan la harina de maíz y el agua destilada a 60 °C durante 1 hora; se filtra y luego se agrega el agua.

Agar para clamidosporas Estimula la clamidosporulación en C. albicans. Fórmula: Sulfato de amonio 1 g Fosfato monopotásico 1 g Azul de tripano 0.1 g Polisacárido purificado 20 g Agar 15 g Biotina 5 g Agua destilada 1 000 ml Se suspenden 37 g del polvo deshidratado de la fórmula en el agua destilada y se deja remojar durante 15 minutos; se hierve durante un minuto agitando con frecuencia; se distribuye en los tubos y se esteriliza a 121 °C durante 20 minutos.

Medio de arroz Favorece la fructificación y evita el pleomorfismo en dermatofitos. Fórmula: Gelosa 20 g Arroz con cáscara 20 g Peptona 2 g (optativa) Agua destilada 1 000 ml

Medio de plátano (banana) (B-M-80, Ditrani)

Medio papa-zanahoria-bilis de buey

Se emplea para dermatofitos, Candida y otros hongos.

Al medio anterior se agrega 15% de bilis de buey. Estimula la clamidosporulación en C. albicans.

Fórmula: Pulpa de plátano 60 g Ácido tartárico al 1% 100 ml Agar GC 32.5 g Agua bidestilada 400 ml

Medio de cereal Estimula la clamidosporulación en C. albicans. Fórmula: Cerelac®* 14 g Agar 10 g Agua destilada 1 000 ml * Producto comercial que contiene: harina de trigo, maíz, arroz, cebada, avena y extracto de malta.

La pulpa de plátano es triturada en un mortero, mezclada con el ácido tartárico y 300 ml de agua bidestilada, y calentada hasta la ebullición. Debe regularse el pH a 5 con ácido tartárico. Se filtra en gasa. Se añade el agar previamente disuelto en los 100 ml de agua bidestilada restantes. Debe calentarse hasta la ebullición y completarse la homogeneización. El pH debe ajustarse a 6 a 6.5. Se distribuye

Capítulo 34 Medios de cultivo

dentro de tubos y se esteriliza en autoclave a 121 °C por 15 minutos.

Medio de Czapek (Czapek-Dox) Sirve para estudiar Aspergillus y Penicillium. Fórmula: Nitrato de sodio 3 g Sacarosa 30 g Fosfato dipotásico 1 g Cloruro de potasio 0.5 g Sulfato de magnesio 0.5 g Sulfato de hierro 0.01 g Agar 15 g Agua destilada 1 000 ml

Medio de Sabouraud con aceite de oliva Se utiliza para el cultivo de Malassezia (Pityrosporum). Al medio de Sabouraud con antibióticos se añade aceite de oliva al 10%. El aceite es esterilizado por separado y agregado el medio cuando esté a 50 °C y vertido en los tubos o las cajas de Petri.

Medio Malassezia sp. (Pityrosporum) con bilis de buey (Dixon modificado) Fórmula: Agar extracto de malta 50 a 60 g Bilis de buey 20 g Tween 40: 10 ml Glicerina 2.5 ml Agua destilada 1 000 ml Todos los componentes son mezclados y disueltos a baño María; vertidos en tubos y esterilizados 20 minutos a 120 °C. Se pueden añadir antibióticos antibacterianos.

Medio con ácido oleico y vitamina A Se usa para Malassezia sp. Fórmula: Sabouraud simple 6.5 g Tween 80: 1 ml Ácido oleico 10 g Vitamina A 10 gotas Cloranfenicol 0.5 g Agua destilada 100 ml

Medio para dermatofitos (DTM, dermatophyte test medium) Es un medio con antibióticos (por lo que inhibe bacterias y hongos contaminantes), que contiene además un indicador, el rojo fenol, que cambia de amarillo a rojo en presencia de dermatofitos. Sin embargo, llegan a presentarse falsos positivos si no se examina en etapas tempranas o las concentra-

383

ciones de antibióticos son insuficientes; aquí la morfología no es tan característica ni el medio es óptimo para la observación microscópica. Fórmula: Fitona o peptona de soya (soja) 10 g Dextrosa 10 g Agar 20 g Rojo fenol (fenolsulfonftaleína) 40 ml Ácido clorhídrico (HCl) 0.8 N 6 ml Agua destilada hasta 1 000 ml Se agregan los antibióticos disueltos en acetona como para el medio de Sabouraud; se esteriliza a temperatura de 115 °C durante 10 minutos. La solución de rojo fenol se prepara con 0.5 g de este último en 15 ml de hidróxido de sodio (NaOH) 0.1 N más 85 ml de agua.

Medio para dermatofitos (DBM, Dermatophyte Blue Medium) Medio de cultivo para dermatofitos, aún no disponible en el comercio. Se emplea azul de bromotimol como marcador colorimétrico; es más específico y fácil de valorar que el rojo fenol; cambia de color más rápido con la alcalinización del pH. Los mohos no dermatofitos no producen un cambio importante de color sino hasta que las colonias están bien desarrolladas; esto disminuye la frecuencia de resultados falsos positivos. Fórmula: Peptona de soya al 0.5% Dextrosa al 0.5% Azul de bromotimol al 0.05% Cloranfenicol al 0.0125% Cicloheximida (Actidione) al 0.05% Se ajusta a pH de 5.5 (+ 0.1)

Extracto de malta o de cerveza Estimula la fructificación en los hongos. Fórmula: Harina de malta 200 g Agua destilada 1 000 ml Se coloca a 45 °C; luego se intenta aumentar 1 °C por minuto hasta 70 °C en 10-25 minutos. Debe verificarse mediante coloración con yodo si ha desaparecido todo el almidón. Es necesario dejar a 70 °C hasta que desaparezca todo el almidón. A continuación se filtra la mezcla y se añade clara de huevo (una clara por cada 2 L). Debe esterilizarse a 125 °C durante 45 minutos. Se afora a 1 L y se esteriliza a 110 °C.

Gelosa de malta (agar extracto de malta) Se obtiene al agregar gelosa al 2% al extracto de malta líquido.

384

Sección VIII Cultivos, tinciones, antimicóticos

Extracto de levadura (agar extracto de levadura) Fórmula: Extracto de levadura 15 g Agar bacteriológico 20 g Agua destilada 1 100 ml El pH debe ser de 6 La “solución madre” se prepara al diluir el extracto de levadura en 100 ml de agua y esterilizar por filtración. Debe disolverse el agar en el resto del agua, esterilizarse en autoclave durante 15 minutos a 121 °C, añadirse a esta mezcla 6 ml de la solución madre y se deja enfriar a 45 °C.

Medio de infusión de cerebro-corazón (BHI, Brain Heart Infusion) Sirve para cultivar actinomicetos y obtener la fase levaduriforme de hongos dimorfos. Fórmula: Infusión de cerebro de becerro 200 g Infusión de corazón de buey 250 g Peptona 10 g Glucosa 2 g NaCl 5 g Na2HPO4 2 g Agua potable hasta 1 000 ml Se ajusta a pH de 7 Este medio puede quedar gelosado si se agregan 18 g de gelosa/L.

Medio Lactrimel o Lactrimel de Borelli Tiene pocos nutrimentos; estimula la producción de pigmentos y la fructificación de muchos hongos, por lo regular dermatofitos, así como de clamidosporas en C. albicans. Fórmula: Harina de trigo 14 g Miel 7 g Leche de vaca 14 g Agar 14 g Cloranfenicol 0.25 g Agua 1 000 ml

Medio para penetración de pelos in vitro Sirve para observar órganos perforadores que están presentes en Trichophyton mentagrophytes, mas no en T. rubrum. Fórmula: Agua destilada 20 ml Extracto de levadura al 10% 2 a 3 ml Fragmentos de 1 cm de cabellos de niño o de caballo En una caja de Petri se colocan pelos rubios de niño prepúber, de 1 cm de longitud, esterilizados; se añade la

solución preparada, se inoculan las colonias por estudiar y se dejan transcurrir 3 a 4 semanas. En medicina veterinaria se usan pelos de caballo, con resultados igualmente buenos.

Medio de agar Biggy (bismuth-glucoseglycine-yeast Agar) La palabra “Biggy” es un acrónimo de bismuto-glucosa-glicina-agar de levadura (bismuth-glucose-glycine-yeast agar). Fue descrito por W. Nickerson en 1947 y se basa en la propiedad de algunas levaduras para reducir las sales inorgánicas. Fórmula: Glucosa 10 g Extracto de levadura 1 g Glicina 10 g Citrato de bismuto amónico 5 g Sulfito de sodio 3 g Cloranfenicol 5 g Agar 20 g Agua destilada 1 000 ml Con este medio se forma sulfuro de bismuto, y las colonias de Candida adoptan una coloración que varía de café a negro. Asimismo, los compuestos de bismuto y azufre formados inhiben las bacterias. No deben incubarse durante más de cinco días porque puede haber resultados positivos falsos. Su preparación se ha simplificado con los medios comerciales, los cuales contienen una fórmula prácticamente igual (con la salvedad del cloranfenicol) y con pH ajustado a 6.8 ± 0.2; sin embargo, no es fidedigno en la diferenciación de especies.

Medio de agar-dextrosa-urea Se emplea para observar la producción de ureasa, por ejemplo en T. mentagrophytes y Cryptococcus neoformans. Fórmula: Dextrosa 1 g Peptona 1 g Fosfato monopotásico 2 g Urea 20 g Rojo fenol 0.012 g Agua destilada 1 000 ml Los ingredientes deben ser disueltos, filtrados y esterilizados; se disuelven por separado 15 g de agar en 900 ml de agua destilada y se esterilizan. Después de enfriar se añade la solución de urea.

Medio de Staib Sirve para identificar C. neoformans, puesto que adquiere color café oscuro en este medio. Fórmula: Guizotia abyssinica (alpiste negro) (o ácido cafeico) 50 g Glucosa 1 g Creatinina 1 g

Capítulo 34 Medios de cultivo

Fosfato monopotásico (KH2PO4) 1 g Agar 15 g El polvo de las semillas de Guizotia abyssinica es hervido en 1 L de agua destilada durante 30 minutos; se filtra y se repone el volumen hasta 1 L con agua destilada. Entonces se añaden los otros componentes; se esteriliza a 120 °C durante 20 minutos. El pH final debe ser de 5.5.

Agar alpiste negro Fórmula: Semilla de niger o alpiste negro (Guizotia abyssinica) pulverizado, 70 g. Cloranfenicol 50 mg Agar bacteriológico 20 g Agua destilada 1 000 ml Debe remojarse el alpiste negro en 1 L de agua, hervir por 30 minutos y luego filtrarlo en gasa y papel filtro. Se repone el volumen a 1 L de agua y se esteriliza a 120 °C durante 20 minutos. Cryptococcus (neoformans) adquiere un color café oscuro. Se emplea para su identificación y aislamiento de sustratos muy contaminados. Para su aislamiento se procesan las muestras a partir de una suspensión de 0.05 g de polvo en 15 ml de solución salina fisiológica estéril con 0.3 g/L de cloranfenicol. Se siembran con un escobillón en placas de Petri.

Medio de canavanina-glicina-azul de bromotimol Para diferenciar C. neoformans. La l-canavanina inhibe el crecimiento de C. neoformans var. neoformans. De las cepas serotipo A, 60% es resistente a l-canavanina, pero no asimilan la glicina presente en el medio. Fórmula: Solución A Glicina 10 g Fosfato monopotásico (KH2PO4) 1 g Sulfato de magnesio (MgSO4) 1 g Tiamina-HCl 1 mg Sulfato de l-canavanina 30 mg Agua destilada 100 ml Se disuelven los ingredientes y se esterilizan por filtración (0.45 μm), a un pH de 5 a 6. Solución B Azul de bromotimol 0.4 g Hidróxido de sodio (NaOH) al 0.01N 64 ml Agua destilada 36 ml Se prepara de la siguiente manera: Solución B 20 ml Agar 20 g Agua destilada 880 ml Se mezclan y se esterilizan a 121° C por 15 minutos. Entonces se enfría a 50 °C y se agregan 100 ml de la solución A, previamente esterilizada. Debe mezclarse bien y se vierte.

385

La lectura se realiza a las 72 horas; C. neoformans var. neoformans no desarrolla colonia ni cambia el color del medio (amarillo dorado); C. neoformans variedad gattii crece y cambia de color el medio a azul cobalto por modificaciones en el pH.

Medio de Gorodkowa Para el desarrollo de ascas de S. cerevisiae y S. bayanus. Fórmula: Glucosa 0.63 g Cloruro de sodio (NaCl) 1.30 g Extracto de carne 2.50 g Agua destilada 250 ml Se mezclan y hierven los ingredientes por 5 minutos; más tarde se esterilizan durante 15 minutos a 121 °C.

Medio mínimo de esporulación Se emplea para estimular la conidiación en mohos y aislar hongos del suelo. Fórmula: Acetato de potasio 10 g Extracto de levadura 2.5 g Dextrosa 1 g Agar bacteriológico 30 g Agua destilada 1 L Deben hervirse todos los ingredientes por 10 a 15 minutos y después esterilizarlos en autoclave por 15 minutos a 121 °C

Agar extracto de suelo Recomendado para mantener la fase micelial de H. capsulatum y B. dermatitidis; favorece la producción de cleistotecios en Ajellomyces dermatitidis. Fórmula: Tierra de jardín 500 g Agua de la llave 1 200 ml Glucosa 2 g Extracto de levadura 1 g Fosfato monopotásico (KH2PO4) 0.5 g Agar 15 g Debe mezclarse el agua con la tierra y esterilizar durante 3 horas a 121 °C; después se pasa por papel filtro mientras está caliente; es preciso reponer el volumen con agua hasta 1 L y añadir el resto de los ingredientes; se ajusta el pH a 7 y se esteriliza de nuevo a 121 °C durante 20 minutos.

Medio de transporte para hongos (medio de Stuarts) Fórmula: Tioglicolato de sodio 1 g

386

Sección VIII Cultivos, tinciones, antimicóticos

Glicerofosfato de sodio 10 g Cloruro de calcio (CaCl2) 100 mg Azul de metileno 0.002 mg Agua destilada 1 000 ml El pH debe ser de 7.3

Medio de Bennett Se usa para actinomicetos. Fórmula: Extracto de levadura 19 g Extracto de carne 18 g NZ amida A 2 g Caseína para digestión 1 g Glucosa 10 g Gelosa 15 g Agua destilada 1 000 ml

Medio de Löwenstein-Jensen Se emplea para actinomicetos, micobacterias y Actinomadura spp. Fórmula: Fosfato monopotásico 2.4 g Sulfato de magnesio 0.24 g Citrato de magnesio 0.6 g Asparagina 3.6 g Glicerina 12 ml Agua destilada 600 ml Fécula de papa (patata) 30 g Huevos frescos 1 L Solución de verde de malaquita al 2% 20 ml Las sales se disuelven por calentamiento y esta solución se coloca en frascos que son esterilizados por 30 minutos a 110 °C. Deben colocarse los 30 g de fécula de papa —la cual previamente ha sido esterilizada durante 30 minutos a 120 °C— en un recipiente de 3 L con perlas de vidrio y la solución ya preparada. Enseguida se coloca el recipiente a baño María a 100 °C y se agita de manera continua hasta que el líquido se torna translúcido en alrededor de 15 a 20 minutos. Esa mezcla debe dejarse 1 hora a 56 °C. Los huevos se sumergen durante 1 hora en alcohol de 90 grados; a continuación se rompen uno tras otro en un vaso de precipitado y son vertidos en una probeta de 1 L; deben ser homogeneizados con una varita de vidrio o un agitador mecánico y filtrados a través de una gasa. Un litro de ese preparado se mezcla con un frasco de fécula y se le agregan 20 ml de verde de malaquita; la solución se deja en reposo 1 hora antes de distribuirse en los tubos o en las cajas de Legroux. El medio se coagula con un solo calentamiento a 85 °C durante 40 min.

Medio para hidrólisis de la caseína Es útil para tipificar Nocardia spp.

Fórmula 1: Leche entera en polvo 4 cucharadas Agua destilada 50 ml Sig.: A. Agar 20 g Agua destilada 1 L Sig.: B. Deben esterilizarse ambas preparaciones. En una caja de Petri se mezclan dos tubos de agar con uno de leche, la mezcla se deja solidificar y se siembra la colonia problema. Fórmula 2: Dextrosa 1 g Agar bacteriológico 1.5 g Agua destilada 50 ml Sig.: A Leche descremada (“Skim milk”) 1.5 g Agua destilada 50 ml Sig.: B Deben esterilizarse por separado A y B a 10 lb de presión durante 10 minutos; se dejan enfriar a 45 °C, son vaciadas en cajas de Petri y mezcladas.

Medio para hidrólisis de tirosina, xantina o hipoxantina Sirve para tipificar Nocardia spp. Fórmula: Peptona 5 g Extracto de carne 3 g Agar 15 g l-tirosina 5 g (o xantina o hipoxantina) 4 g Agua destilada 1 L El pH debe ser de 7 La tirosina, xantina o hipoxantina debe distribuirse de manera uniforme en todo el medio y luego se esteriliza durante 15 minutos a 110 °C.

Medio para hidrólisis de la gelatina diluida Sirve para estudiar actinomicetos. Fórmula: Gelatina 4 g Agua destilada 1 000 ml Es preciso envasarla en tubos y esterilizarla durante 15 minutos a 110 °C. Deben emplearse tubos para hemólisis con 4 ml de gelatina al 0.4%; se depositan en la superficie del medio pequeños fragmentos de la colonia por estudiar. Se incuba a 37 °C durante 7 a 14 días. Debe agregarse 1 ml de nilhidrina al 0.24% en butanol y sustituir el tapón de algodón por una canica como condensador. Entonces debe calentarse a baño María durante 5 minutos, agitarla de manera vigorosa y dejarla reposar. La hidrólisis se manifiesta por la formación de un anillo de color púrpura o violeta.

Capítulo 34 Medios de cultivo

Agar tirosina Es útil para diferenciar especies de actinomicetos. Fórmula: Agar nutritivo 23 g Tirosina 5 g Agua destilada 1 L El agar se disuelve por calentamiento en 900 ml de agua; después se deja enfriar a 55 °C. La tirosina se disuelve aparte, en 100 ml de agua a temperatura ambiente, y entonces se mezclan ambas soluciones; debe tenerse cuidado de que los cristales de tirosina se distribuyan de manera homogénea. Se esteriliza la mezcla durante 15 minutos a 121 °C.

Medio para zimograma Fórmula: Peptona 10 g Cloruro de sodio (NaCl) 5 g Hidróxido de sodio (NaOH) 1N 1 ml Carbohidrato (glucosa, maltosa, lactosa, sacarosa, galactosa, rafinosa, trehalosa, etc.) 20 g Agua destilada 1 L Se esterilizan los ingredientes mezclados a 10 lb de presión durante 15 min.

Medio de coco Se emplea para el aislamiento de hongos levaduriformes y para estimular el crecimiento y la formación de pigmento de Actinomadura pelletieri y Trichophyton violaceum. Fórmula: Agua de coco filtrada 100 ml Peptona 1 g Agar bacteriológico 2 g pH ajustado a 5

Caldo de tioglicolato con soya (soja) tripticasa Se usa para actinomicetos anaerobios. Fórmula: Caldo de tioglicolato 29.50 g Caldo de soya tripticasa 1.50 g Caldo de triptosa 1.25 g Agua destilada 1 000 ml

Medio para corinebacterias Para aislamiento de especies del género Corynebacterium. Fórmula: Suero fetal bovino 20 ml Agar bacteriológico 2 g Agar 199 (preparado comercial) 78 ml Deben mezclarse los componentes y envasarse. Se esterilizan a 121° C durante 20 minutos.

Medios para F. pedrosoi Medio de Sabouraud; se obtienen colonias en 30 días. Medio de cultivo con quelante de calcio (EGTA), 2 mmol/ L−1; induce el desarrollo de colonias en 21 días. Medios de árboles frutales nativos de América (figura 34-1): Theobroma grandiflorum (árbol pariente del Theobroma cacao [y conocido como “Copoazú”], región del Amazonas); contienen en el mesocarpo del fruto: Potasio 34.3 mg/100 g Fósforo 15.7 mg/100 g Magnesio 13.0 mg/100 g Bactris gasipaes (“palma de durazno”) contiene en el mesocarpo de sus frutos: Potasio 289.3 mg/100 g

Deben mezclarse los ingredientes y se esterilizan en autoclave durante 15 minutos a 121 °C.

Medio de Garrod Para aislar actinomicetos y conservarlos. Fórmula: Extracto de carne 3 g Cloruro de sodio 5 g Peptona 10 g Almidón soluble 1 g Agar 20 g Agua destilada 1 L Deben disolverse los ingredientes en el agua. Se esteriliza a 120 °C durante 15 minutos y se envasa.

387

Figura 34-1. Frutos de árboles del género Theobroma: Theobroma grandiflorum (Copoazú) y Theobroma cacao.

388

Sección VIII Cultivos, tinciones, antimicóticos

Calcio 24.7 mg/100 g Magnesio 17.6 mg/100 g; además de ser rico en ácidos grasos Previo lavado, el mesocarpo de los frutos de estos árboles debe ser separado de las semillas, diluido a una proporción de 1:3 en agua desionizada destilada; entonces se mezcla para homogeneizar y se centrifuga a 4 000 revoluciones por minuto durante 5 minutos. El sobrenadante se recolecta y filtra en papel filtro, el pH se regula a 2.7 con HCl y se esteriliza en autoclave. En estos medios se consigue inducción de esclerotes en 48 horas.

Medio para células fumagoides Se emplea para obtener células fumagoides in vitro a partir de hongos causales de cromoblastomicosis. Fórmula: Dextrosa 2 g Peptona 1 mg Agua destilada estéril 100 ml Los ingredientes deben ser mezclados y homogeneizados, más tarde se ajusta el pH a 2.5 y se esteriliza a 121° C durante 15 minutos. Una vez que se llevan a cabo las siembras en este medio, las cepas deben incubarse a 37°C.

Medio de Kurung Es útil para conservar hongos patógenos en su forma parasitaria. Fórmula: Fécula de papa (patata) 1 g Agua destilada 100 ml Mezcla de huevo 150 ml El agua con la fécula de papa es calentada en el mechero de Bunsen hasta que la mezcla se gelifique, entonces se esteriliza a 115 °C durante 15 minutos. Se agita la mezcla de huevos (que contiene 100 ml de yemas y 40 ml de huevos enteros) en presencia de perlas de vidrio, y se añade con técnica estéril a la fécula de papa. El medio debe repartirse en tubos y dejarse coagular inclinado a 90 °C durante 1 hora.

Medio de gis (tiza) Se usa para obtener la fase sexuada de Saccharomyces cerevisiae, a fin de distinguirlo de otras levaduras que no producen ascosporas. Fórmula: Un fragmento de gis Agua destilada estéril 3 ml En un tubo de ensayo de 15 × 150 se coloca el fragmento de gis entero cortado longitudinalmente y en forma dia-

gonal; se esteriliza a 121° C durante 15 minutos y entonces se agregan 3 ml del agua destilada. Después es inoculada la colonia por estudiar en el centro de la parte aplanada y se deja a temperatura ambiente durante 5 a 8 días.

Medio de amaranto (agar harina de Amaranthus sp.) Este medio resulta de utilidad para favorecer la esporulación de dermatofitos, Sporothrix y hongos mitospóricos. Fórmula: Harina de amaranto 25 g Dextrosa 10 g Agar 16 g Agua destilada 1 L Se disuelven la harina y la dextrosa en 800 ml del agua, calentándola durante 30 minutos hasta la ebullición, después se retira del fuego y se deja sedimentar durante tres horas. Después debe recuperarse el sobrenadante por decantación y ajustar el pH a 6.7, entonces se agrega el agar, se homogeneiza y se afora a 1 L con el resto del agua. Se distribuye en tubos o cajas de Petri y se esteriliza a 121 °C durante 15 minutos.

Medio de Converse Tiene utilidad para obtener la forma parasitaria (esférulas) de especies de Coccidioides. Fórmula: Glucosa 1M 22 ml Acetato de amonio 16 ml Fosfato monopotásico 3.75 ml Fosfato dipotásico 3 ml Sulfato de magnesio 1.6 ml Sulfato de cinc 0.01M 1.24 ml Cloruro de sodio (NaCl) 0.01M 24 ml Bicarbonato de sodio 0.01M 14 ml Cloruro de calcio 0.01M 2 ml Agua destilada 1 L Deben mezclarse todos los ingredientes, se aforan con agua a 1 L y se calienta la mezcla para disolverlos. Enseguida se llenan los tubos, cada uno con 10 ml del medio, se dejan enfriar ajustando el pH a 6.5 y después se esteriliza la mezcla a 121 °C durante 15 minutos.

Medio de rosa de Bengala Fórmula: Oxitona 5 g Dextrosa 10 g Fosfato monopotásico 1 g Sulfato de magnesio 0.5 g Agar 20 g Rosa de Bengala 0.035 g Agua destilada 1 000 ml

Capítulo 34 Medios de cultivo

Se disuelve por calentamiento y se esteriliza 15 minutos a 110 °C. Si es necesario debe inhibirse la contaminación bacteriana y agregar 1 ml de sulfato de estreptomicina que contenga 1 mg/ml por cada 20 ml de medio.

Medio de urea de Christensen Permite comprobar la presencia de ureasa; cuando es positiva el color del medio vira de rosado a rojo (por ejemplo, Cryptococcus). Fórmula: Peptona 0.1 g Glucosa 0.5 g NaCl 0.5 g KH2PO4 0.2 g Agar 1.5 g Agua destilada 100 ml Rojo fenol 0.012 g Deben disolverse los componentes y ajustar el pH a 6.8; luego debe esterilizarse el medio, enfriarse y añadir urea al 20%, 0.5 ml por cada 4.5 ml de medio. La urea se esteriliza previamente para filtración. Esta prueba se ha simplificado empleando Bactourea R Broth (Difco Lab®, Detroit).

Agar V8® También es útil para favorecer la producción de ascosporas por parte de Saccharomyces. Fórmula: Filtrado de jugo de ocho verduras® 500 ml

389

Extracto de levadura 10 g Agar bacteriológico 20 g Agua destilada 500 ml Deben mezclarse los ingredientes hasta disolverlos y entonces ser esterilizados en autoclave a 121 °C durante 15 minutos. Hoy día se ha simplificado la preparación de muchos medios de cultivo al emplear medios deshidratados a los que sólo hay que añadir la cantidad correcta de agua y esterilizar.

Técnica de recuperación de cultivos aparentemente no viables Algunos cultivos que parecen ya no ser viables, a veces se reactivan al añadir una nueva capa de agar al medio. En condiciones asépticas, con una pipeta Pasteur se depositan 2 a 3 ml de agar dextrosa Sabouraud a 50 °C sobre la colonia aparentemente no viable, se incuba el cultivo a 30 °C; se revisa de manera periódica para observar algún crecimiento que surja a través de la capa fina de agar. Una vez que se ha logrado un desarrollo sobre esta capa, se transfiere el nuevo crecimiento a un tubo con agar papa-dextrosa (APD) y con extracto de levadura al 1%. Si no llegara a presentarse desarrollo de nuevas colonias al cabo de 3 o 4 semanas se desecha el tubo.

Bibliografía Alba-Flores J, Garza-Garza D, Martínez E et al. Manual de micología médica. 3a ed. Laboratorio de Micología, Departamento de Microbiología, Escuela de Ciencias Biológicas. México. IPN 1982.

Batista da Silva M, Pereira da Silva J, Pereira Yamano S et al. Development of Natural Culture Media for Rapid Induction of Fonsecaea pedrosoi Sclerotic Cells In Vitro. J Clin Microbiol 2008; 46(11):3839-3841. Bonifaz A. Micología médica básica. 4a ed. México. McGrawHill 2012: 561-569.

Emmons ChW, Binford CH, Utz JP, Kwon-Chung KJ. Medical mycology. 3rd ed. Philadelphia. Lea & Febiger 1977:535569.

Li XF, Yong S, Chen W et al. A new medium for diagnosis of dermatophyte infection. Eur J Dermatol 2009; 19(1):34-37. López-Martínez R, Méndez-Tovar LJ, Hernández-Hernández F, Castañón-Olivares LR. Micología Médica. Procedimientos para el diagnóstico de laboratorio. 3a ed. México. Trillas 2012:143-173.

CAPÍTULO

35

Tinciones, reactivos, colorantes y fórmulas diversas

Técnicas de tinción Albert Sirve para observar granos por hongos verdaderos. Mezcle 3 ml de solución de Albert con 6 ml de agua destilada y 1 ml de glicerina. Coloque un grano en un portaobjetos. Agregue varias gotas de la mezcla sobre el grano. Oprima con fuerza un cubreobjetos. Observe al microscopio.

La solución se prepara con 1 g de polvo de calcoflúor blanco (Polysciences. Warrington, PA) en 100 ml de agua destilada (solución madre al 0.1%), y se calienta con suavidad. Coloque en un portaobjetos una gota de solución de KOH con una gota de la preparación y coloque un cubreobjetos, caliente ligeramente y examine al microscopio de fluorescencia. También puede diluir 1:10 en solución acuosa de azul de Evans al 0.05% como coloración de fondo.

Dominici

Anaranjado de acridina Fije las preparaciones en alcohol absoluto durante 1 minuto, más tarde sumérjalas en ácido acético al 1% y lave con agua destilada. Tiña con anaranjado de acridina durante 2 minutos. Elimine el exceso de colorante con amortiguador (buffer) de fosfatos durante 1 minuto. Diferencie en cloruro de calcio 0.1 M durante 1 a 2 minutos. Deshidrate, aclare y monte en resina sintética no fluorescente. Nota: los reactivos para esta técnica están disponibles en el mercado mexicano.

Coloree con solución de Dominici durante 10 a 15 minutos hasta obtener un tinte oscuro. Enjuague con agua. Coloree con azul de toluidina en agua destilada al 1% durante 2 minutos. Enjuague con agua. Diferencie con agua acética a 1:500. Lave con agua. Pase por alcohol absoluto. Pase por tolueno. Monte en resina oxidada o aceite de cedro.

Azul de metileno

Eritrosina

Cubra el portaobjetos con la solución saturada de azul de metileno durante 30 segundos. Enjuague con agua corriente. Seque y observe.

Retire el